上午藥物劑型與臨床

.,重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校朱照靜,藥物劑型與臨床療效,.,朱照靜簡(jiǎn)歷,國家自然科學(xué)基金委員會(huì)同行評(píng)議專家國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥審評(píng)委員全國食品藥品職業(yè)教育教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)藥物制劑專業(yè)委員會(huì)主任委員全國高職高專醫(yī)藥類專業(yè)教學(xué)資源建設(shè)專家委員會(huì)委員中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)理事重慶大學(xué)客座教授重慶醫(yī)科大學(xué)博士生導(dǎo)師西南大學(xué)碩士生導(dǎo)師重慶藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事江蘇省科技廳審評(píng)專家福建省科技廳審評(píng)專家重慶市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)審評(píng)專家重慶市經(jīng)濟(jì)委員會(huì)審評(píng)專家重慶市發(fā)展改革委員會(huì)審評(píng)專家重慶市衛(wèi)生局審評(píng)專家重慶市藥品監(jiān)督管理局審評(píng)專家中草藥、中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)、中國抗生素雜志、生物醫(yī)學(xué)工程與臨床、重慶醫(yī)學(xué)編委、重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校學(xué)報(bào)主編,博士后教授博導(dǎo)副校長重慶市教學(xué)名師,.,藥物與藥品,藥物是指能影響機(jī)體生理、生化和病理過程，用以預(yù)防、診斷、治療疾病和有目的地調(diào)節(jié)生理機(jī)能的物質(zhì)。藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病和有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。,.,藥物劑型,藥物分子結(jié)構(gòu),患者或病原微生物的敏感性,病灶組織濃度,藥品的療效,.,藥物劑型,劑型：為了發(fā)揮藥物最大的療效，減少副作用及毒性，便于應(yīng)用及貯存、運(yùn)輸，根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的及給藥途徑，將原料藥加工制成適宜的給藥形式。制劑：根據(jù)藥典、制劑規(guī)范或其它現(xiàn)成的處方，將原料藥物按照某種劑型制成具有一定規(guī)格，可直接用于防病治病或診斷疾病的藥物制品。劑型是藥物應(yīng)用的必要形式，藥物的臨床療效必須通過劑型才能發(fā)揮效用。,.,.,藥物劑型的作用,劑型是一切藥物施予機(jī)體前的最后形式劑型直接關(guān)系到治病救人的速度和質(zhì)量劑型直接關(guān)系到病人的順應(yīng)性、毒副作用和藥物的治療效果劑型體現(xiàn)了一個(gè)國家的醫(yī)療用藥水平和工業(yè)生產(chǎn)水平,.,藥物劑型的作用,藥物制成不同的劑型，可有不同的用藥部位、給藥途徑和釋藥性能。同一藥物制成不同的劑型，往往出現(xiàn)不同的效應(yīng)，如作用效果、起效時(shí)間、作用強(qiáng)度、作用部位及持續(xù)時(shí)間、毒副作用等。過去長期認(rèn)為只有藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥效。藥物劑型不僅賦予一定的外形，而且也與臨床治療效果有關(guān)。藥品的藥效不僅與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，同時(shí)還受到各種劑型因素、生物因素的影響，而且有時(shí)這些影響也很重要。,.,劑型可改變藥物的作用性質(zhì),1.硫酸鎂口服溶液劑，由于具有一定的滲透壓，使腸內(nèi)保持大量水分，機(jī)械地刺激腸蠕動(dòng)而用作瀉下藥，同時(shí)刺激十二指腸粘膜反射性引起膽汁排出而有利膽作用；10硫酸鎂注射液，能抑制大腦中樞神經(jīng)，具有鎮(zhèn)靜、解痙作用。2.1%依沙丫啶注射液可刺激子宮肌肉收縮，使子宮肌緊張度增加，用于引產(chǎn)；0.1%-0.2%依沙丫啶溶液，具有革蘭陽性細(xì)菌及少革蘭陰性細(xì)菌有較強(qiáng)的殺滅作用，對(duì)球菌尤其是鏈球菌的抗菌作用較強(qiáng)，用于各創(chuàng)傷，滲出、糜爛的感染性皮膚病及傷口沖洗。,.,劑型改變藥物的吸收速率和生物利用度,劑型不同，藥物從制劑中溶出的速度不同，故而影響藥物吸收速率和生物利用度。藥物含量相等的藥物制劑，因藥物晶型、粒度差異、劑型不同、處方組成或制備工藝不同，其生物利用度常有較大不同。例如：1.吲哚美辛片溶出速率慢，影響吸收。每日所需劑量為200-300mg，刺激性大，幾乎被淘汰；后采用膠囊劑，改善藥物的溶出速率，促進(jìn)了藥物的吸收，用較少劑量75-100mg即可，不良反應(yīng)大大降低。2.澳大利亞曾發(fā)生苯妥英鈉膠囊引起患者中毒的事件，原因是將原來所用的填充劑硫酸鈣改由乳糖替代，乳糖易吸濕、溶解快，藥物吸收大幅增加，致使血藥濃度過高而造成中毒。,.,影響藥物作用的因素,.,藥物劑型設(shè)計(jì)的原則,Safety（ADME/T）血濃/分布改變Efficacy（PK/PD）血濃/分布改變Controllability質(zhì)量可控性Stability穩(wěn)定性/有效期Compliance順應(yīng)性Economy經(jīng)濟(jì)性根本目的：安全、有效,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),1.藥物生物學(xué)性質(zhì)吸收的速度和程度：藥物的治療窗：消除速度：GI中的穩(wěn)定性;體內(nèi)分布情況等:毒性或刺激性等:,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),1.藥物的生物學(xué)性質(zhì)：劑型因素對(duì)吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物崩解溶出吸收體內(nèi)靶點(diǎn)療效液體制劑固體制劑水溶液油溶液溶液型膠體型乳劑型混懸型口崩片膠囊劑片劑(速溶普通包衣)緩釋/控釋ivimpo（生物利用度=？可以口服？其它非注射給藥？）,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),藥物的生物學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）溶出度好，生物膜透過性好：溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度好，生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度差，生物膜透過性差：*體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）：體外溶出與體內(nèi)吸收,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),2.藥物的理化性質(zhì)物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固體制劑占70%溶解度：溶出速率：難溶性/溶出慢，取決于制劑手段分子量：pKa：未解離型易吸收；,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),2.藥物的理化性質(zhì)分配系數(shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖斩嗑停喝芙?、溶出、穩(wěn)定、吸收（可的松5種晶型）揮發(fā)性：微囊化/軟膠囊/乳劑型等粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動(dòng)性，可壓性，吸濕性等熔點(diǎn):,Yalkowsky-Valvani溶解度方程：logSw=0.5-0.01(MP-25)-logKo/w藥物熔點(diǎn)(MP)越高，油水分配系數(shù)(K)越大，溶解度越小。,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),2.藥物的理化性質(zhì)：穩(wěn)定性胃腸道中的穩(wěn)定：首過效應(yīng)：化學(xué)穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑生物穩(wěn)定性：配伍問題(復(fù)方、輔料)：,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),3.臨床治療的需要全身起效/局部起效急癥、重癥速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：缺水、吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種：治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),3.臨床治療的需要：用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：栓劑/眼部用藥藥物的外觀性價(jià)比,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),劑型的選擇普通制劑-DDS口服給藥（占70%以上）：溶出度較高：口服吸收好：長期用藥：用于胃腸道給藥：使用方便、安全、自然：盡可能首選,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),劑型的選擇注射給藥：口服吸收不好：在胃腸道中不穩(wěn)定：急救（搶救）：重癥（如腫瘤）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：長效（如微球）：特殊情況（如植入劑）：,.,劑型設(shè)計(jì)的依據(jù),劑型的選擇皮膚/粘膜給藥用于不同的局部：作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）：使用方便、安全：口服給藥首過作用強(qiáng)（舌下、直腸等）：發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）：其它給藥途徑不方便時(shí)（如小兒直腸給藥）：,.,.,可能引起安全問題的劑型因素,輔料的種類（性質(zhì)）/用量/來源/型號(hào)：藥物的溶出行為（疏水變?yōu)橛H水輔材料）釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質(zhì)，致孔劑等）藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料）透皮吸收（吸收促進(jìn)劑）藥物的安全性（乳糖）抑菌劑的抑菌效果制劑的其它特性：可壓性，流動(dòng)性等,.,可能引起安全問題的劑型因素,其它常見劑型因素給藥途徑：局部/口服/全身劑型的規(guī)格、形狀、尺寸等：主藥/輔料的比例、重量、體積主藥：性狀、理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)地、儲(chǔ)存條件、有效期、生產(chǎn)原料藥的溶劑、試劑和中間體及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑量/多劑量，普通/預(yù)填式，安瓿/帶塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/輸液袋，干燥劑，封口系統(tǒng)，生產(chǎn)商,.,可能引起安全問題的工藝因素,制備工藝滅菌工藝：滅菌方法，條件，步驟，設(shè)備，潔凈要求，交叉污染：制備工藝：制粒方法，干燥方法，制備設(shè)備：類型，型號(hào)，操作原理，生產(chǎn)過程的質(zhì)控方法,.,齊二藥假藥事件（2006年4月）,進(jìn)口丙二醇:每噸1.7萬元江蘇二甘醇每噸6000多元,.,欣弗劣藥事件（2006年7月）,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液,.,“拜斯亭”藥品名是西立伐他汀鈉片，主要是通過降低膽固醇和血脂來治療冠心病等心血管病。“拜斯亭”等“他汀”類降脂藥物的不良反應(yīng)：輕者造成肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶超出正常值倍，或肌肉酸痛；重者則導(dǎo)致人體內(nèi)橫紋肌溶解，產(chǎn)生黑尿，腎功能急驟衰竭而死。,.,.,.,藥物劑型與臨床療效,藥物劑型和給藥途徑選擇與臨床療效密切相關(guān)，同一藥物給藥途徑不同可能產(chǎn)生不同的療效，或相同的劑型所用的輔料和制備工藝不同，其療效或不良反應(yīng)會(huì)有明顯的差異。,.,.,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),破壞膠囊劑服用膠囊劑的膠囊殼對(duì)藥物起遮味、保護(hù)等作用，臨床上為了兒童用藥方便，常把成人用的膠囊劑破分用于小兒，這樣不僅破壞了膠囊殼的保護(hù)作用，同時(shí)釋放了藥物不良味道、增加藥物的刺激性和副作用。常可造成兒童惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，而且還增加了藥物污染的機(jī)會(huì)。,.,破分腸溶片劑服用腸溶片劑外的腸溶衣對(duì)藥物的片芯起保護(hù)作用，一方面防止藥物在胃液中破壞或水解而降低療效，另一方面減少藥物對(duì)胃部黏膜的刺激。臨床上為了兒童用藥或其他使用方便，常把腸溶片劑破分或研碎服用，大大降低了藥物療效，同時(shí)增加了藥物的不良反應(yīng)。如胰酶片、頭孢呋辛脂片等破分使用療效降低；紅霉素腸溶片、阿司匹林腸溶片、消炎痛腸溶片等破分使用?？稍斐晌笣?、胃出血等現(xiàn)象發(fā)生。,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),.,破分緩釋片、控釋片服用緩釋片、控釋片服用后能夠維持穩(wěn)定有效的血藥濃度，對(duì)于提高藥物療效、減少服藥次均具有重要作用。破分服用后，破壞了劑型結(jié)構(gòu)，不具有緩釋、控釋的功能，可使藥物在短時(shí)間內(nèi)大量釋出，血藥濃度增高，發(fā)生毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)的可能性大大增加，如硝苯吡啶控釋片、芬必得緩釋片等均應(yīng)避免破分服用。,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),.,舌下含化藥或口腔含化藥用于口服舌下含化藥是根據(jù)藥物的脂溶性特點(diǎn)，舌下給藥后吸收完全而迅速，血藥濃度高，發(fā)揮療效快，如硝酸甘油片、復(fù)方丹參滴丸、速效救心丸等改為口服給藥則吸收緩慢，易在肝內(nèi)滅活，血藥濃度低，療效僅為舌下含服的1/10，且不能發(fā)揮急救的作用?？谇缓幨强谇粌?nèi)部局部給藥，僅具有局部治療功能，如草珊瑚含片、西地碘含片等如改為口服給藥起不到局部治療作用，療效大大降低。,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),.,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),注射劑用于口服或外用(1)注射劑口服或外用不經(jīng)濟(jì)，并有可能無效；(2)注射劑口服或外用可能只發(fā)揮局部作用，而達(dá)不到全身給藥的目的；(3)對(duì)于只宜注射給藥的藥物改為口服，或是藥物受消化液或胃液酶的破壞，從而失效或減效，或是刺激消化道黏膜造成不良反應(yīng)等。,.,肌注注射劑用于靜脈注射或靜脈滴注給藥用由于同一藥物不同規(guī)格的注射劑所用的溶媒不同，工藝處處方不同，制劑工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求不同，隨意替代使用，可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至危及患者的生命安全。臨床曾有將肌注VitB1、VitB12靜滴使用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。因此，同是注射劑不同規(guī)格和不同給藥途徑的藥品，也是不能隨意替代的。,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),.,注射劑用于滴眼使用注射劑、滴眼劑均有各自不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求。眼睛是人體重要器官，也是最嬌嫩的器官，因此眼用制劑在某些方面有其特殊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求，如pH值、滲透壓等要求還高于注射劑，因此隨意將注射劑用作滴眼劑使用顯然是不妥的。,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),.,臨床藥物劑型不合理應(yīng)用的表現(xiàn),滴眼劑用于滴耳，滴眼劑與滴耳劑溶劑不同，滴眼劑以水為溶劑，而滴耳劑則以甘油為溶劑。口服片劑用于陰道，普通口服片劑不含發(fā)泡劑或易溶基質(zhì)，因此在陰道內(nèi)很難完全溶解，顯效甚微，而且一旦發(fā)生藥物過敏也難以確定其原因。吸入劑使用不當(dāng)，可造成無效。以及舌下含化片直接吞服，影響藥物療效。,.,影響藥效的因素除藥物的性質(zhì)、劑型、劑量、給藥途徑、給藥方案外，尚有：(1)生物節(jié)律：時(shí)辰給藥(2)用藥時(shí)機(jī)：如抗休克用藥中，擴(kuò)血管藥、縮血管藥應(yīng)用時(shí)機(jī)。(3)特異質(zhì)反應(yīng)(4)首劑用量1）首劑加倍如磺胺類抗感染藥首次常采用兩倍于常規(guī)的劑量，以縮短達(dá)到有效血藥濃度的時(shí)間。2）首劑減半如受體阻滯劑哌唑嗪首劑常減半以避免體位性低血壓。(5)含服與吞服：如硝酸甘油，舌下含服用藥可避免腸粘膜和肝臟的首過效應(yīng)，故生效快，但維持時(shí)間短。,影響藥效的幾種特異因素,.,藥物因素藥物的劑量、劑型及給藥途徑,劑量：不同的劑量產(chǎn)生的藥效是不一樣的。一般地說，在一定范圍內(nèi)隨劑量增加，藥物在體內(nèi)濃度越高，作用也就越強(qiáng)，當(dāng)超過某一劑量時(shí)可能引起中毒。某些藥物在不同劑量下產(chǎn)生不同性質(zhì)的作用，如巴比妥類藥物：小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量麻醉。劑型：劑型可影響吸收速度。一般而言，注射劑中，水溶液較油溶液吸收快，口服劑中，溶液劑較片劑、膠囊吸收快，緩釋劑可使藥物緩慢釋放，延長療效。給藥途徑：不同給藥途徑對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄都有較大影響，表現(xiàn)為強(qiáng)度不同，甚至?xí)淖冏饔眯再|(zhì)，如硫酸鎂內(nèi)服導(dǎo)瀉，肌注抑制中樞，降低血壓。,.,藥物因素給藥間隔時(shí)間、療程及用藥時(shí)間,給藥間隔時(shí)間：這對(duì)于維持穩(wěn)定有效的血藥濃度至關(guān)重要。不按規(guī)定的間隔時(shí)間給藥，血藥濃度產(chǎn)生波動(dòng)，給藥頻率過高中毒、過低無效。如抗菌素，血藥濃度在有效與無效之間波動(dòng)，細(xì)菌很容易產(chǎn)生耐藥性。療程：是根據(jù)疾病及病程確定的，指為達(dá)到一定治療目的而連續(xù)用藥的時(shí)間。一般在癥狀消失后即可停藥，但抗生素往往要保持一定時(shí)間；降壓藥不能突然停藥，否則易造成血壓反跳，癥狀加?。豢菇Y(jié)核藥需半年以上。用藥時(shí)間：這應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、對(duì)胃腸道刺激性、病人的耐受力和需要產(chǎn)生作用的時(shí)間來考慮。,.,藥物因素藥物相互作用,藥物相互作用：即兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后應(yīng)用，在療效上發(fā)生了改變或產(chǎn)生新的不良反應(yīng)。按其藥效的增減，可分為協(xié)同作用和拮抗作用。協(xié)同作用：有增加療效的如SMZTMP，作用大大增強(qiáng)；也有增強(qiáng)毒性的如氨基甙類高效利尿劑，耳毒性增大。拮抗作用：有降低療效的如青霉素紅霉素，前者療效降低；也有減輕毒性的如普魯卡因腎上腺素，前者毒性減輕。配伍禁忌：臨床聯(lián)合用藥后引起藥物間在藥理、物理或化學(xué)性質(zhì)上發(fā)生變化，而影響療效甚至病人用藥安全。如散瞳藥和縮瞳藥聯(lián)用；腎上腺素在堿性條件下氧化失效；生物堿水溶液有碘時(shí)會(huì)產(chǎn)生沉淀等。,.,機(jī)體因素生理因素,年齡：小兒，肝腎功能發(fā)育不全，對(duì)藥物反應(yīng)敏感，易中毒或損害機(jī)體。用量應(yīng)按體重折算。老人，生理功能減退，吸收下降，血中游離的藥物增多等，其用藥量約等于四分之三成人量。性別：婦女因脂肪含量高，體液總量低，可影響藥物的分布，另外，月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等，用藥時(shí)均應(yīng)注意。心理：精神因素可影響藥物的療效，有些病如頭痛、心絞痛、術(shù)后痛、感冒咳嗽等服用安慰劑可獲得3050%的療效，這很重要，但不能因此敷衍或欺騙病人。個(gè)體差異：出現(xiàn)高敏性或耐受性。,.,機(jī)體因素病理因素,藥物的作用與機(jī)體的狀態(tài)有關(guān)，如解熱鎮(zhèn)痛藥只對(duì)發(fā)熱機(jī)體起作用；肝腎功能不良影響藥物的清除率。,.,藥物的量效關(guān)系,藥物的藥理效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨劑量的增加（變化）而加強(qiáng)（變化），這種劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系稱量效關(guān)系。,.,口服藥物劑型,.,口服藥物劑型的用藥時(shí)間,根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)，選擇最適宜的服用藥物時(shí)間增強(qiáng)藥效，提高生物利用度減少、規(guī)避不良反應(yīng)降低給藥劑量，節(jié)約醫(yī)藥資源提高用藥依從性,.,臨床常見的給藥方法及用藥注意,激素類藥宜在早晨一次服用，比一日三次服用副作用小得多，因早晨6-8時(shí)是腎上腺素分泌的高峰期，晚10時(shí)最低。降壓藥（如胍乙啶）不宜在早晨服用，早晨作用最強(qiáng)。因人在早晨的血壓最低，很容易引起體位性低血壓，必須用宜少量。而晚餐后約7時(shí)，由于激素分泌變化，血壓最高，此時(shí)服用降壓藥療效最佳。抗組胺藥如撲爾敏等，早7點(diǎn)服療效可持續(xù)15-17小時(shí)，若晚7點(diǎn)服則只能持續(xù)6-8小時(shí)。,.,臨床常見的給藥方法及用藥注意,中午：止痛藥宜中午服用，因11-12時(shí)痛覺最敏感。而最不敏感為上午9時(shí)。空腹服用：頭孢類抗生素、腸溶紅霉素、利福平、驅(qū)蟲藥、鹽類瀉藥，如硫酸鎂（保持較高濃度，迅速發(fā)揮作用，避免食物影響吸收，提高生物利用度）等。飯前：苦味藥（飯前10分鐘）（可增加食欲和胃液分泌）；藥用炭（便于吸附有害物及氣體）；解痙藥如阿托品、止吐藥(如胃復(fù)安飯前30分鐘)、抗酸藥如碳酸氫鈉（直接作用），氫氧化鋁（保護(hù)胃壁）；異煙肼、利福平、氨芐青等（因食物可使其生物利用度下降）等。,.,臨床常見的給藥方法及用藥注意,飯時(shí)：助消化藥，如多酶片（及時(shí)發(fā)揮作用）等。飯后：大部分藥物可在飯后服用，特別是刺激性藥物如：阿司匹林、甲硝唑、消炎痛、強(qiáng)力霉素、黃連素、磺胺類、呋喃妥因、苯妥因鈉、利尿藥（因食物可使其生物利用度增加）等。睡前：催眠藥如安定等（使適時(shí)入睡）。另外，夜12時(shí)到次日凌晨2時(shí)是哮喘病發(fā)作期，故平喘藥宜睡前服。瀉藥可睡前服，以便8-12小時(shí)排便。夜間：心臟病人對(duì)洋地黃的敏感性夜間比白天高40倍，糖尿病人在凌晨4點(diǎn)對(duì)胰島素最敏感，較小量就可。,.,不能同時(shí)服用：如異煙肼利福平，二者不可同時(shí)早晨服用，因這樣可使后者的半衰期縮短，而兩藥同時(shí)用增加前者對(duì)肝臟的毒性作用。正確用法為：利福平宜清晨空腹服用，異煙肼宜晚上飯前服用（這樣既減少二者作用機(jī)會(huì)，又不影響協(xié)同作用）。再如媽咪愛（或麗珠腸樂）抗生素。定時(shí)：抗菌素類（維持有效濃度）。必要時(shí)：解痙止痛藥、退燒藥、心絞痛藥等。,臨床常見的給藥方法及用藥注意,.,臨床常見的給藥方法及用藥注意,含服藥不宜吞服：如四季潤喉片、華素片、速效救心丸等。不要破壞藥物劑型：控釋劑、緩釋劑、膠囊劑、腸溶劑等易被胃酸破壞或?qū)ξ赣写碳ば?，故不宜掰開服用。用藥后的正常反應(yīng)：如安定類（抗焦慮藥）、撲爾敏（抗組胺藥）、某些降壓藥服用后常產(chǎn)生頭昏、思想不集中等反應(yīng)，故不宜從事高度集中或危險(xiǎn)的工作，有些藥物停用后藥效持續(xù)達(dá)1-2天，所以更要注意安全；鉍劑、硫酸亞鐵等使糞便變黑；利福平服用后，大小便、吐液均桔紅色；消炎痛有服用后糞便變綠。對(duì)于這些現(xiàn)象，病人不要驚慌，要咨詢醫(yī)生或藥師。,.,多飲水：磺胺藥（稀釋尿液，加速排泄，防止尿道形成結(jié)晶）、解熱鎮(zhèn)痛藥（防止出汗過多，虛脫）。這里指多次飲水，并不是一次飲很多水。與食物同服：羅紅霉素在與牛奶同服后吸收良好，分布增高。但利福平、甲硝唑等藥物與牛奶豆?jié){等同服形成難溶性不吸收的絡(luò)合物，有人報(bào)導(dǎo)，空腹服用利福平，1小時(shí)后血藥濃度達(dá)高峰，與牛奶同服，1小時(shí)后很低。服用鐵劑不宜飲茶。,臨床常見的給藥方法及用藥注意,.,口服藥物劑型需要嚼碎服用的藥品,復(fù)方胃舒平、氫氧化鋁片、膠體次枸櫞酸鉍片，嚼碎后進(jìn)入胃中很快地在胃壁上形成一層保護(hù)膜，從而減輕胃內(nèi)容物對(duì)胃壁潰瘍的刺激；酵母片，因其含有黏性物質(zhì)較多，不嚼碎在胃內(nèi)形成黏性團(tuán)塊，會(huì)影響藥品的作用；心絞痛發(fā)作時(shí)，應(yīng)將硝酸甘油片嚼碎含于舌下，才能迅速緩解心絞痛癥狀；高血壓患者在血壓突然增高，立即取一片硝苯地平（心痛定）嚼碎舌下含化，則能起到速效降壓作用，從而免除血壓過高可能帶來的危險(xiǎn)。,.,腸溶片腸溶片在胃液中2小時(shí)不會(huì)發(fā)生崩解或溶解，如果吃藥時(shí)，把腸溶片嚼碎，也就失去了上述的保護(hù)意義。緩釋片緩釋片的外觀與普通片劑相似，但在藥片外包有一層半透膜。若嚼碎服用，則破壞了半透膜，不能起到緩慢釋放藥物的作用?？蒯屍蒯屍侵笇⑺幬镏萌胍环N人工合成的優(yōu)質(zhì)惰性聚合物中，口服后，藥物按要求緩慢恒速或接近恒速地釋放，即定時(shí)定量釋放，藥物釋放完畢，聚合物隨之溶化或排出體外。且每日用藥次數(shù)比普通片劑少。因此，不能嚼碎服用。,口服藥物劑型不可嚼碎服用的藥品,.,助消化藥如胃蛋白酶合劑、胰蛋白酶、淀粉酶、多酶片、乳酶生、酵母片等，此類藥中多是酶、活性蛋白質(zhì)或益生細(xì)菌，受熱后即凝固變性而失去作用，達(dá)不到助消化的目的。維生素類維生素類中的維生素C、維生素B1、維生素B2性質(zhì)不穩(wěn)定，受熱后易還原破壞而失去藥效。止咳糖漿類此類糖漿為復(fù)方制劑，若用熱水沖服，會(huì)稀釋糖漿，降低黏稠度，不能在呼吸道形成一種保護(hù)性的“薄膜”，影響療效。,口服藥物劑型不宜用熱水送服的藥品,.,平喘藥茶堿或茶堿控釋片（舒弗美）、氨茶堿、膽茶堿、二羥基茶堿（喘定）等，由于其可提高腎血流量，具有利尿作用，使尿量增多，易致脫水，出現(xiàn)口干、多尿或心悸；同時(shí)哮喘者又往往伴有血容量較低。因此，宜注意適量補(bǔ)充液體，多喝白開水。利膽藥利膽藥能促進(jìn)膽汁分泌和排出，機(jī)械地沖洗膽道，有助于排出膽道內(nèi)的泥沙樣結(jié)石和膽結(jié)石術(shù)后少量的殘留結(jié)石。但利膽藥中苯丙醇（利膽醇）、曲匹布通（舒膽通）、羥甲香豆素（膽通）、去氫膽酸和熊去氧膽酸服后可引起膽汁的過度分泌和腹瀉，因此，服用期間應(yīng)盡量多喝水，以避免過度腹瀉而脫水。,宜多喝水的藥品,口服藥物劑型宜多飲水送服的藥品,.,雙磷酸鹽阿侖膦酸鈉（福善美）、氯膦酸二鈉（固令）、帕米膦酸鈉（博寧）、唑來磷酸（密固達(dá)）在用于治療高鈣血癥時(shí)，因可致電解質(zhì)紊亂和水丟失，故應(yīng)注意補(bǔ)充液體，使每日的尿量達(dá)2000ml以上。不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其它二價(jià)陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因?yàn)樗鼈儠?huì)減少氯膦酸鹽的吸收?？雇达L(fēng)藥應(yīng)用排尿酸藥如磺吡酮（痛風(fēng)利仙）、丙磺舒（羧苯磺胺）或別嘌呤醇的過程中，應(yīng)多飲水，每日保持尿量在2000ml以上，同時(shí)應(yīng)堿化尿液，使酸堿度（pH）保持在6以上，以防止尿酸在排出過程中在泌尿道形成結(jié)石。,口服藥物劑型宜多飲水送服的藥品,.,抗尿結(jié)石藥服用中成藥排石湯、排石沖劑；或西藥消石素后，都應(yīng)多飲水，保持每日尿量在2500-3000ml，以沖洗尿道，并稀釋尿液，降低尿液中鹽類的濃度，減少尿鹽沉淀的機(jī)會(huì)。電解質(zhì)口服補(bǔ)液鹽（ORS）粉、補(bǔ)液鹽3號(hào)粉，按說明書要求每袋加足量的涼開水沖溶后服下。,口服藥物劑型宜多飲水送服的藥品,.,（1）有些微生態(tài)制劑要求低溫（2-10）下保存，如雙歧三聯(lián)活菌膠囊（培菲康）。（2）有些活菌不耐酸，宜在餐前30分鐘服用，如雙歧桿菌活菌（麗珠腸樂），以避免就餐時(shí)刺激胃酸的分泌使酸性增加而滅活菌體。（3）大多數(shù)微生態(tài)制劑不耐熱，服用時(shí)不宜以熱水送服，宜選用溫開水。（4）不宜與抗生素、小檗堿（黃連素）、藥用炭、鞣酸蛋白、鉍劑、氫氧化鋁同服，以免殺滅菌株或減弱藥效，可錯(cuò)開時(shí)間約2小時(shí)。,口服微生態(tài)制劑正確服用方法,.,注射劑型藥物,.,常見注射劑的不合理使用,注射劑用于口服、滴眼給藥途徑不當(dāng)，如肌注藥品靜脈給藥，靜滴藥品用于靜推，要求靜推藥品靜滴等等給藥劑量、給藥時(shí)間不合理加藥方法、給藥順序和注射溶媒等選擇不當(dāng)輸液滴速不當(dāng)藥物不合理配伍,.,時(shí)間(小時(shí)),藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)與抗生素療效,濃度,.,MIC,青霉素頭孢菌素類,氨基糖苷喹諾酮類,TimeMIC(時(shí)間依賴性殺菌),MIC,AUC(Cmax)/MIC(濃度依賴性殺菌),時(shí)間/濃度依賴型抗生素,.,常用溶媒的PH值,中國藥典.二部S.2010,.,臨床應(yīng)用時(shí)注意滴速的藥物,腸外營養(yǎng)藥物血藥濃度超過安全范圍可引起毒性反應(yīng)的藥物易刺激血管引起靜脈炎的藥物調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡藥物其他,.,腸外營養(yǎng)藥物,氨基酸類藥物，0.1g/kg/hr若滴速過快，高滲作用可造成人體細(xì)胞內(nèi)脫水，使細(xì)胞間液減少，增加細(xì)胞外液容量，從而血容量急劇增加，破壞紅細(xì)胞，增加循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，造成頭暈、嘔吐、心動(dòng)過速或過緩等現(xiàn)象。對(duì)老年、心肺功能差的病人尤應(yīng)注意。特別是一些腎病患者，更應(yīng)控制滴速。,.,腸外營養(yǎng)藥物,脂肪乳，0.15g/kg/hr脂肪乳的不良反應(yīng)多與滴速過快有關(guān)。急性反應(yīng)癥狀有：發(fā)熱、發(fā)冷、惡心、心悸、呼吸困難、休克等，長時(shí)間大量輸注可引起循環(huán)超負(fù)荷綜合征。脂肪乳的滴注速度及劑量應(yīng)根據(jù)患者廓清脂肪的能力來調(diào)整，以免輸注速度過快，引起脂肪代謝紊亂，特別是肝、腎功能不全、嚴(yán)重的高脂血癥患者。,.,血藥濃度超過安全范圍可引起毒性反應(yīng)的藥物,氨茶堿、林可霉素、氨基糖苷類抗生素、苯巴比妥、利多卡因、普魯卡因等，這些藥物治療安全范圍窄，藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異大，引起的毒性反應(yīng)對(duì)個(gè)體有很大傷害，甚至引起死亡，是治療藥物監(jiān)測(cè)的主要對(duì)象。萬古霉素滴注過快可引起“紅人綜合征”。氨基糖苷類抗生素，持續(xù)高濃度引起的耳毒性反應(yīng)可致永久性耳聾。,.,易刺激血管引起靜脈炎的藥物,此類藥物有紅霉素、磷霉素、萬古霉素、兩性霉素B等。例：0.9g紅霉素加入500ml液體，患者自行加快速度，1h內(nèi)滴入后出現(xiàn)上肢腫脹，隨后逐漸出現(xiàn)手指活動(dòng)受限及橈側(cè)肌肉萎縮。適宜滴速在40滴/min左右，以免刺激周圍神經(jīng)。,.,調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡的藥物,氯化鉀，使用時(shí)應(yīng)注意患者血鉀水平和輸液的鉀含量。輸入血漿中的鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移需要一定時(shí)間，如果輸入過快，則鉀離子來不及向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，過量后出現(xiàn)疲乏、肌張力降低、反射消失、周圍循環(huán)衰竭、心率減慢甚至心臟停搏?？刂?.75g/hr。鈉鹽也不能過快，以免引起各種神經(jīng)毒性反應(yīng)，如嗜睡、神經(jīng)錯(cuò)亂和幻覺、驚厥、蛛網(wǎng)膜炎、昏迷及致死性腦病等。鎂、鈣等其他血清電解質(zhì)的濃度超出正常值也會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療酸中毒的乳酸鈉應(yīng)根據(jù)病人的二氧化碳結(jié)合力計(jì)算用量，速度控制在50滴/min內(nèi)。,.,其他,多巴胺、間羥胺、異丙腎上腺素等血管活性藥物輸注時(shí)，應(yīng)密切觀察病人血壓、心率、脈搏、四肢溫度及尿量等。根據(jù)病情變化，調(diào)整滴速，使血壓維持在正常水平。內(nèi)酰胺類抗生素中很多品種，有安全性好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，為了提高療效，以充分發(fā)揮其繁殖期殺菌劑的優(yōu)勢(shì)，可高濃度快速輸入，同時(shí)還可減少藥物的降解。甘露醇在用于降低顱內(nèi)壓時(shí)，需快速滴入使血漿形成高滲狀態(tài)，輸入速度可達(dá)250300滴/min（但為讓患者有一適應(yīng)過程，避免即刻過度刺激血管，在輸液開始的5min內(nèi)仍應(yīng)保持一般輸液速度）。,.,外用藥物,.,軟膏劑（1）涂敷前將皮膚清洗干凈。（2）對(duì)有破損、潰爛、滲出的部位不要涂敷。如急性濕疹，在滲出期采用濕敷方法可收到顯著的療效，若用軟膏反可使炎癥加劇、滲出增加。相反對(duì)急性無滲出性糜爛則宜用粉劑或軟膏。（3）涂布部位有燒灼或瘙癢、發(fā)紅、腫脹、出疹等反應(yīng)者，應(yīng)即停藥，并將局部藥品洗凈。（4）一些藥涂后采用封包（即用塑料膜、膠布包裹皮膚）可顯著地提高角質(zhì)層的含水量，封包條件下的角質(zhì)層含水量可由15增至50，增加藥的吸收，亦可提高療效。（5）涂敷后輕輕按摩可提高療效。（6）不宜涂敷于口腔、眼結(jié)膜。,正確使用外用藥品,.,滴眼劑（1）清潔雙手，頭后仰，眼往上望，用食指輕輕將下眼瞼拉開成一鉤袋狀；（2）將藥液從眼角側(cè)滴入眼袋內(nèi)，每次滴1-2滴，滴眼時(shí)應(yīng)距1-2cm；（3）輕輕地閉上眼1-2分鐘，同時(shí)用手指輕輕壓住鼻梁；（4）要用手指輕輕按壓眼內(nèi)眥，以防藥液分流降低眼內(nèi)局部用藥濃度及藥液經(jīng)鼻淚管流入口腔引起不適；（5）若同時(shí)使用兩種藥液，宜間隔10分鐘以上；（6）滴眼劑不宜多次打開使用，如藥液出現(xiàn)渾濁或變色時(shí)，切勿再用；（7）白天宜用滴眼劑滴眼，反復(fù)多次，臨睡前應(yīng)用眼膏劑涂敷，便于附著眼壁維持時(shí)間長，有利于保持藥物的濃度。（8）多劑量包裝的滴眼液開封后，使用不應(yīng)超過1個(gè)月，除非另有說明。醫(yī)院病房用滴眼液正常的是開封后1星期丟棄。,正確使用外用藥品,.,眼膏劑（1）清潔雙手，用消毒的剪刀剪開眼膏管口；。（2）頭后仰，眼往上望，用食指輕輕將下眼瞼拉開成一袋狀；（3）壓擠眼膏劑尾部，使眼膏成線狀溢出，將約1cm長的眼膏擠進(jìn)下眼袋內(nèi)（如眼膏為盒裝，將藥膏抹在玻璃棒上涂敷下眼瞼內(nèi)），輕輕按摩2-3分鐘以增加療效，但注意不要使眼膏管口直接接觸眼或眼瞼；（4）眨眼數(shù)次，力使眼膏分布均勻，后閉眼休息2分鐘，一般適于睡前使用；（5）用脫脂棉擦去眼外多余藥膏，蓋好管帽；（6）多次開管和連續(xù)使用超過1個(gè)月的眼膏不要再用。,正確使用外用藥品,.,滴耳劑滴耳劑主要用于耳道感染或疾患。如果耳聾不宜應(yīng)用。鼓膜穿孔者也不要使用滴耳劑。（1）將滴耳劑的溫度捂熱以接近體溫；（2）使頭部微向一側(cè)，患耳朝上，抓往耳垂輕輕拉向后上方使耳道變直，一般每次滴入5-10滴，每日2次或參閱藥品說明書的劑量；（3）滴入后稍事休息5分鐘，更換另耳；（4）滴耳后用少許藥棉塞住耳道；（5）注意觀察滴耳后是否有刺痛或燒灼感；（6）連續(xù)用藥3天，患耳仍然疼痛，應(yīng)停止用藥，并向醫(yī)生或藥師咨詢。,正確使用外用藥品,.,滴鼻劑鼻腔和鼻竇內(nèi)部均為黏膜覆被，鼻腔又深又窄，所以滴鼻時(shí)應(yīng)頭往后仰，適當(dāng)吸氣，使藥液盡量達(dá)到較深部位。另外，鼻黏膜比較嬌嫩，滴鼻劑必須對(duì)黏膜沒有或僅有較小的刺激。（1）滴鼻前先呼氣。頭部向后仰依靠椅背，或仰臥于床上，肩部放一枕頭，使頭部后仰；（2）對(duì)準(zhǔn)鼻孔，瓶壁不要接觸到鼻黏膜，每次滴入2-3滴，兒童1-2滴，每日3-4次或每次間隔4-6小時(shí)；（3）滴后保持仰位1分鐘，后坐直；（4）如滴鼻液流入口腔，可將其吐出；（5）過度頻繁或延長使用時(shí)間可引起鼻塞癥狀的反復(fù)。連續(xù)用藥3天以上，癥狀未好應(yīng)向醫(yī)生咨詢；,正確使用外用藥品,.,噴鼻劑噴鼻劑是專供鼻腔使用的氣霧劑，其包裝帶有閥門，使用時(shí)擠壓閥門，藥液以霧狀噴射出來，供鼻腔外用。（1）噴鼻前先呼氣；（2）頭部稍向前傾斜，保持坐姿；（3）用力振搖氣霧劑并將尖端塞入一個(gè)鼻孔，同時(shí)用手堵住另一個(gè)鼻孔并閉上嘴；（4）擠壓氣霧劑的閥門噴藥，每次噴入1-2掀或參閱說明書的劑量，兒童1掀，每日3-4次，同時(shí)慢慢地用鼻子吸氣；（5）噴藥后將頭盡力向前傾，置于兩膝之間，10秒后坐直，使藥液流入咽部，用嘴呼吸；（6）更換另1個(gè)鼻孔重復(fù)前一過程，用畢后可用涼開水沖洗噴頭。,正確使用外用藥品,.,透皮貼劑（1）用前將所要貼敷部位的皮膚清洗干凈，并稍稍晾干；（2）從包裝內(nèi)取出貼片，揭去附著的薄膜，但不要觸及含藥部位；（3）貼于皮膚上，輕輕按壓使之邊緣與皮膚貼緊；（4）皮膚有破損、潰爛、滲出、紅腫的部位不要貼敷；（5）不要貼在皮膚的皺折處、四肢下端或緊身衣服底下；（6）除說明書特殊注明，否則貼后不宜加溫或烤火（特別注意正確使用“多瑞吉”）。,正確使用外用藥品,.,氣霧劑使用氣霧劑時(shí)，宜按下列步驟進(jìn)行：（1）盡量將痰液咳出，口腔內(nèi)的食物咽下；（2）用前將氣霧劑搖勻，手持氣霧劑，通常是倒轉(zhuǎn)位置拿；（3）將雙唇緊貼近噴嘴，頭稍微后傾，緩緩呼氣盡量讓肺部的氣體排盡；（4）于深呼吸的同時(shí)撳壓氣霧劑閥頭，使舌頭向下；準(zhǔn)確掌握劑量，明確每次給藥掀壓幾下。（5）屏住呼吸約10-15秒，后用鼻子呼氣；（6）用溫水清洗口腔或用0.9氯化鈉溶液漱口，噴霧后及時(shí)擦洗噴嘴。,正確使用外用藥品,.,含漱劑含漱劑多為水溶液，使用時(shí)宜注意：（1）含漱劑中的成分多為消毒防腐藥，含漱時(shí)不宜咽下或吞下；（2）幼兒或惡心、嘔吐者暫時(shí)不宜含漱；（3）按說明書的要求稀釋濃溶液，如3過氧化氫溶液一般稀釋1倍、復(fù)方硼酸鈉溶液一般稀釋10倍；（4）含漱后宜保持口腔內(nèi)藥濃度20分鐘，不宜馬上飲水和進(jìn)食。,正確使用外用藥品,.,新的藥物遞釋遞釋系統(tǒng),控釋藥物遞釋系統(tǒng)肺內(nèi)給藥遞釋系統(tǒng)口腔給藥遞釋系統(tǒng)鼻腔給藥遞釋系統(tǒng)結(jié)腸給藥遞釋系統(tǒng)直腸給藥遞釋系統(tǒng),眼內(nèi)給藥遞釋系統(tǒng)透皮給藥遞釋系統(tǒng)陰道給藥遞釋系統(tǒng)子宮給藥遞釋系統(tǒng)非腸道給藥遞釋系統(tǒng)胃內(nèi)給藥遞釋系統(tǒng),.,胰島素的給藥系統(tǒng),.,胰島素發(fā)展史,NPH胰島素（中性魚精蛋白胰島素),.,胰島素來源分類,動(dòng)物胰島素豬胰島素牛胰島素人胰島素半生物合成人胰島素人胰島素胰島素類似物,.,胰島素作用時(shí)間,按作用時(shí)間長短可分為：超短效、短效、中效、長效以及預(yù)混胰島素,.,氨基酸序列分類,動(dòng)物胰島素:豬胰島素與人胰島素結(jié)構(gòu)類似，僅有一個(gè)氨基酸不同，即在B鏈第30位氨基酸不同，是將人胰島素B30位上的蘇氨酸換成了丙氨酸。牛胰島素與人胰島素有3個(gè)氨基酸不同，人胰島素B30位上的蘇氨酸換成了丙氨酸、A8和A10位上的蘇氨酸和異亮氨酸換成了丙氨酸和纈氨酸。人胰島素：分子量為5734，是一種小分子的蛋白質(zhì)，人胰島素來源于胰島素原的裂解，由A、B兩條鏈組成，其中A鏈含21個(gè)氨基酸，B鏈含30個(gè)氨基酸，兩條鏈間有兩個(gè)二硫鍵連接，在A鏈內(nèi)部還有一個(gè)二硫鍵，將6位和11位氨基酸連接起來。重組人胰島素：包括丹麥諾和諾德公司的諾和靈、美國禮來公司的優(yōu)泌林以及國內(nèi)通化東寶公司生產(chǎn)的甘舒霖等系列，有短效、中效、短中效預(yù)混制劑(短效胰島素占30%的預(yù)混制劑有諾和靈30R和優(yōu)泌林70/30，短效和中效各占50%的制劑有諾和靈50R等)。胰島素類似物：人胰島素為六聚體，皮下注射不能直接被吸收入血，必須解聚成單體或二聚體才能透過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用，而不同個(gè)體之間分解和吸收過程差異很大，且最后進(jìn)入循環(huán)的胰島素濃度會(huì)下降。,.,胰島素的給藥系統(tǒng),1.注射給藥通過改變胰島素的分子結(jié)構(gòu)或不同分子結(jié)構(gòu)的胰島素組成，改變藥物的作用速度和程度。改變注射給藥方式2.非注射給藥口服給藥肺部給藥鼻腔、口腔、眼部和直腸等粘膜給藥透皮吸收給藥可調(diào)式胰島素給藥系統(tǒng),.,注射給藥胰島素類似物,20世紀(jì)90年代末，在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾可能改變其理化和生物學(xué)特征，研制出更適合人體生理需要的胰島素類似物?；蛭崭臁⒒蛭崭泳徛骄?，但均未改變?nèi)艘葝u素的主要生物學(xué)功能，并較重組人胰島素能更好地模擬內(nèi)源性胰島素的分泌。其中，速效胰島素類似物通過修飾胰島素分子間及內(nèi)部作用的重要區(qū)域，使其起效、達(dá)峰及維持時(shí)間較人胰島素縮短，更符合生理餐后胰島素譜，臨床使用后可使餐后血糖更加平穩(wěn)，一般不會(huì)引起夜間低血糖；而長效胰島素類似物通過改變胰島素等電點(diǎn)或增加胰島素分子質(zhì)量的方法，使其分解、吸收作用延長，吸收變異度小且無峰值，更好地模擬人體生理基礎(chǔ)胰島素的分泌，臨床實(shí)踐證明其應(yīng)用后低血糖的危險(xiǎn)性較中效人胰島素小。,.,注射給藥胰島素類似物,（1）賴脯胰島素(lispro)商品名為優(yōu)泌樂(Humalog)，以大腸埃希菌(Ecoli)菌系為宿主利用基因重組技術(shù)合成的速效胰島素類似物，與人胰島素結(jié)構(gòu)不同之處在于將B鏈C端28位脯氨酸和29位的賴氨酸進(jìn)行順序交換。其主要特點(diǎn)為:可溶性，自我結(jié)合力低，皮下注射局部吸收快，起效、達(dá)峰及持續(xù)時(shí)間短。（2）門冬胰島素(aspart)商品名為諾和銳(Novolog)，baker酵母菌為宿主利用重組DNA技術(shù)合成的速效人胰島素類似物。與人胰島素的不同之處在于，將帶負(fù)電荷的門冬氨酸取代B鏈28位的脯氨酸，由于電荷排斥而阻礙了胰島素單體間的自我聚合。皮下注射時(shí)較普通胰島素吸收更快。（3）甘精胰島素(glargine)商品名為來得時(shí)(lantus)，以非致病性Ecoli菌系為宿主合成的重組人胰島素類似物，其與人胰島素不同之處在于A鏈21位的門冬氨基酸被甘氨酸取代,并且在B鏈C末端增加了2個(gè)精氨酸，從而使等電點(diǎn)從pH5升至67，使六聚體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定。甘精胰島素在酸性溶液中(pH=40)呈溶解狀態(tài)，皮下注射后pH為74(中性環(huán)境)可形成微沉淀物，這些微沉淀物在較長時(shí)間里持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單體,這使胰島素的分解吸收及作用時(shí)間延長，持續(xù)釋放發(fā)揮長效作用，其降糖作用可持續(xù)24h，并且無明顯峰值出現(xiàn)，可以較好地模擬正?；A(chǔ)人胰島素的分泌。（4）地特胰島素(determir)商品名為諾和平(levemir)，一種可溶性中長效胰島素類似物制劑，與普通人胰島素相比，其去除了B鏈30位的氨基酸，并在B鏈29位的賴氨酸上增加了一個(gè)14-C脂肪酸側(cè)鏈。皮下注射后其吸收擴(kuò)散速度緩慢，在血漿中98%99%與白蛋白結(jié)合，以極其緩慢的速度釋放入血，血漿濃度平穩(wěn)，峰谷曲線小，作用持續(xù)時(shí)間長。（5）Apidra(glulisine)商品名Apidra(暫無中文名)，rDNA來源的Glulisine胰島素，是一種速效的重組DNA人胰島素類似物。一般于餐前15min或進(jìn)餐后20min內(nèi)注射，1020min起效，1h后達(dá)高峰，作用可維持4h，降低餐后血糖高峰。它可以與長效胰島素制劑聯(lián)用。,.,注射給藥胰島素類似物,(6)速效胰島素均為胰島素類似物，包括門冬胰島素和賴脯胰島素。速效胰島素類似物避免了短效人胰島素的缺點(diǎn)。它起效快，達(dá)峰快，半衰期短，清除快，與餐后高血糖狀態(tài)同步，恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)快，更加符合生理要求。（7）短效胰島素由未被修飾的胰島素組成，起效相對(duì)迅速，皮下給藥后，起始作用時(shí)間為30min，最大作用時(shí)間為3h，維持作用時(shí)間為8h。短效胰島素被用于覆蓋膳食的胰島素需求，主要控制餐后血糖，為了能有時(shí)間吸收，應(yīng)該在進(jìn)餐前2030min注射，如果餐前血糖較低，則可在餐前立即注射。(8)中效胰島素最常見的制劑是低精蛋白鋅胰島素，是胰島素與魚精蛋白和鋅離子形成的復(fù)合物，魚精蛋白和胰島素的分子比例為1：1，為白色混懸液，只用于皮下注射，起始作用時(shí)間為12h，最大作用時(shí)間為12h，維持作用時(shí)間為24h，一般與短效胰島素配合使用，提供胰島素的日基礎(chǔ)用量，與長效胰島素相比釋放曲線的變異較小。(9)長效胰島素動(dòng)物來源的為精蛋白鋅胰島素（PZI），以及甘精胰島素和地特胰島素。在低精蛋白鋅的基礎(chǔ)上加大魚精蛋白的比例，是更接近人體液的PH，溶解度更低，作用持續(xù)時(shí)間更長，作用維持24-36小時(shí)。由于長效制劑多為混懸液劑型，可能造成吸收和藥效的不穩(wěn)定。(10)預(yù)混胰島素又稱雙時(shí)相胰島素，是指含有兩種胰島素的混合物，可同時(shí)具有短效和中效胰島素的作用。目前市售的有諾和靈30R是含30%的短效R和70%的中效N胰島素；諾和靈50R是含50%的短效R和50%的中效N胰島素；優(yōu)泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰島素；優(yōu)泌樂75/25(相當(dāng)于25%的優(yōu)泌樂，余作用相當(dāng)于中效)及諾和銳30。,.,注射給藥新技術(shù),胰島素泵人工胰胰島素筆電子胰島素注射器腹膜內(nèi)胰島素注入裝置噴射注射系統(tǒng)微針給藥技術(shù),.,胰島素泵,胰島素注射的開環(huán)系統(tǒng)。胰島素泵可以自動(dòng)將胰島素注射到皮下，針頭安置在腹部皮下。劑量由醫(yī)生或病人自己確定。電池作為能源，無血糖感受器。小巧輕便，可以隨身攜帶。全天持續(xù)注入基礎(chǔ)量胰島素，餐前可以適當(dāng)加量，能較好地控制血糖水平。,.,人工胰,胰島素注射的閉環(huán)系統(tǒng)。包括血糖濃度感受器以及計(jì)算機(jī)微處理機(jī)。完全自動(dòng)進(jìn)行連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，根據(jù)血糖水平微處理機(jī)確定胰島素所需劑量，即時(shí)輸注胰島素；而血糖偏低時(shí)，則自動(dòng)輸注葡萄糖，可以將血糖控制在滿意的、正常的水平。,.,胰島素筆,筆形注射器，形似鋼筆，筆芯為裝有胰島素的圓柱形容器。注射劑量準(zhǔn)確，隨身攜帶，隨時(shí)可使用，在旅途中，上班時(shí)或社交場(chǎng)合均可注射胰島素，操作方便，無需電池。,.,電子胰島素注射器,.,腹膜內(nèi)胰島素注入裝置,主要是一個(gè)可植入腹部皮下的微型胰島素泵，脈沖式輸入胰島素。能源是可使用35年的電池。,.,噴射注射系統(tǒng),噴射注射系統(tǒng)是一種無注射針而能使病人接受皮下注射胰島素的系統(tǒng)，該裝置昂貴而且麻煩目前應(yīng)用不多。,.,微針給藥技術(shù),.,非注射給藥口服給藥,腸溶包衣及結(jié)腸給藥借助微粒載體系統(tǒng)脂質(zhì)體乳劑添加消化道酶抑制劑和吸收促進(jìn)劑,.,腸溶包衣及結(jié)腸給藥,由于胃蛋白酶、胰酶的消化活性大多出現(xiàn)在低pH的胃腸道前段，因此，設(shè)計(jì)一種在低pH穩(wěn)定、而在高pH的腸道中膨脹并釋放藥物的pH敏感材料包封使胰島素不被降解，可實(shí)現(xiàn)胰島素的“位點(diǎn)特異性口服給藥”。pH敏感材料主要包括不同比例的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物等。與小腸相比，結(jié)腸更易吸收蛋白質(zhì)、多肽類藥物。結(jié)腸面積大，藥物停留時(shí)間長，可彌補(bǔ)結(jié)腸吸收差的缺點(diǎn)。,.,腸溶包衣及結(jié)腸給藥,吸收促進(jìn)劑在結(jié)腸停留時(shí)間長，可有效促進(jìn)蛋白質(zhì)在大腸的吸收。人體回盲腸或以下部位的蛋白質(zhì)水解酶含量低，可有效降低蛋白質(zhì)的酶降解。結(jié)腸給藥的靶向材料主要以果膠鈣和偶氮交聯(lián)多聚物為代表。因此，結(jié)腸給藥越來越引起人們的關(guān)注。,.,借助微粒載體系統(tǒng),微粒載體系統(tǒng)如納米囊、微囊等是20世紀(jì)80年代興起的一種新型的口服藥物傳遞系統(tǒng)，可保護(hù)所包入的藥物免受胃腸道酶的破壞并促進(jìn)吸收。研究表明，10m以下的微粒可在小腸吸收。吸收途徑有2條:即細(xì)胞間隙途徑和Peyer小結(jié)途徑。細(xì)胞間隙途徑是通過空腸絨毛尖端的細(xì)胞脫落后形成的間隙吸收。,.,借助微粒載體系統(tǒng),Peyer小結(jié)是小腸中與免疫相關(guān)的特定組織區(qū)域，存在大量的微皺褶細(xì)胞（簡(jiǎn)稱M細(xì)胞），M細(xì)胞的基底細(xì)胞膜常常不連續(xù)，并向頂部呈穹隆狀突起，形成袋形囊腔，其內(nèi)含有多個(gè)巨噬細(xì)胞及T、B淋巴細(xì)胞。M細(xì)胞具有粘附和轉(zhuǎn)運(yùn)大分子、顆粒及微生物的能力。該組織的特點(diǎn)是以非受體轉(zhuǎn)運(yùn)方式使淋巴因子和一些顆粒進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，是微粒的主要吸收途徑。,.,借助微粒載體系統(tǒng),微粒載體系統(tǒng)改進(jìn)蛋白質(zhì)口服的作用機(jī)制主要有3種:（1）保護(hù)蛋白質(zhì)免受蛋白水解酶的降解;（2）微粒能以完整形式跨越小腸粘膜;（3）微粒能改變器官中蛋白質(zhì)藥物的分布，這一點(diǎn)對(duì)胰島素尤為重要，因?yàn)橐葝u素載體微粒能在肝中積累并被有效利用，以限制糖尿病患者肝臟葡萄糖的生成。微粒載藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)有:藥物有效作用時(shí)間大大延長，藥物以零級(jí)模式或雙指數(shù)模式平穩(wěn)釋放，能免除注射給藥引起的血糖突然升高或降低等。,.,借助微粒載體系統(tǒng),目前主要的微粒載體系統(tǒng)有:（1）聚氰基丙烯酸酯胰島素納米粒;（2）聚脲等含氮聚合物包裹的胰島素納米粒結(jié)腸靶向系統(tǒng);（3）聚酯、聚酸酐型胰島素納米粒;（4）硬脂酸胰島素納米粒;（5）與環(huán)糊精結(jié)合的胰島素微粒;（6）以胃腸道中廣泛存在的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR）為載體，對(duì)胰島素進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。,.,脂質(zhì)體,脂質(zhì)體能保護(hù)藥物的生物活性，提高其穩(wěn)定性，增強(qiáng)靶向性，延緩釋藥等作用，但是脂質(zhì)體作為載體還存在不夠穩(wěn)定，易于聚集、融合等缺點(diǎn)。在提高載藥脂質(zhì)體穩(wěn)定性方面，一個(gè)簡(jiǎn)單易行的方法是制備聚合膜脂質(zhì)體，也就是將脂質(zhì)體的每個(gè)類脂分子的外端通過共價(jià)鍵的形式連接起來形成表面的聚合膜，顯著提高其穩(wěn)定性。,.,脂質(zhì)體,1999年Twanaga等報(bào)道了由聚乙二醇形成表面膜的聚合膜胰島素脂質(zhì)體的研究，結(jié)果表明，由于穩(wěn)定性的提高，這種聚合膜胰島素脂質(zhì)體比普通的胰島素脂質(zhì)體具有更強(qiáng)的長效性，維持低血糖水平的時(shí)間延長1h以上。目前，美國En-dorex公司研制的口服胰島素脂質(zhì)體（Orasome），已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。,.,乳劑,目前胰島素藥物乳劑的研究主要是W/O/W型復(fù)乳和可以在消化道內(nèi)自乳化的微乳。大量的研究表明，復(fù)乳可以有效地控制藥物擴(kuò)散速度，對(duì)藥物進(jìn)行緩釋和控釋，另一方面對(duì)于蛋白多肽藥物來說復(fù)乳可以將其很好地保護(hù)在內(nèi)水相中，從而避免了胃腸道內(nèi)消化酶地破壞。近年來，微乳作為蛋白類藥物口服給藥的載體也成為研究的熱點(diǎn)。,.,乳劑,與傳統(tǒng)乳劑相比，它不僅制備工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，而且粒徑小，有利于蛋白類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。微乳形成的關(guān)鍵是選擇合適的水、油相、乳化劑和助乳化劑及其配比，而不需要很強(qiáng)的外力做功，這有利于在制備過程中保持藥物的活性。,.,添加消化道酶抑制劑和吸收促進(jìn)劑,研究表明通過加入促吸收劑和酶抑制劑提高胰島素口服生物利用度可達(dá)50%以上，但它們副作用較大，不易單獨(dú)使用且用量易少。常用的促吸收劑有膽鹽和脂肪酸，常用的酶抑制劑為糖基甘膽酸鈉、抑肽酶、桿菌肽、大豆胰酶抑制劑、Camostatmesilate及Bowman-Birk酶抑制劑等。,.,胰島素的肺內(nèi)給藥,肺部給藥由于肺部及呼吸道有很大的表面積，豐富的血液供應(yīng)和較低的蛋白酶活性，使得胰島素肺部給藥前景非常樂觀。目前使用的肺內(nèi)控釋系統(tǒng)給藥裝置主要是粉末吸入器，胰島素與載體均呈固態(tài)可以克服氣霧劑及霧化劑所致穩(wěn)定性較差的問題，并且工藝簡(jiǎn)單，造價(jià)較低。如果能解決長期用藥所帶來的對(duì)呼吸道及肺部的刺激及安全性問題，肺部