乳腺癌內(nèi)分泌治療

關(guān)于乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個問題,1,內(nèi)容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類絕經(jīng)的定義早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)乳腺癌內(nèi)分泌治療進展,2,激素受體陽性乳腺癌的定義,ER（）PR（）ER（）PR（）ER（）PR（）,2010年ASCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測指南1、至少1%的腫瘤細胞核被免疫組化測定為陽性時，ER和PR應被認為陽性。2、大規(guī)模研究表明，HR水平在腫瘤細胞低水平表達（1%）時即與臨床療效顯著相關(guān)。,3,流行病學-中國比例略低,100%乳腺癌患者,絕經(jīng)前60%,絕經(jīng)后40%,ER50%,ER+50%,ER40%,ER+60%,晚期:19%,早期:81%,流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國婦女發(fā)病的高峰年齡較美國提前10年，為4049歲，3039歲年齡組乳腺癌所占比例超過20,王怡、徐光煒，乳腺癌的二級預防。中國慢性病預防與控制。1994；2（2）：8486,4,病理特征,起源于乳腺導管上皮（luminalcells）細胞分化好，腫瘤分級低，預后好,臨床特征-發(fā)病年齡大、預后好,高峰年齡-71歲預后好，腫瘤相關(guān)死亡風險低,JNCI2006;98:948-951,6,臨床特征-術(shù)后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移晚,術(shù)后無病生存期長內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生晚，骨轉(zhuǎn)移相對較多,7,內(nèi)容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類絕經(jīng)的定義早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)乳腺癌內(nèi)分泌治療進展,8,乳腺癌內(nèi)分泌治療方式,目的：降低或消除體內(nèi)雌激素水平，抑制乳腺癌細胞的生長繁殖原理：內(nèi)分泌治療可以抑制激素依賴細胞，使腫瘤消退治療手段：手術(shù)治療放射去勢內(nèi)分泌藥物治療,不可逆,可逆的,9,不可逆,內(nèi)分泌治療藥物的分類,抗雌激素藥物：三苯氧胺、托瑞米芬芳香化酶抑制劑：來曲唑、阿那曲唑、依西美坦促性腺激素釋放激素類似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林雌激素受體下調(diào)劑：氟維司群孕激素類：甲羥孕酮、甲地孕酮,10,內(nèi)分泌治療藥物的分類,11,ACTH,內(nèi)容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類絕經(jīng)的定義早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)乳腺癌內(nèi)分泌治療進展,12,絕經(jīng)的定義（NCCN）,絕經(jīng)通常是生理性月經(jīng)永久性終止，或是乳腺癌治療引起的卵巢合成雌激素的功能永久性喪失。絕經(jīng)標準如下：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；年齡60歲；年齡60歲，且在沒有化療和服用三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)1年以上，同時血FSH（卵泡刺激素）及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；而正在服用三苯氧胺、托瑞米芬，年齡60歲的停經(jīng)患者，必須連續(xù)檢測血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍。,13,全國性婦女絕經(jīng)年齡的調(diào)查結(jié)果對比,我國婦女自然絕經(jīng)的判定,60歲（沒有異議）55歲且閉經(jīng)至少12個月（基本可行）50歲、閉經(jīng)超過12個月，測定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平絕經(jīng)后水平更可信。4550歲，自然閉經(jīng)超過12個月，需要全面評估，排除其他原因造成的閉經(jīng)，多次測定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平絕經(jīng)后水平更可信。,絕經(jīng)？停經(jīng)？,16,絕經(jīng)狀態(tài)判斷標準共識,絕經(jīng)的真正含義應該是卵巢功能的衰竭，僅停經(jīng)的狀態(tài)并不足以說明患者已達絕經(jīng)狀態(tài)。,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會2012-3,對于輔助化療開始時未絕經(jīng)的患者，化療中、后單純停經(jīng)并不是判斷絕經(jīng)狀態(tài)的可靠指標，因為即使不能正常排卵或月經(jīng)來潮，但其卵巢功能仍可能未完全受損而會逐漸恢復。對于這類患者不應直接給予AI治療。,永久性停經(jīng)（絕經(jīng)）判斷標準共識,中國絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標準及芳香化酶抑制劑臨床應用共識.2012年3月.,內(nèi)容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類絕經(jīng)的定義早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)乳腺癌內(nèi)分泌治療進展,19,StGallen共識乳腺癌亞型相應輔助治療,輔助內(nèi)分泌治療,輔助赫賽汀治療,部分患者需要化療,20,早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療,他莫昔芬(Tamoxifen),芳香化酶抑制劑(AromataseInhibitors),*無論是否化療、年齡、絕經(jīng)狀況或淋巴結(jié)狀況,21,絕經(jīng)前乳腺癌：三苯氧胺是金標準,三苯氧胺降低腫瘤復發(fā)和死亡風險的治療利益已確立1-2,1.EBCTCGLancet1998;351:14511467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.,22,絕經(jīng)前乳腺癌：輔助內(nèi)分泌治療,首選TAM治療期間注意避孕每半至一年行一次婦科檢查，了解子宮內(nèi)膜厚度卵巢去勢對TAM有禁忌者高度風險組且化療后未導致閉經(jīng)的患者可與TAM聯(lián)合,也可與AIs聯(lián)合應用,23,絕經(jīng)后乳腺癌：芳香化酶抑制劑更有優(yōu)勢,IngelJetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium2008.,2.9%,3.9%,24,輔助芳香化酶抑制劑的爭議,初始全程（Upfront）方案中途換藥（Switch）方案后期擴展（Extended）方案哪種最好?,25,Aromataseinhibitor,2-3yearspriortamoxifen,初始全程,中途換藥,后期擴展,Tamoxifen,Aromataseinhibitor,Tamoxifen,Aromataseinhibitor,Tamoxifen,初始vs.序貫,Tamoxifen,Tamoxifen,Aromataseinhibitor,Aromataseinhibitor,0,5,Time(years),Aromataseinhibitor,Randomisation,Placebo,5yearspriortamoxifen,Randomisation,Randomisation,Randomisation,CuzickJ2005,ATACBig1.98,IES031ARNO/ABCSG/ITA,MA.17,Big1.98,輔助芳香化酶抑制劑的爭議,26,NCCN指南,NCCN2014,內(nèi)容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類絕經(jīng)的定義早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)乳腺癌內(nèi)分泌治療進展,29,部位百分比骨30肺20胸膜10肝10局部530腦少見,30,術(shù)后5年內(nèi)約30%的病人腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移性乳腺癌是一種慢性疾病,31,復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標,控制腫瘤相關(guān)癥狀提高生活質(zhì)量，改善無進展生存期延長總生存,要不斷權(quán)衡治療療效和治療毒性,轉(zhuǎn)移一旦確立，應全面檢查以確定轉(zhuǎn)移的范圍和程度原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶病理，ER/PR，HER-2,33,轉(zhuǎn)移性乳癌的全身治療,轉(zhuǎn)移性乳癌的內(nèi)分泌治療策略,35,受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效,受體狀態(tài)有效率（）ER，PR6070ER，PR3040ER，PR3040ER，PR10受體狀態(tài)不明2035,復發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療,絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移乳癌內(nèi)分泌治療選擇,激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,內(nèi)容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類絕經(jīng)的定義早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)乳腺癌內(nèi)分泌治療進展,40,雌激素受體下調(diào)劑：氟維司群,與他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受體信號傳導通路1-3,1.NicholsonRI93:S11-S18.,CONFIRM研究：芙仕得500vs250二線治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,Thispresentationistheintellectualpropertyoftheauthorpresenter.Contactthematadileousl4.toscana.itforpermissiontoreprintand/ordistribute,CONFIRM研究：氟維司群500mgvs.250mg,主要研究終點PFS,44,Thispresentationistheintellectualpropertyoftheauthorpresenter.Contactthematadileousl4.toscana.itforpermissiontoreprintand/ordistribute,CONFIRM研究：氟維司群500mgvs.250mg,次要研究終點OS（50%患者死亡時進行首次分析）,CONFIRM研究：氟維司群500mgvs.250mg,對于AI失敗的晚期患者，臨床上并無標準治療。氟維司群的出現(xiàn)提供了新選擇。大劑量氟維司群（500mg）療效更優(yōu)。,mTOR抑制劑,非甾體類AI耐藥的內(nèi)分泌治療BOLERO-2研究：依維莫司+依西美坦VS.依西美坦(SABCS2012),PI3K/AKT/mTOR通路的激活與AI耐藥密切相關(guān),mTOR信號通路細胞生長細胞增殖調(diào)節(jié)：凋亡血管生成淋巴細胞代謝,Proteinproduction,AKT,4E-BP1,PI3K,PTEN,S6,S6K1,elF-4E,Cellgrowthandproliferation,Angiogenesis,mTOR,Oxygen,energy,andnutrients,TSC2,TSC1,GrowthfactorsincludingIGF-1,VEGF,ErbB,Estrogenreceptor,Ras/Rafpathwaykinases,Nutrientuptakeandmetabolism,BjornstiMA,etal.NatRevCancer.2004;34:335-348.CrespoJL,etal.MicrobiolMolBiolRev.2002;66:579-591.HuangS,etal.CancerBiolTher.2003;2:222-232.MitaMM,etal.ClinBreastCancer.2003;4:126-137.WullschlegerS,etal.Cell.2006;124:471-484.JohnstonSR.ClinCancerRes.2005;11:889S-899S.,mTOR抑制劑：依維莫司,48,N=724絕經(jīng)后ER+HER2不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌應用來曲唑或阿那曲唑后復發(fā)或進展,依維莫司10mg/d+依西美坦25mg/d(n=485),安慰劑+依西美坦25mg/d(n=239),R2:1,分層:1.對前期內(nèi)分泌治療敏感性2.是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移無交叉換藥,研究終點主要：PFS次要:OS,ORR,CBR,QOL,安全性,骨標記物,PK,Abbreviations:BC,breastcancer;CBR,clinicalbenefitrate;ER+,estrogen-receptorpositive;HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2-negative;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival;PK,pharmacokinetics;QOL,qualityoflife.,BOLERO-2：依維莫司+依西美坦VS.依西美坦非甾體AI治療失敗的MBC,49,EVE+EXE,PBO+EXE,0,20,40,60,80,100,A,B,HR=0.45(95%CI,0.38-0.54),Log-rankp0.0001,Kaplan-Meiermedians,EVE+EXE:7.8mo,PBO+EXE:3.2mo,Time,wk,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,485,436,366,304,257,221,185,158,124,91,66,50,35,24,22,13,10,8,2,1,0,239,190,132,96,67,50,39,30,21,15,10,8,5,3,1,1,1,0,0,0,0,Censoringtimes,EVE+EXE,PBO+EXE,0,6,1,2,1,8,2,4,3,0,3,6,4,2,4,8,5,4,6,0,6,6,7,2,7,8,8,4,9,0,9,6,10,2,10,8,485,239,427,179,359,114,292,76,239,56,211,39,166,31,140,27,108,16,77,13,62,9,48,6,32,4,21,1,18,0,11,0,10,0,5,0,0,0,ProbabilityofEvent,%,0,20,40,60,80,100,ProbabilityofEvent,%,HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rankp0.0001Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:11.0moPBO+EXE:4.1mo,EVE+EXE(n/N=310/485),PBO+EXE(n/N=200/239),Censoringtimes,EVE+EXE(n/N=188/485),PBO+EXE(n/N=132/239),P