EGFR突變患者選擇

.,EGFR突變患者，臨床如何更合理選擇治療策略？,華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心劉莉,.,肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)歷程,2007,肺腺癌不再是一個(gè)疾病，而是一組疾病，需要分類(lèi)治療,關(guān)鍵是分子基因的檢測(cè),2015,.,中國(guó)肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因特點(diǎn)：EGFR突變率高,AnandWu.PLoSONE2012ShiY,etal.JThoracOncol2014HanBaohui,etal.2015ELCC96O,.,2004年發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變,1978發(fā)現(xiàn)EGFR,2009年BRAF突變,2005年T790M突變EMT,2006年Her-2突變,2007年ALK融合基因,2008年CTCS中檢測(cè)到T790M突變,關(guān)鍵發(fā)現(xiàn),治療發(fā)展,FDA/cFDA批準(zhǔn)的治療,研發(fā)中的藥物,2003年吉非替尼上市（有條件）,2004年厄洛替尼上市（二線(xiàn)）,20013年厄洛替尼一線(xiàn)阿法替尼,2011年?？颂婺嵘鲜锌诉蛱婺嵘鲜?2014年AZD9291CO1686,2014年?？颂婺嵋痪€(xiàn)Ceritinib,2015,2015年AZD9291,2013年發(fā)現(xiàn)ROS1、RET重排,NSCLC靶向治療發(fā)展歷程,2011年阿法替尼+西妥西單抗（I期）,.,EGFR-TKI治療開(kāi)啟精準(zhǔn)之路,非選擇人群,INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTBR.21TORCH,優(yōu)勢(shì)人群,靶向人群,突變精確定位,突變精確定量,耐藥精準(zhǔn)治療,走過(guò)的路,未來(lái)之路,IPASSFirst-SIGNAL,OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE,.,EGFR-TKI二、三線(xiàn)治療晚期NSCLC的臨床研究,ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.SunY,etal.2013LancetOncology,.,EGFR-TKI是敏感突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療PFS在8.413.1個(gè)月,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013,.,YuankaiShi,etal.2015WCLCORAL17.01,凱美納對(duì)比PC方案一線(xiàn)治療EGFR突變患者的III期隨機(jī)對(duì)照研究,?,.,凱美納一線(xiàn)EGFR突變CONVINCE研究期待今年ASCO揭曉結(jié)果,.,ICOGEN研究：EGFR突變型亞組凱美納OS與PFS,SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.,突變亞組中位PFS：凱美納組vs.吉非替尼組(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)無(wú)突變亞組中位PFS：凱美納組vs.吉非替尼組(2.3月vs.2.2月，P=0.1531),.,ISAFE研究中EGFR突變患者凱美納一線(xiàn)療效分析,療效（%）,56.3%,47.1%,95.2%,91.5%,一線(xiàn)治療N=144,二線(xiàn)以上N=516,*5例患者為其他治療，不列入本項(xiàng)分析,.,2014年CFDA批準(zhǔn)凱美納一線(xiàn)治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的適應(yīng)癥,CFDA批準(zhǔn)凱美納用于一線(xiàn)EGFR突變患者適應(yīng)癥,.,對(duì)于明確的突變陽(yáng)性患者，首選推薦的應(yīng)為T(mén)KI治療,.,哪個(gè)EGFR-TKI更好？,.,PD-153035，IC50:0.025nMScience,1994,265:1093-95Parke-Davis,GefitinibAstraZeneca,ErlotinibGenentech,Icontinib貝達(dá),3個(gè)TKI臨床上應(yīng)用PK如何？,.,WJOG5108L：全組PFS(主要終點(diǎn))Erlotinibvs.Gefitinib,N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.,.,厄洛替尼150mg/dqd,B/期NSCLCDNA直接測(cè)序法證明有EGFRExon19或21突變的18歲的成年患者N=256,PD,PD,主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn)：OS，ORR和安全性探索性終點(diǎn)：exon19和21突變亞組，以及一線(xiàn)/二線(xiàn)及以上亞組的療效差異,CTONG0901Erlotinibvs.Gefitinib,WuYL,etal.2015WCLCAbstract2762,吉非替尼250mg/dqd,.,厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長(zhǎng)PFS和OS,E19與E21相比未顯示更長(zhǎng)PFS.,E19與E21相比顯示更長(zhǎng)OS.,YangJJ,etal.2015WCLC,A,C,B,D,.,安全性：3級(jí)以上AE發(fā)生率厄洛替尼（4.6%）高于吉非替（0%）,.,全球第一個(gè)直接頭對(duì)頭比較兩個(gè)TKI藥物（?？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥贜SCLC二、三線(xiàn)治療的療效和安全性III期臨床研究2013年8月LancetOncologyonline發(fā)表LancetOncology最新影響因子高達(dá)25.117，臨床腫瘤領(lǐng)域排名第一,ICOGEN研究：Icotinibvs.Gefitinib,.,ICOGEN：研究設(shè)計(jì),YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.,.,ICOGEN研究：吉非替尼vs.?？颂婺?YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.,突變和野生：指EGFR突變型和野生型*有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義,.,不同TKI療效的間接比較亞裔,*為至治療失敗時(shí)間,KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.MaruyamaR,etal.JCO2008;26:4244-4252.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.,.,TKI藥物：安全性的間接比較(所有級(jí)別不良事件),ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.,.,臨床上應(yīng)用3個(gè)TKI,療效相似,不良反應(yīng)略有差異,.,.,LUX-Lung7andLUX-Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade,LUX-Lung7:/ct2/show/NCT01466660?term=1200.12323(9):ix174,509TiP.,.,LUX-Lung7andLUX-Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade,LUX-Lung7afatinibVSgefitinibPFS,LUX-Lung8afatinibVSerlotinibPFS,.,少見(jiàn)突變臨床如何處理,.,EGFR突變精確定位:EGFR少見(jiàn)突變(占比812%),YasudaHetal.LancetOncol.2012.13(1):e23-31,.,67例患者接受阿法替尼治療,分三組,LancetOncol2015PublishedOnlineJune5,2015,20外顯子插入突變,18-21外顯子少見(jiàn)突變,原發(fā)T790M突變,阿法替尼治療少見(jiàn)突變：LUX-lung2,3,6合并分析,75例患者,.,Lux-lung2,3,6合并分析：阿法替尼治療少見(jiàn)突變的療效,結(jié)論：阿法替尼對(duì)某些類(lèi)型的少見(jiàn)突變是有效的，特別是G719X,L861G和S768I，但其他類(lèi)型，特別20外顯子插入及原發(fā)T790M突變獲益較少,LancetOncol2015PublishedOnlineJune5,2015,PFS:10.7個(gè)月,OS19.4個(gè)月,.,常見(jiàn)突變合并少見(jiàn)突變:第一代TKI澳大利亞研究：常見(jiàn)突變合并少見(jiàn)突變(G719X和L861Q)效果,相對(duì)于少見(jiàn)突變的腺癌患者，常見(jiàn)突變合并少見(jiàn)突變(G719X和L861Q)對(duì)TKI治療更加敏感。（bothP0.001）,LohinaiZetal.JThoracOncol.2015.10(5):738-46.,.,EGFR少見(jiàn)突變小結(jié),常見(jiàn)突變19deletion和L858R占EGFR突變的90%，少見(jiàn)突變約占10%少見(jiàn)突變中G719X，L861Q和S768較為常見(jiàn)（67%），對(duì)EGFR-TKI治療也較敏感，第二代TKI療效更優(yōu)。Afatinib對(duì)T790M突變合并少見(jiàn)突變和20外顯子插入突變的療效較差，ORR約為15%和10%，PFS約23月,.,NCCN指南調(diào)整,EGFR敏感突變新添加exon20(S7681)，目前指南推薦的EGFR敏感突變包括19缺失和21外顯子（L858R,L861),外顯子18（G719X，G719），20(S768I)突變。,針對(duì)TKI敏感的EGFR突變添加了exon20(S768I),.,TKI未來(lái)面臨的問(wèn)題？,.,如何將TKI從姑息治療到治愈治療延伸,RADIANT研究,CTONG1104研究,KellyK,etal.JClinOncol,JClinOncol33,DFS厄洛替尼輔助治療vs安慰劑46.4vs28.5月P=0.041,EGFR突變患者,.,第一代靶向藥物耐藥機(jī)制,1、靶基因改變；2、旁路、下游通路激活；3、表型轉(zhuǎn)化；4、機(jī)制不明；5、藥理學(xué)方面的問(wèn)題,第一代EGFRTKI的耐藥機(jī)制,第一代ALK抑制劑的耐藥機(jī)制,SequistLV，etal.SciTranslMed2011，23；3（75）DoebeleRC,etal.ClinCancerRes2012;18(5):1472-1482.,.,NSCLC靶向治療發(fā)展歷程與方向,三代耐藥后，一代及二代TKIs的療效？更侵襲的耐藥？,今天,今天與不久的將來(lái),未來(lái)？,一代TKI,一代TKI,下一代TKI,化療,