超敏反應 課程

.,第四十一章超敏反應,.,什么是超敏反應？,.,免疫保護（免疫力）,免疫損傷（超敏反應）,免疫應答,.,概念,是指機體對某些抗原初次應答（致敏）后，再次接受相同抗原刺激時，發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應答。泳衣品牌,.,二、分類型超敏反應速發(fā)型超敏反應型超敏反應細胞溶解型或細胞毒型型超敏反應免疫復合物型或血管炎型型超敏反應遲發(fā)型超敏反應,.,第一節(jié)型超敏反應-速發(fā)型,主要特點IgE介導發(fā)生快，消散快常引起生理功能紊亂個體差異和遺傳背景,.,抗原（變應原）：能使機體產(chǎn)生超敏反應的抗原抗體：IgE、IgG4細胞：肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞生物活性介質(zhì),參與反應的物質(zhì),.,主要參與成分變應原,吸入：花粉、螨類、真菌、動物皮毛食物：牛奶、雞蛋、魚蝦和蟹貝藥物：青霉素,磺胺,普魯卡因等,.,蒿屬花粉:艾蒿、青蒿等,艾蒿青蒿,光鏡下的蒿屬植物花粉,電鏡下的蒿屬植物花粉,吸入性變應原,.,.,2、食物變應原,蝦,蟹,水果,花生,.,主要參與成分IgE,特應性個體IgE水平高產(chǎn)生部位：鼻咽、扁桃體、氣管及胃腸道粘膜下固有層淋巴組織中的B細胞產(chǎn)生。親細胞性：牢固、持久結(jié)合肥大、嗜堿性粒細胞,IgE,.,肥大細胞,嗜堿性粒細胞,嗜酸性粒細胞,主要參與成分細胞,.,主要參與成分細胞,肥大細胞、嗜堿性粒細胞特點：1.表面表達高親和力FCR2.胞漿內(nèi)含大量嗜堿性顆粒3.活化后可合成、釋放多種生物活性介質(zhì)分布肥大細胞：小血管周圍、皮下嗜堿性粒細胞：血液泳衣品牌,.,靜息肥大細胞,激活后5分鐘,激活后60分鐘,肥大細胞,.,主要參與成分細胞,嗜酸性粒細胞1.釋放主要堿性蛋白,陽離子蛋白,過氧化物酶等殺傷寄生蟲和病原微生物,也可引起組織細胞損傷2.釋放LTS、血小板活化因子，加重過敏反應3.釋放組胺酶,芳基硫酸酯酶，磷脂酶D破壞相應的生物活性介質(zhì)(負反饋調(diào)節(jié)),.,儲存的介質(zhì):緩激肽組織胺,小血管擴張毛細血管通透性增加平滑肌收縮腺體分泌增加,新合成的介質(zhì)白三烯（LTs）血小板活化因子（PAF）前列腺素（PGD2）,生物活性介質(zhì),.,I型超敏反應發(fā)生過程和發(fā)生機制,致敏階段,激發(fā)階段,效應階段,.,致敏階段,變應原IgE產(chǎn)生肥大嗜堿性粒細胞致敏細胞,機體,.,再次進入的相同抗原與已結(jié)合在致敏肥大細胞/嗜堿性粒細胞（靶細胞）上的IgE發(fā)生特異結(jié)合。當特異性抗原與靶細胞上兩個以上相鄰的IgE分子結(jié)合，即可能介導交聯(lián)反應。,發(fā)敏階段,.,效應階段,生物活性介質(zhì)作用于效應組織和器官，引起局部或全身過敏反應的階段速發(fā)相反應和遲緩相反應。速發(fā)相反應：組胺、激肽原酶遲緩相反應：白三烯、血小板活化因子等,.,.,型超敏反應發(fā)生機制,.,脫顆粒,致敏肥大細胞,產(chǎn)生IgE,臨床癥狀,I型超敏反應發(fā)生的機制,效應階段,激發(fā)階段,致敏階段,.,速發(fā)反應和遲發(fā)相反應（1）速發(fā)相反應特點發(fā)生迅速；多為功能紊亂；儲存介質(zhì)參與。（2）遲發(fā)相反應特點發(fā)生較慢，4小時內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)天；伴有炎性改變；新合成介質(zhì)、多種細胞因子等參與。,.,IgEFc激活肥大細胞的過程,.,嗜酸性粒細胞負反饋調(diào)節(jié)機制1、直接吞噬、破壞細胞脫出的顆粒2、釋放組胺酶滅活組胺3、釋放芳基硫酸酯酶滅活白三烯,.,臨床常見的I型超敏反應,（一）全身性過敏反應1、藥物過敏性休克2、血清過敏性休克（二）呼吸道過敏反應1、過敏性哮喘2、過敏性鼻炎（三）消化道過敏反應：過敏性胃腸炎（四）皮膚過敏反應：蕁麻疹,.,青霉素致過敏性休克,最嚴重的全身性I型變態(tài)反應性疾病，數(shù)分鐘后出現(xiàn)癥狀，以循環(huán)衰竭呼吸道阻塞最為嚴重（胸悶、氣急、呼吸困難、面色蒼白、脈搏細速、血壓下降、昏迷等）。如搶救不及時，可在短期內(nèi)死亡。,.,青霉素致過敏性休克,青霉素分子質(zhì)量低，本身無免疫原性，但其降解產(chǎn)物（青霉噻唑醛酸、青霉烯酸、青霉酮酸鹽等）可與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成為完全抗原，青霉素制劑中的大分子雜質(zhì)也可能成為過敏原，刺激機體產(chǎn)生IgE抗體，導致過敏性休克的發(fā)生。,.,青霉素,組織蛋白,新抗原,青霉噻唑醛酸青霉烯酸,青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白,機體,IgE,初次,再次,休克死亡,青霉素過敏性休克,.,病例,某男，15歲主訴：發(fā)熱，咽痛診斷：急性扁桃體炎治療：青霉素靜脈滴注處理經(jīng)過：青霉素皮試弱陽，被誤作陰性處理。在靜滴青霉素約半分鐘，患者胸悶、氣急、呼吸困難，隨即抽搐、昏迷，搶救不及而死亡。,.,血清過敏性休克,臨床上應用動物免疫血清，如用馬破傷風抗毒素進行治療或緊急預防時，可發(fā)生過敏性休克。這是因為馬免疫血清中的抗破傷風毒素抗體對人來說是異種蛋白，具有免疫原性。休克發(fā)生速度很快，從接觸抗血清至死亡，時間間隔約為15120分鐘不等。,.,過敏性鼻炎,.,過敏性鼻炎：是I型超敏反應性疾病最常見的臨床表現(xiàn)，反應主要定位于鼻粘膜和眼結(jié)膜部，發(fā)作時的典型癥狀為大量的清水樣鼻涕、陣發(fā)性噴嚏、鼻阻塞以及鼻癢等。常見于兒童或青春期。,過敏性鼻炎,.,過敏性哮喘,.,過敏性胃腸炎惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉蕁麻疹及濕疹,.,蕁麻疹,.,四、I型超敏反應防治原則,（一）查找變應原，避免再接觸（二）脫敏和減敏治療（三）藥物治療,.,（一）查找變應原，避免再接觸,從變態(tài)反應的發(fā)病機制來看，過敏誘因的避免應是最根本最有效的方法，具有病因治療的性質(zhì)。過敏誘因避免的方法，可歸納為四個字，即“避、替、忌、移”。,.,“避”就是躲避一切可疑或已明確的過敏誘因的接觸。“替”是指凡屬對某種藥物或食物過敏，但又由于種種原因而不能不用者，則應盡量尋找作用相似而對病人無過敏作用的藥物或食物以替之?！凹伞本褪羌捎靡磺锌梢苫蛞阎倪^敏物品，主要是指食物及藥物而言?！耙啤笔侵笇τ谀承┮阎呐c病人經(jīng)常接觸的過敏原，一經(jīng)查出即移出病人的生活環(huán)境。,.,查找變應原,.,塵螨,.,.,脫敏治療小劑量、短間隔(20-30min)，多次注射減敏治療小劑量，長間隔(一周左右)，多次注射皮下免疫-IgG產(chǎn)生-與IgE競爭結(jié)合變應原,（二）脫敏和減敏治療,.,.,（三）藥物治療抑制生物活性介質(zhì)釋放的藥物(1)色苷酸二鈉-穩(wěn)定肥大細胞膜，阻止脫顆粒(2)腎上腺素、氨茶堿-提高細胞內(nèi)cAMP的濃度生物活性介質(zhì)拮抗劑(1)組胺拮抗劑-苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等(2)緩激肽拮抗劑-水楊酸(3)多根皮苷酊磷酸鹽-白三烯拮抗劑改善效應器官反應性的藥物(1)腎上腺素-解除支氣管平滑肌痙攣。(2)鈣劑、維生素C-降低毛細血管通透性和減輕皮膚粘膜炎癥反應,.,免疫新療法,使用IL-12逆轉(zhuǎn)Th2型免疫應答，減少抗體產(chǎn)生；用編碼變應原的基因與DNA載體重組制成DNA疫苗，誘導Th1型應答；應用人源化抗IgE單抗治療持續(xù)性哮喘；采用重組可溶性IL-4受體與IL-4結(jié)合，降低Th2型免疫應答，減少IgE產(chǎn)生。,.,第二節(jié)II型超敏反應-細胞毒型,II型超敏反應是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應。又稱為細胞毒型或細胞溶解型超敏反應,.,一、發(fā)生機制,（一）靶細胞及表面抗原正常組織細胞改變的自身組織細胞被抗原或抗原表位修飾的自身組織細胞1.同種異型抗原:ABO血型抗原HLA抗原2.異嗜性抗原3.感染或理化因素所致改變的自身抗原4.結(jié)合在自身組織細胞表面的藥物抗原表位,靶細胞,表面抗原,.,.,.,二、型超敏反應的常見疾病（一）輸血反應（二）新生兒溶血癥（三）血細胞減少癥（四）鏈球菌感染后腎小球腎炎（五）肺出血腎炎綜合征(Goodpastures綜合征)（六）甲狀腺機能亢進(Grave病),.,輸血反應,誤輸異型血所致?；颊叱霈F(xiàn)寒戰(zhàn)、意識障礙，血紅蛋白尿（醬油尿），甚至死亡，后果嚴重。,A型血,A型血抗原,A型血輸入B型血體內(nèi)B型血體內(nèi)存在抗A抗體,補體,抗原抗體反應,輸血,活化,血細胞溶解,.,.,在初產(chǎn)婦分娩后72小時內(nèi)注射抗Rh抗體，可阻斷Rh陽性紅細胞對母體的致敏，從而預防再次妊娠時發(fā)生新生兒溶血癥。,.,1.半抗原型青霉素RBC溶血性貧血奎寧血小板血小板減少性紫癜匹拉米酮粒細胞粒細胞減少癥2.自身抗原（甲基多巴、吲哚美辛等引起）藥物抗原性改變誘發(fā)自身抗體自身免疫溶血反應,免疫性血細胞減少癥,.,鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染后腎小球腎炎可由、型超敏反應引起型占20%左右,鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原,鏈球菌使腎小球基底膜抗原改變,補體、ADCC及吞噬細胞參與,腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復合物,腎小球基底膜損傷,.,肺出血腎炎綜合征(Goodpastures綜合征)臨床特點以肺出血和進行性腎功能衰竭為特征,.,甲狀腺功能亢進(Graves病),.,第三節(jié)III型超敏反應-免疫復合物型超敏反應,概念抗原與抗體在血液中結(jié)合形成中等大小的可溶性免疫復合物（IC），IC沉積于血管壁基底膜或組織間隙，通過激活補體并在血小板和中性粒細胞參與下，引起組織損傷的過程。,.,一、發(fā)生機制,抗原抗體復合物沉積于毛細血管基底膜激活補體炎性細胞參與的炎癥反應和組織損傷,.,抗原成分在體內(nèi)長期滯留先決條件內(nèi)在抗原變性IgG，自身的DNA外來抗原微生物、寄生蟲、藥物、異種血清,抗原可溶性抗原,抗體IgM、IgG和IgA類,.,.,.,血管活性胺類物質(zhì)的作用組織的解剖學及血流動力學IC易沉積于血壓較高的毛細血管迂回處，如腎小球基底膜及關節(jié)滑膜等部位。,.,抗原抗體復合物的形成,抗原多于抗體,抗原與抗體數(shù)量相當,抗原少于抗體,可溶性抗原+抗體IgM、IgA和IgG類,AgAb復合物,小分子,腎小球濾過排出,大分子,吞噬細胞吞噬消除,中等大小,沉積于毛細血管基底膜,可溶性免疫復合物的形成與沉積,.,組織損傷機制,補體的作用中性粒細胞的作用血小板的作用,.,IC補體,激活,趨化因子中性粒細胞聚集炎癥反應組織損傷,溶解局部組織細損傷加重,C3a和C5a,過敏毒素嗜堿性粒細胞肥大細胞釋放組胺局部水腫,脫顆粒,補體作用,攻膜復合物MAC,.,中性粒細胞浸潤是型超敏反應病理組織學的主要特征之一。中性粒細胞釋放蛋白水解酶、膠原酶等血管基底膜、周圍組織細胞損傷,中性粒細胞的作用,.,血小板的作用,IC、C3b血小板活化血管活性胺血管擴張通透性增強充血、水腫,IC血小板聚集、激活凝血機制微血栓局部組織缺血、出血加重組織細胞損傷,.,免疫復合物沉積后引起組織損傷的機制1.補體的作用C3a、C5a與肥大細胞或嗜堿性粒細胞上的C3a、C5a受體結(jié)合炎性介質(zhì)釋放毛細血管通透性增加、滲出增加吸引中性粒細胞至免疫復合物沉積部位2.中性粒細胞的作用：,.,組織損傷特點,血管擴張、滲出中性粒細胞浸潤出血壞死及血栓為特征的血管炎,.,.,二、臨床常見疾病,.,(一)局部免疫復合物病1.Arthus反應馬血清家兔2.類Arthus反應（1）胰島素糖尿病人局部出現(xiàn)紅腫,皮下多次注射,局部多次注射,局部紅腫、出血及壞死。,.,（二）全身免疫復合物病1.血清病2.鏈球菌感染后腎小球腎炎（免疫復合物型腎炎）3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡4.類風濕性關節(jié)炎,.,血清病,患者體內(nèi)抗毒素抗體已經(jīng)產(chǎn)生而抗毒素尚未完全排除，二者結(jié)合形成中等大小可溶性循環(huán)免疫復合物所致。,通常在初次大量注射抗毒素（馬血清）后12周發(fā)生。,.,鏈球菌感染后腎小球腎炎,鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原,鏈球菌可溶性Ag+抗鏈球菌抗體,腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復合物,腎小球基底膜損傷,.,RA患者手指關節(jié)實質(zhì)性損傷病原體的持續(xù)感染變性IgG抗自身IgG抗體（類風濕因子）形成IC，沉積于小關節(jié)滑膜引起小關節(jié)紅腫、變形僵直、失去運動功能。,.,系統(tǒng)性紅斑狼瘡細胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細血管、關節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。該病的典型特征是面部的蝴蝶斑，此病多見于年輕女性。,.,全身性紅斑狼瘡DNA+抗DNA抗體形成IC沉積腎小球、關節(jié)及其他部位血管壁腎小球腎炎、關節(jié)炎、脈管炎等,.,第四節(jié)型超敏反應-遲發(fā)型,由效應T細胞再次接觸相同抗原后所介導，表現(xiàn)為以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的病理損傷。特點：由T細胞介導，無抗體和補體參與；反應發(fā)生慢（24-72小時），消退也慢；多在變應原進入局部發(fā)生；以單個核細胞浸潤為主的炎癥反應；無明顯個體差異。,.,一、IV型超敏反應的發(fā)生機制1.抗原-胞內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲和化學物質(zhì)2.效應細胞-CD4+Th1細胞和CD8+CTL單核巨噬細胞3.T細胞介導的炎癥反應和組織損傷,.,.,.,二、IV型超敏反應的常見疾?。ㄒ唬﹤魅拘赃t發(fā)型超敏反應（二）接觸性皮炎（三）移植排斥反應,.,結(jié)核菌素試驗,機體對胞內(nèi)感染的病原體主要產(chǎn)生細胞免疫應答。但在清除病原體或阻止病原體擴散的同時，可因產(chǎn)生DTH而致組織炎癥損傷。例如肺結(jié)核患者對結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生DTH，可出現(xiàn)干酪樣壞死、肺空洞等。,傳染性超敏反應（delayedtypehypersensitivity,DTH),.,結(jié)核菌素反應(Tuberculintest),傳染性超敏反應,結(jié)核菌素試驗：接種早期中性粒細胞浸潤，約12hT細胞及巨噬細胞聚集，形成硬結(jié)、紅腫，24-4