結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療策略(1)

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療策略 結(jié)直腸癌的流行病學(xué) 2015 ChineseJournalofCancerResearch Vol27 No1February2015 發(fā)病率 死亡率 ADAMR etal Oncologist 2012 17 1225 39 VanCutsemE etal AnnOncol2010 21 S5 v93 TanakaK IchikawaY IntJClinOncol2011 16 452 463 肝臟是結(jié)直腸癌最常見轉(zhuǎn)移部位 約25 的患者初次診斷時(shí)已經(jīng)有轉(zhuǎn)移約50 的CRC患者會(huì)發(fā)展成為肝轉(zhuǎn)移20 30 患者 肝臟是唯一的轉(zhuǎn)移部位 50 結(jié)直腸癌死亡患者伴有肝轉(zhuǎn)移 主要致死原因 絕大部分肝轉(zhuǎn)移患者是初始不能切除 NordlingerB etal EurJCancer2007 43 2037 2045 結(jié)直腸癌 可切除10 20 不能切除80 90 手術(shù) 化療 五年生存率30 40 5年生存率1 2 10 30 可以轉(zhuǎn)換成可切除 肝轉(zhuǎn)移 EricVanCutsem etal EJC2006 42 2212 2221蔡建強(qiáng) 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療策略與實(shí)踐 人民衛(wèi)生出版社2013年第1版 治愈性治療顯著提高長(zhǎng)期生存 肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段 5年OS 50 10年OS 20 即使不能治愈 術(shù)后聯(lián)合有效的化療也能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間肝病灶切除的目標(biāo)和適應(yīng)證應(yīng)包括 治愈的可能和生存期的延長(zhǎng) 2015ESMO指南 fit unfit 是否適合積極治療 VanCutsemE etal WCGC2015 fit unfit 適合積極治療 不適合積極治療 但可能獲益 不適合積極治療 氟尿嘧啶類藥物 貝伐珠單抗 減量雙藥化療 抗EGFR抗體 轉(zhuǎn)移性mCRC的治療 2015ESMO共識(shí) 一線治療選擇的關(guān)鍵的問(wèn)題 判斷患者是否耐受 標(biāo)準(zhǔn)治療 方案 Fit Unfi 年齡 PS評(píng)分 臟器功能 合并癥等確定患者的治療目標(biāo)Noevidenceofdisease 無(wú)瘤 Cytoreduction 以 減瘤 為治療目標(biāo) DiseaseControl 以 疾病控制 為治療目標(biāo) 選擇用藥方案時(shí)了解患者基因數(shù)據(jù) RAS Braf 初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)化治療 初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)化治療 多學(xué)科評(píng)估 不可切除 可切除 手術(shù) 輔助化療 ESMOPOCKETGUIDELINES LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015 維持治療 轉(zhuǎn)化性治療的相關(guān)問(wèn)題探討 化療方案的選擇三藥雙藥靶向藥物的選擇靶向藥物的獲益CETvs BEV化療與靶向的配伍手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇 三藥vs 雙藥 GONO研究OLIVIA研究TRIBE3研究 DouillardLancet2000 MasiAnnOncol2004 GONO研究 分層 中心 PS0 1 2 輔助化療 OLIVIA 比較貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6orFOLFOXIRIII期臨床 TRIBE 比較貝伐珠單抗分別聯(lián)合FOLFOXIRI與FOLFIRI的III期研究 主要終點(diǎn) PFS次要終點(diǎn) 緩解率 二次R0切除率 OS 安全性 生物標(biāo)志物評(píng)價(jià) FalconeA etal 2013ASCOAbstract3505 FOLFOXIRI對(duì)比FOLFOX FOLFIRI 貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 一項(xiàng)III期研究的薈萃分析 結(jié)論 FOLFOXIRI作為一線治療mCRC 療效和不良事件發(fā)生率與FOLFOX FOLFIRI 貝伐珠單抗相似 2015ESMO LoupakisF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510 ASCO 3510 TRIBE的分子分型亞組分析 哪些患者能真正從FOLFOXIRI治療中獲益 LoupakisF etal 2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510 TRIBE研究中FOLFOXIRI bev組有PFS獲益 表明BRAFm的患者可能最能夠在FOLFOXIRI中獲益 三藥vs 雙藥小結(jié) FOLFOXIRI可以提高緩解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不顯著增加毒副反應(yīng)基因突變狀態(tài) BRAF突變 可能是FOLFOXIRI療效的預(yù)測(cè)因子 V308研究 主要終點(diǎn) PFS 次要終點(diǎn) OS RR 安全性 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 FOLFOXvs FOLFIRI PFSP 0 64 OSP 0 99 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 V308研究 V308研究 不良反和二次手術(shù)率 Tournigandetal JClinOncol 2004 22 229 237 由于神經(jīng)毒性 所以FOLFOX比FOLFIRI發(fā)生更多的3 4級(jí)不良反應(yīng) 74 vs53 P 001 但FOLFIRI比FOLFOX有更多的嚴(yán)重不良反應(yīng) 14 vs5 P 03 轉(zhuǎn)化率高 二次手術(shù)率 不同的細(xì)胞毒藥物與肝損傷的相關(guān)性 VautheyJ N etal JClinOncol2006 24 2065 2072 脂肪性肝炎顯著增加術(shù)后死亡率和肝臟衰竭 VautheyJ N etal JClinOncol2006 24 2065 2072 不同的肝損傷給肝切除手術(shù)帶來(lái)的影響 結(jié)論 VautheyJ N etal JClinOncol2006 24 2065 2072 奧沙利鉑相關(guān)的肝損傷和圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率的增加不相關(guān) 相反 伊利替康相關(guān)的脂肪型肝炎與圍手術(shù)期的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) 特別是在肝切除手術(shù)合并射頻消融術(shù)時(shí) FOLFOX對(duì)照FOLFIRI治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧的meta分析 ORR 8項(xiàng)研究 meta分析顯示 FOLFOX方案反應(yīng)率 ORR 顯著高于FOLFIRI SasseAandSaitoH 2011WCGIC FOLFOXvs FOLFIRI小結(jié) FOLFOX與FOLFIRI均可選擇兩者毒副反應(yīng)譜不同 肝損傷程度不同 Significantvschemotherapycontrol VanCutsemE etal JClinOncol2011 29 2011 2019 BokemeyerC etal AnnOncol2011 7 1535 1546 MaughanTS etal Lancet2011 377 2103 2114 DouillardJ Y etal ASCO2011 AbstractNo 3510 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 2342 SaltzL etal JClinOncol2008 26 2013 2019 RR 靶向藥物是否獲益 抗EGFRvs 抗VEGFR 1 Schwartzberg etal ASCOGI2013 2 Heinemann etal ASCO20133 Venook etal WCGC2013 UntreatedKRASWTmCRC n 1 200 Bevacizumab FOLFOXorFOLFIRI Cetuximab FOLFOXorFOLFIRI R PD PD CALGB804053 phaseIII UntreatedKRASWTmCRC n 592 Bevacizumab FOLFIRI Cetuximab FOLFIRI R PD PD FIRE 32 phaseIII Didnottestanyformalhypothesis PEAK1 phaseII Primaryendpoint ORR Primaryendpoint OS OnlyCALGB80405hasaprimaryendpointofOS Untreated unresectableKRASWTmCRC n 285 Bevacizumab mFOLFOX6 Panitumumab mFOLFOX6 R PD PD Didnottestanyformalhypothesis 期PEAK 貝伐單抗 mFOLFOX6vs帕尼單抗 mFOLFOX6KRASWTmCRC Schwartzberg etal ASCOGI2013 Untreated unresectableKRASWTmCRC n 285 Bevacizumab mFOLFOX6 Panitumumab mFOLFOX6 R PD PD 期FIRE 3 貝伐單抗 FOLFIRIvs西妥昔單抗 FOLFIRI Heinemann etal ASCO2013 Primaryendpoint ORR UntreatedKRASWTmCRC n 592 R Bevacizumab FOLFIRI Cetuximab FOLFIRI PD PD FIRE 3或PEAK均沒(méi)有達(dá)到主要研究終點(diǎn)對(duì)比貝伐單抗和EGFR抑制劑治療KRASWTmCRC的頭對(duì)頭研究 仍然沒(méi)有定論 CALGB80405 研究設(shè)計(jì) 整個(gè)研究歷經(jīng)10年 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 CALGB80405 OS VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 時(shí)間 月 CALGB80405 PFS 研究者判斷 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 CALGB80405 OS FOLFOX亞組 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 CALGB80405 OS FOLFIRI亞組 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 化療與靶向的配伍 CALGB80405結(jié)果公布之后 抗EGFRvs 抗VEGFR小結(jié) KRAS野生型 西妥昔單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移在OS無(wú)差異 KRAS突變型 考慮CET KRAS突變型 考慮用BEV VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)化治療 初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)化治療 多學(xué)科評(píng)估 不可切除 可切除 手術(shù) 輔助化療 ESMOPOCKETGUIDELINES LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015 一旦轉(zhuǎn)化 盡早手術(shù) 2015ESMO對(duì)于術(shù)前評(píng)估和手術(shù)時(shí)機(jī)的推薦 ESMOPOCKETGUIDELINES LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015 轉(zhuǎn)化治療2月后應(yīng)該評(píng)估腫瘤的可切除性 以避免錯(cuò)失切除機(jī)會(huì)化療 西妥昔單抗治療的患者 推薦手術(shù)在最后一個(gè)周期化療結(jié)束后3 4周可安全進(jìn)行化療 貝伐單抗治療的患者 推薦手術(shù)在最后一個(gè)周期化療結(jié)束后6周可安全進(jìn)行