藥物代謝與排泄ppt課件

四、藥物代謝,藥物代謝,藥物在體內(nèi)被吸收，分布的同時，伴隨著藥物在化學上的轉(zhuǎn)化，稱為代謝。機體攝取的藥物或因某種原因在機體內(nèi)生成異常成分時，必須轉(zhuǎn)變成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，變成極性大的物質(zhì)便于排泄，這就是代謝的過程。藥物代謝通常使藥物失去活性，也可以產(chǎn)生有活性的代謝物或使無活性藥物活化。,代謝部位,1.肝體內(nèi)最重要的代謝部位，肝細胞微粒體中有一些代謝酶，對藥物體內(nèi)代謝起催化作用。2.消化道胃腸中有酶，微生物，胃腸pH.有些藥物的代謝物經(jīng)膽汁排入腸中，經(jīng)腸道菌叢轉(zhuǎn)變?yōu)樵魏笥直晃者M入腸肝循環(huán)，使作用時間延長，同時也增加了肝內(nèi)藥酶負擔。,藥物代謝酶,肝微粒體藥物代謝酶肝微粒體是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的細胞狀結(jié)構。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構有兩種，一種為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構，對蛋白質(zhì)合成起重要作用；另一種為滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)果，其代謝活性高。非微粒體酶,肝微粒體藥物代謝酶,哺乳動物肝微粒體中存在一類氧化反應類型極為廣泛的氧化酶系，稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶，是一族最重要的氧化酶。在藥物代謝中P-450是最重要的酶系。P-450是人們在肝臟微粒體中發(fā)現(xiàn)的一種色素（P)它在還原狀態(tài)下與CO結(jié)合，在450nm處有明顯的吸收，故得名。,非微粒體酶,少數(shù)藥物是由非微粒體酶代謝的。除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其它縮合，以及某些氧化、還原及水解反應均為非微粒體酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺類藥物都是通過這些酶的作用而代謝的。凡結(jié)構類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都是由這組酶系代謝。,非微粒體酶主要類型,細胞漿可溶部分的酶系：這類酶系包括醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的還原酶等。線粒體中的酶系：包括胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。血漿中酶系：酰胺酶、磷酸酶和膽堿酯酶等。消化道和消化道菌叢產(chǎn)生的酶，前者以結(jié)合酶為主，后者以還原酶為主。,代謝反應,第一相反應引入官能團，大多脂溶性藥物經(jīng)氧化還原，水解生成極性基團。,第二相反應結(jié)合反應，化合物的極性基團或由于第一相反應生成極性基團與機體成分結(jié)合。（第一相反應生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反應以結(jié)合物形式排泄）。,第一相反應,氧化反應還原反應水解反應,氧化反應,1、非微粒體酶系的藥物氧化醇醛的氧化嘌呤類的氧化作用胺的氧化作用2、微粒體酶系的藥物氧化側(cè)鏈烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化N-氧化、S-氧化脫氨基化脫硫作用,醇醛的氧化（肌肉松弛藥-麥酚生,醇被氧化成羧酸）,嘌呤類的氧化作用（黃嘌呤氧化酶參與下）,胺的氧化作用（單胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脫胺，并進一步氧化成羧酸）,側(cè)鏈烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后進一步氧化生物醛或酸）,O、N、S-烷基的氧化,芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化（對羥基化）,N-氧化、S-氧化（可導入硫氧鍵各氮氧鍵）,脫硫作用（硫被氧取代）,還原反應,羰基的還原（由非微粒體酶催化）硝基的還原（由微粒體酶催化）偶氮化合物的還原（由微粒體酶催化）,羰基的還原（由非微粒體酶催化,醛酮化合物可被醛酮還原酶所催化，分別還原成伯醇和仲醇。）,硝基的還原,偶氮化合物的還原,水解反應,酯的水解酰胺的水解酰肼的水解,酯的水解,酰胺的水解,第二相反應（與機體的內(nèi)源性成分發(fā)生結(jié)合反應）,葡萄糖醛酸結(jié)合。硫酸結(jié)合。氨基酸結(jié)合。醋酸結(jié)合。甲基結(jié)合。,葡萄糖醛酸結(jié)合（與含有-OH,-COOH,-NH,-SH基團的化合物結(jié)合）,N-葡萄糖醛酸苷,酯型葡萄糖醛酸苷,醚型葡萄糖醛酸苷,硫酸結(jié)合（硫酸結(jié)合的基團主要是羥基和氨基。與羥基結(jié)合的稱為硫酸酯，與氨基結(jié)合的稱為氨基磺酸酯）,甘氨酸結(jié)合（主要與羧酸結(jié)合，易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象）,醋酸結(jié)合（乙?；^程，其中主要是將乙?；D(zhuǎn)移至伯胺上，尤其是芳香胺類）,甲基結(jié)合（甲基來源于蛋氨酸，催化該反應為甲基轉(zhuǎn)移酶，其代謝物極性降低）,藥物代謝與藥理活性的關系,代謝使藥物失去或降低藥理活性。代謝使藥物具有或增加藥理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：慶大霉素、蘇拉明代謝物具有毒性的:非那西丁、農(nóng)藥硫磷代謝物具有藥理活性。保泰松、潑尼松、嗎啡,影響代謝的生理性因素,1.種屬差異。2.性別。3.年齡。4.個體差異。5.疾病。6.飲食。,種屬差異,不同種屬之間，藥物代謝速度、代謝途徑有較大差別。羥基保泰松的代謝速度人與狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺的代謝中，大鼠進行羥基化，兔進行脫氨基反應。人則以原形和脫氨基化物從尿中排泄。,性別,雌性動物比雄性動物對藥物的感受性更強，因為雄性動物的藥物代謝適應性比雌性高。老齡性別差異不明顯新生雄性大鼠去勢后，特有的固醇1，6a-羥化酶等活性下降，性別差異消失。,年齡（新生兒代謝慢）,個體差異,當給與相同劑量同種藥物時，常出現(xiàn)藥理效應的顯著差別。例如給異煙肼后，白種人中常出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，而亞洲人極少見。因白種人中乙酰轉(zhuǎn)移酶活性較低?，F(xiàn)在普遍認為絕大部分的藥物反應個體差異是由遺傳因素決定的。,疾病,如果疾病引起肝功能障礙，則藥物代謝能力會出現(xiàn)下降。肝硬化病從服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。,飲食,飲食中的蛋白質(zhì)對藥物代謝活性有所影響。一般禁食、低蛋白或無蛋白食物可使P-450以及NADPH-細胞色素C還原酶的活性降低。高蛋白食物可使藥物代謝酶活性明顯增加。食物中脂肪或維生素缺乏時，藥物代謝酶的活性降低。,影響代謝的其它因素,合并用藥給藥途徑的影響給藥劑量和劑型的影響,合并用藥,一般劑量下一次給藥不足以引起酶的誘導和抑制，但長期用藥會出現(xiàn)。有酶誘導作用的藥物，可增強酶活性，導致藥物代謝速度加快，從而達不到理想治療效果。有酶抑制作用的藥物，可使酶活性下降，導致全用藥物的代謝水平下降，出現(xiàn)毒副作用。,給藥途徑的影響,血管內(nèi)無肝臟首過作用口服首過作用最強肺部、口腔、鼻粘膜、皮膚給藥時首過作用較少。,劑型的影響,人口服不同劑型水楊酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7，混懸劑31.8，顆粒劑73.0%。由于顆粒劑吸收前要崩解、溶出，吸收較慢，避免飽和。,給藥劑量的影響（代謝酶的飽和性）,藥物代謝酶的誘導與抑制,促進藥物代謝（酶促作用）。給予某種化合物使藥物代謝酶活性增強，因此促進藥物代謝稱酶誘導。引起誘導的化合物稱誘導劑。抑制藥物代謝（酶抑作用）某些藥物可抑制肝微粒體中酶的作用而抑制另一些藥物的代謝，導致后者的藥理活性及毒副作用增強，這種藥物稱為抑制劑。,酶促作用,前體藥物,前體藥物其本身并沒有藥理活性，但經(jīng)體內(nèi)代謝后產(chǎn)生具有藥理活性的代謝產(chǎn)物。例如百浪多息是歷史上一個有名的藥物，它本身沒有抗菌活性，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磺胺后卻對細菌感染有效。,代謝飽和性和部位性(在胃腸道某一特定部位被代謝的藥物，可根據(jù)其代謝部位設計減少藥物代謝的制劑。例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指腸，而其主要代謝酶脫羧酶活性最高處于小腸回腸末端）,代謝抑制劑與制劑設計,加入代謝抑制劑來提高另一個藥物的療效，例如：多巴與甲基多巴肼（10：1）多巴與鹽酸羥芐絲肼（4：1）,劑型改變,如硝酸甘油片無效，改成舌下片、軟膏、貼膏。,五、藥物排泄,藥物排泄,藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。藥物排泄過程的正常與否關系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時間，從而嚴重影響到藥物的作用。,排泄途徑,腎臟排泄膽汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺,腎的解剖結(jié)構,腎單位的基本功能,腎小球是動靜脈交匯的毛細血管團，這部分毛細血管血壓較其它部位高，又有較大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物質(zhì)都可濾過，輸入腎小管。近曲小管上皮細胞與小腸上皮細胞類似，在管腔側(cè)具有刷狀緣結(jié)構，有利于吸收。重吸收分泌要經(jīng)過刷狀緣膜和側(cè)底膜二步過程。,腎臟排泄,機理復雜：包括腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收。,藥物排泄示意圖,腎小球濾過,腎小球毛細血管內(nèi)血壓高，管壁上微孔較大（7-10nm），故除血球和蛋白質(zhì)外的一般物質(zhì)均可無選擇性地濾過。藥物以膜孔擴散方式濾過，濾過率較高，但藥物與血漿蛋白結(jié)合，則不能濾過。,腎小管分泌,指藥物由血管一側(cè)通過上皮細胞側(cè)底膜攝入細胞，再從細胞內(nèi)通過刷狀膜向管腔一側(cè)流出。近曲小管中分別具備有機陰離子和有機陽離子輸送系統(tǒng)。這一過程為主動轉(zhuǎn)運，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競爭抑制現(xiàn)象。,陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)為許多有機弱酸所共同的腎分泌排泄機制，代表物質(zhì)為對氨基馬尿酸(PAH)，分泌磺胺類、馬尿酸、酰基氨基酸等。陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)為許多有機胺類化合物所擁有的腎分泌排泄機制，代表物質(zhì)為N-甲基煙酰胺，嗎啡等。,腎小管重吸收,人體每天腎血流量約1700-1800L，腎小球濾過170-180L,但尿量約1.5L，可見濾過的水的絕大部分（99)被重吸收。大多藥物從腎小管遠曲小管重吸收，分為主動與被動兩種，脂溶性藥，非解離性藥物吸收多。藥物大多經(jīng)被動重吸收返回體內(nèi),影響藥物重吸收的因素,藥物的脂溶性尿液pH尿量,藥物的脂溶性,脂溶性大有利于重吸收大多藥物代謝后，水溶性大，重吸收減少，有利于機體將其清除。,尿液pH,近曲小管中液體的pH與血漿中的pH值相同（7.4）遠曲小管中pH與尿液相同（4.5-8.0）遠曲小管尿液和血液之間有一個大的pH梯度。,pH分配理論,酸化的尿液有利于弱酸性藥物的吸收而減少弱堿性藥物的吸收。堿化尿液，弱酸藥物的腎清除率增加，因為藥物離子反而不能被重吸收。,pH對磺胺類清除的影響很顯著,尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人體中生物半衰期由11.4減少到4.2小時。服用碳酸氫鈉后，磺胺乙噻二唑消除速率是原來的2倍。,尿量,由于是被動轉(zhuǎn)運，重吸收速率依賴于腎小管內(nèi)液的藥物濃度。尿量增加時，藥物濃度下降，減少重吸收，尿量減少時，藥物濃度增加而重吸收量也增加。,尿量增加，清除率增大,尿量增加，重吸收減少,影響腎排泄因素,1.血漿蛋白結(jié)合率。（上升，腎排泄下降）。2.尿液pH與尿量。3.合并用藥。4.藥物代謝。5.腎臟疾病。,藥物血漿蛋白結(jié)合率,藥物血漿蛋白結(jié)合率高,則腎排泄速度下降。另外,如果合用藥物可與血漿蛋白競爭性結(jié)合,會極大影響非結(jié)合型藥物的濃度,從而影響腎排泄速率。,尿液pH和尿量,弱酸和弱堿性藥物的解離度隨尿液pH值而變化,從而影響藥物在腎小管的重吸收。尿量的多少影響到藥物濃度,也會影響排泄速率,合并用藥,如果同時使用在腎小管近曲小管中經(jīng)同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動分泌的藥物時,由于競爭性抑制,可使腎小管分泌下降。如丙磺舒對有機酸藥物的主動分泌是較強的抑制劑。,藥物代謝,藥物經(jīng)代謝后,大多水溶性增加,腎小管重吸收下降,有利于從腎臟排出。但甲基化和乙?；磻墒勾x物極性下降,不利于藥物的排泄。,腎臟疾病對腎排泄有很大影響,隨腎病癥狀加重，腎清除率會出現(xiàn)下降。腎小球腎炎會使腎小球濾過率明顯下降。腎功能不全時，腎小管主動分泌和重吸收功能都顯著下降。,血液透析,血液透析,又稱“人工腎”治療,用于腎功能衰竭時從病人血液中人為地將廢物透析出來。該過程中血液流經(jīng)離子溶液環(huán)境的半透膜,含氮廢物以及某些藥物從血液中透析出來。因此,血透是腎衰病人進行藥物排泄的重要途徑。該技術對于符合下列條件的藥物有重要意義:有較好的水溶性;與血漿蛋白結(jié)合不緊密;分子量低(小于500);分布容積小。,膽汁排泄,藥物及其代謝物除了主要為尿排泄外,通過膽汁排泄也是主要的消除途徑。機體中重要的藥物如維生素A、D、E、性激素、甲狀腺素及這些藥物的代謝產(chǎn)物從膽汁中的排泄非常顯著。因此,膽汁排泄對藥物的血藥濃度、藥物療效的強度及持續(xù)時間無疑有重要的影響。,膽汁排泄過程,膽汁是由肝細胞不斷生成的,生成后由肝管流出,經(jīng)膽總管流至十二指腸,或由肝管轉(zhuǎn)運入膽囊管而貯存于膽囊,當消化時再由膽囊排出至十二指腸上部。成年人一晝夜分泌的膽汁約8001000ml藥物從血液向膽汁排泄時,首先由血液進入肝細胞并繼續(xù)向毛細膽管轉(zhuǎn)運,排泄機理,藥物向膽汁轉(zhuǎn)運機制可分為被動擴散主動轉(zhuǎn)運,被動擴散,血液中藥物向膽汁被動擴散轉(zhuǎn)運有兩種途徑:1、藥物通過細胞膜小孔進行擴散;2、藥物在膜的脂質(zhì)部分擴散。肝細胞膜和肝內(nèi)的竇狀隙的內(nèi)壁上都有許多微孔,藥物透過這種微孔的速度受分子量大小影響。,主動分泌,當膽汁中的藥物濃度顯著高于血漿中的濃度時,則藥物由血液向膽汁的轉(zhuǎn)運存在著主動轉(zhuǎn)運的分泌機制。這種機制的特點也有:存在飽和現(xiàn)象;能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運;與相同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的藥物共存時將出現(xiàn)競爭性抑制;受代謝抑制劑的抑制。,腸肝循環(huán),腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle)是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)能停留較長間：己烯雌盼、洋地黃毒戒、氨節(jié)青霉素、卡馬西平、氯霉素、引哚美辛、螺內(nèi)醋等藥物口服后都存在腸肝循環(huán)。,己烯雌酚的腸肝循環(huán),己烯雌酚在膽汁中以單或雙葡萄糖酸酸苷出現(xiàn),其循環(huán)途徑如圖，若用蔗糖-1,4-內(nèi)酯抑制腸內(nèi)的葡萄糖醛酸苷轉(zhuǎn)移酶,則腸肝循環(huán)被抑制。,由于藥物的葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄到腸道后,受到飲食和酶解過程的影響,有的藥物的血藥濃度有時會出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,影響膽汁排泄的因素,1.極性大?。寒斢袠O性強的基團存在時，經(jīng)膽汁排泄量就多。2.膽汁流量：流出量增加則加速排泄。3.分子量大?。悍肿恿?00，膽汁排泄。4.種族差異：不同種屬顯著不同。5.腸肝循環(huán):,藥物從乳汁排泄,大多藥物能從乳汁排出,并能在乳汁中測出藥物濃度。一般藥物在乳汁中的濃度低,在乳汁中排出量不足以引起嬰兒的治療效應。但是,有些藥物從乳汁排出較大,如紅霉素、卡馬西平、地西泮和巴比妥酸鹽等。,影響乳汁排泄因素,(1)藥物的濃度梯度：乳汁中藥物濃度與母體的血藥濃度有關，未與蛋白結(jié)合的游離藥物越高，藥物從血漿到乳汁轉(zhuǎn)運的越快。(2)藥物的脂溶性。乳汁中脂肪含量比血漿高,脂溶性大的藥物容易穿過生物膜到乳汁中(3)血漿與乳汁