新藥藥理毒理研究問題分析.ppt

,程魯榕(僅代表個(gè)人觀點(diǎn))2010.11.24,新藥申報(bào)的藥理毒理技術(shù)要求與問題分析,一、新藥研發(fā)的環(huán)境二、藥理毒理研究的基本要求三、藥理毒理研究與問題分析四、小結(jié),主要內(nèi)容,一、新藥研發(fā)的環(huán)境,新藥研發(fā)的環(huán)境近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs),FDA,石永進(jìn)中國(guó)處方藥,2010,(02),121項(xiàng)NME臨床研究-有效性（缺乏或太弱）-安全性（毒性反應(yīng)大）-經(jīng)濟(jì)等（市場(chǎng)、投資回報(bào)）有效性46安全性40經(jīng)濟(jì)7其他7,失敗原因分析,療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR占NCE中止的5086期臨床：30%期臨床：33%期臨床：30%IV期、上市后：？,失敗原因分析,我國(guó)新藥研發(fā)環(huán)境技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高,我國(guó)加強(qiáng)藥品注冊(cè)審批力度2008年:受理注冊(cè)3413件與2006、2007年比：下降75%、18%仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758張華吉2008年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析,中國(guó)新藥雜志2009,18(7),張華吉2008年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析中國(guó)新藥雜志2009,18(7),二、藥理毒理研究的基本要求,涉及內(nèi)容問題環(huán)節(jié)關(guān)注要點(diǎn),藥理研究-主要藥效學(xué)體外藥效學(xué)體內(nèi)藥效學(xué)作用機(jī)制-藥代動(dòng)力學(xué),涉及內(nèi)容,毒理研究一般藥理急性毒性長(zhǎng)期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)）生殖毒性、遺傳毒性、致癌性過(guò)敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn)光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等,涉及內(nèi)容,據(jù)統(tǒng)計(jì)僅5%化合物通過(guò)初篩進(jìn)入IND其中2%上市失敗原因動(dòng)物毒性：11%有效性：30%人體ADR：10%藥代：39%（已明顯降低）-生物利用度-關(guān)聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物,問題環(huán)節(jié),創(chuàng)新化學(xué)藥品146個(gè)(2006.1-2008.12)國(guó)產(chǎn)：85個(gè)54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%）藥學(xué)：31個(gè)(57%)藥效：24個(gè)(44%)藥代：27個(gè)(50%)非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13),新藥立項(xiàng)需關(guān)注的問題-前期準(zhǔn)備工作,關(guān)注要點(diǎn),立項(xiàng)關(guān)注了解法律法規(guī)熟悉技術(shù)要求藥物背景調(diào)研新藥立項(xiàng)論證,立項(xiàng)關(guān)注-了解法律法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法2001年12月1日中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例2002年9月15日起施行藥品注冊(cè)管理辦法2007年10月1日,藥品注冊(cè)管理辦法,第十三條申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。第十四條藥品注冊(cè)所報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠；引用未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。,藥品注冊(cè)管理辦法,第二十三條藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)的人員、場(chǎng)地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性；所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定和要求。,申報(bào)資料審查,化學(xué)藥品5、6類(1253)-184（15%）-496（40%）問題-完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究-退出審評(píng)程序-補(bǔ)充資料,延長(zhǎng)申報(bào)時(shí)限,SFDA-國(guó)食藥監(jiān)安2006587號(hào)推進(jìn)實(shí)施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。,關(guān)注動(dòng)態(tài)管理規(guī)范要求,某研究所：顆粒劑改咀嚼片受理日為2005.7.6-簡(jiǎn)單改劑型2005.6.23：國(guó)食藥監(jiān)注2005238號(hào)文：自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡(jiǎn)單改變劑型的申請(qǐng)以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。,關(guān)注動(dòng)態(tài)管理規(guī)范要求,立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要點(diǎn)藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則2010化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則2005化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則2005抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2006化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則藥理毒理研究資料綜述2006藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）2008多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）2008,立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005中藥、天然藥物免疫毒性（過(guò)敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導(dǎo)原則2005中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求2007中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則2008含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則2008中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求2008,立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(2008-06-18)附件：1中藥工藝相關(guān)問題的處理原則2含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則3中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求4中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則5中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則,立項(xiàng)關(guān)注-熟悉技術(shù)要求最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(2008-06-11)附件：1化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)2多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)3中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則4含瀕危藥材中藥品種處理原則5化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn),注意法規(guī)：不可能涵蓋所有管理問題指南：不可能涵蓋所有技術(shù)問題原則：根據(jù)具體藥物特點(diǎn)、要求動(dòng)態(tài)跟蹤、科學(xué)設(shè)計(jì)滿足當(dāng)前安全有效技術(shù)評(píng)價(jià)要求,立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研-所研究藥物基本情況如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性同類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機(jī)制同類藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)-上市情況（安全、有效）-重要ADR：最新報(bào)道、修改說(shuō)明書,立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特自2008年1月1日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位應(yīng)停止生產(chǎn)、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑。該藥品批準(zhǔn)證明文件將被撤銷。1988年-2008年美撤出市場(chǎng):增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn),立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明2009年1月決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準(zhǔn)證明文件。1973年-2009年鹽酸芬氟拉明可引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)綜合評(píng)價(jià)：國(guó)內(nèi)外監(jiān)測(cè)和研究資料表明-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益,立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）、文達(dá)敏（羅格列酮和二甲雙胍復(fù)方制劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復(fù)方制劑）的上市許可。其評(píng)估了目前已有的限制性措施后，無(wú)法找到其他方法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，故得出其效益不再大于其風(fēng)險(xiǎn)。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。自羅格列酮2000年上市以來(lái)，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論。,立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA修訂拉莫三嗪片說(shuō)明書2008年11月19日，發(fā)布關(guān)于修訂拉莫三嗪片說(shuō)明書的通知-為控制拉莫三嗪片的使用風(fēng)險(xiǎn)，保證患者用藥安全，國(guó)家局決定對(duì)該產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行修訂，在說(shuō)明書注意事項(xiàng)項(xiàng)下增加相關(guān)內(nèi)容：自殺風(fēng)險(xiǎn)：.,立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研修訂多巴胺受體激動(dòng)劑制劑說(shuō)明書SFDA2009年1月24日發(fā)布關(guān)于修訂多巴胺受體激動(dòng)劑制劑說(shuō)明書的通知，修改如下：在左旋多巴（包括含有左旋多巴的復(fù)方制劑）、溴隱亭、-二氫麥角隱亭、吡貝地爾和普拉克索制劑的說(shuō)明書不良反應(yīng)項(xiàng)下增加“國(guó)外已有患者使用多巴胺受體激動(dòng)劑類藥品治療帕金森病后出現(xiàn)病理性賭博、性欲增高和性欲亢進(jìn)的病例報(bào)告，尤其在高劑量時(shí)，在降低治療劑量或停藥后一般可逆轉(zhuǎn)。”,立項(xiàng)關(guān)注-立項(xiàng)論證新藥研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程-試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的關(guān)聯(lián)與其他學(xué)科密切相關(guān)-臨床目標(biāo)-疾病特點(diǎn)-用藥人群-用藥周期-用藥順應(yīng)性,新藥研發(fā)失敗原因分析2007年10月，將吸入性胰島素類產(chǎn)品Exubera撤市-順應(yīng)性:肺功能測(cè)試-肺癌風(fēng)險(xiǎn)-市場(chǎng)引發(fā)的后續(xù)研發(fā)思考新的吸入性胰島素產(chǎn)品Afrezza(不需測(cè)試，不增加肺癌風(fēng)險(xiǎn))能否獲得FDA批準(zhǔn)?是否優(yōu)于Exubera?,關(guān)注-新藥立項(xiàng)論證臨床病例選擇的難易程度疾病周期與藥物特點(diǎn)關(guān)系制定評(píng)價(jià)指標(biāo)的難易程度新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié),立題依據(jù)：A藥胃腸道不良反應(yīng)(發(fā)生率?)B藥減少胃腸道不良反應(yīng)問題：B藥說(shuō)明書：無(wú)胃腸道保護(hù)作用B藥新適應(yīng)證申報(bào):胃腸道保護(hù)作用？評(píng)估復(fù)方研究最好在單方確定其藥效后再申報(bào)二次申報(bào):補(bǔ)充資料的說(shuō)服力?,例,確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上）適應(yīng)證正確的疾病名稱治療、預(yù)防、輔助治療發(fā)病特點(diǎn)：短期、自限性、反復(fù)發(fā)作常規(guī)治療：手術(shù)、藥物、聯(lián)合觀察指標(biāo)：終點(diǎn)指標(biāo)/替代指標(biāo)使用人群：正常、病人、兒童、孕婦,立項(xiàng)關(guān)注-新藥立項(xiàng)論證了解當(dāng)前疾病治療方案-疾病常規(guī)療法：手術(shù)治療、局部治療、全身治療目前常規(guī)治療方案：如抗HIV、TB聯(lián)合用藥？-抗微生物藥物:耐藥菌問題疾病特點(diǎn):短/長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作、季節(jié)性特點(diǎn)等疾病分類-腦中風(fēng)的分類、分期、分型中醫(yī)證候的界定等與評(píng)價(jià)相關(guān)的臨床關(guān)鍵指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)、中期指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)：組織學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)等死亡、生命周期,創(chuàng)新藥慢性丙型病毒性肝炎目前推薦:干擾素+利巴韋林治療612個(gè)月資料:無(wú)本品與丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥試驗(yàn)無(wú)聯(lián)合用藥的耐受性試驗(yàn)無(wú)藥代相互作用的試驗(yàn),例,XXX栓（A藥殺精子+B消毒防腐劑）預(yù)治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒）藥效體內(nèi)試驗(yàn)-抗艾滋病毒？目前治則：-預(yù)防原則：避孕套-治療：口服抗病毒藥等A藥對(duì)陰道上皮細(xì)胞有損傷B藥對(duì)陰道正常菌群有非特異性殺滅作用，WHO證明該損傷可增加HIV的感染及發(fā)病，有害無(wú)益結(jié)論：與目前提倡的預(yù)、治原則相悖社會(huì)問題：對(duì)艾滋病預(yù)防的擔(dān)憂？,例,確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上）確定用藥人群不同人群：成人、兒童、孕婦、老人了解病理/生理特點(diǎn)確定動(dòng)物選擇范圍和指標(biāo)年齡段：老年用藥（老齡動(dòng)物）孕婦用藥（懷孕動(dòng)物）兒童用藥（幼年動(dòng)物？）性別：女性/男性用藥（單一性別動(dòng)物）,功能主治：活血行滯，理氣止痛。用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)動(dòng)物：雄性動(dòng)物急毒：制劑給藥，未達(dá)最大給藥量長(zhǎng)毒：多項(xiàng)指標(biāo)異常，且呈量效關(guān)系結(jié)論：補(bǔ)做提取物急毒試驗(yàn)補(bǔ)做雌性犬長(zhǎng)毒？,例,適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無(wú)單一動(dòng)物能重復(fù)所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)通常要求2種動(dòng)物模型-去卵巢大鼠模型-非嚙齒動(dòng)物模型（即較大具骨骼重建的種屬）有證據(jù)表明狗可能不是好的模型指標(biāo)：骨吸收及形成的生化指標(biāo)骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析骨密度測(cè)量和骨強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試對(duì)2種長(zhǎng)骨（股骨和脛骨）及腰椎體進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析,例,三、藥理毒理研究與問題分析,藥理毒理研究主要內(nèi)容的問題分析,關(guān)注藥理毒理研究重要環(huán)節(jié)能否進(jìn)入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床前研究預(yù)測(cè)臨床的可能性-提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性-提高動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)，盡可能降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率,IV期,612年,動(dòng)物安全性研究,創(chuàng)新藥研發(fā)不同階段研究重點(diǎn),作用機(jī)制研究,動(dòng)物有效性/藥代研究,動(dòng)物毒性：11%有效性：30%藥代：39%,失敗原因,藥理毒理研究?jī)?nèi)容16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,化藥,藥理毒理研究?jī)?nèi)容19、藥理毒理研究資料綜述。20、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。22、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、長(zhǎng)期毒性/依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。25、遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。28、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,中藥,藥理,毒理,藥動(dòng),如何降低新藥研發(fā)問題？,將才、人才、知識(shí)、經(jīng)驗(yàn),有效立題成立安全立題成立可控立題成立,建立系統(tǒng)研究的概念,系統(tǒng)工程,科學(xué)評(píng)價(jià),規(guī)避失敗,常見藥理毒理研究問題有效性不支持-針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證安全性不保證-針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證、用藥人群、周期總體評(píng)價(jià)無(wú)優(yōu)勢(shì)-針對(duì)已上市的同類品種,問題規(guī)避的重要環(huán)節(jié),藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定臨床適應(yīng)證,-確定臨床適應(yīng)證新藥研發(fā)最先起步的立項(xiàng)基礎(chǔ)為藥學(xué)/臨床研究提供生物學(xué)支持為開展其他研究提供基本參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要條件之一,主要藥效學(xué)研究,作用機(jī)制的研究,適應(yīng)證目標(biāo)定位不明確撒大網(wǎng)碰大運(yùn),規(guī)避,研發(fā)目標(biāo)定位不確定-影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排-增加研究和投資的風(fēng)險(xiǎn),后果,適應(yīng)證：原發(fā)性白細(xì)胞減少癥營(yíng)養(yǎng)不良性貧血原發(fā)性和單純性血小板減少慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細(xì)胞及血小板減少的患者。,例,適應(yīng)證：治療動(dòng)脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動(dòng)和消化腺分泌，促進(jìn)消化，增強(qiáng)人體免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)，防止過(guò)度疲勞，對(duì)全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠期等。,例,功能主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢(mèng)、頭痛、消渴、夜尿頻多結(jié)論適應(yīng)證:不支持-臨床定位過(guò)于寬泛且不明確-因定位過(guò)寬，藥效缺乏針對(duì)性,例,確定臨床目標(biāo)不宜寬多準(zhǔn)確定位先宜后難分期申報(bào),建議,藥效設(shè)計(jì)脫離常規(guī)臨床方案治療預(yù)防聯(lián)合輔助,規(guī)避,了解最新進(jìn)展適應(yīng)證-腫瘤治則(全身/局部)-抗艾滋病-抗結(jié)核病,聯(lián)合治療,輔助治療目標(biāo)明確抗腫瘤輔助治療-放療：哪類放射？-化療：哪類化藥？,癥狀？指標(biāo)？,適應(yīng)證：擬針對(duì)放、化療引起的心臟損傷問題：化療方案不明確藥效學(xué)：,未提供化療模型,例,復(fù)方XXXX凝膠A藥+B藥動(dòng)力學(xué):A、B藥動(dòng)力學(xué)不一致A藥:治療尖銳濕疣B藥:局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛臨床順應(yīng)性、必要性？臨床治則，根據(jù)藥代，應(yīng)用B藥止痛再涂A藥-固定組方優(yōu)于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應(yīng)用A藥后疼痛發(fā)生的開始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間；B藥局部止痛起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間？?jī)蓡畏较嗷ビ绊?、配比選擇？完整和破損皮膚的藥代？立題的合理性？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定臨床給藥途徑/劑型,給藥途徑/劑型與臨床疾病關(guān)系適用性順應(yīng)性,規(guī)避,XXX噴霧劑適應(yīng)證：陰道炎臨床疾病部位給藥的特點(diǎn)？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應(yīng)性？,2007.6,例,XXX貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點(diǎn)？藥物療效的強(qiáng)度和起效時(shí)間？臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？,例,XXX注射液適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床順應(yīng)性差臨床有更安全的同類藥,例,劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性-用藥人群-用藥周期-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑,盲目申報(bào)新藥盲目鋪開試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)之間的關(guān)聯(lián)性-研究的先后關(guān)聯(lián)-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)-評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián),規(guī)避,創(chuàng)新藥（1.1）新型分子結(jié)構(gòu)：以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同其結(jié)構(gòu)特征未確認(rèn)-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？-安全、有效研究與評(píng)價(jià)？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定動(dòng)物試驗(yàn)方案,創(chuàng)新藥-試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)問題：適應(yīng)證定位：幾種？藥效確認(rèn)：模型？適用人群：兒童/成人？,試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c臨床不相關(guān)針對(duì)臨床適應(yīng)證模型,規(guī)避,適應(yīng)證：治療過(guò)敏性鼻炎提供的試驗(yàn)：-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗(yàn)-抗過(guò)敏試驗(yàn)？抗炎試驗(yàn)？,例,適應(yīng)證：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學(xué)試驗(yàn)：預(yù)防給藥維A酸/糖皮質(zhì)激素模型補(bǔ)充：去卵巢大鼠模型高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型動(dòng)物治療性試驗(yàn)周期較長(zhǎng)-完成藥效試驗(yàn)后再重新申報(bào),例,XXX適應(yīng)證：治療肝癌藥效：動(dòng)物抗腫瘤作用無(wú)法評(píng)價(jià)-缺乏關(guān)鍵性的模型裸鼠移植瘤試驗(yàn)結(jié)論：提供的資料不具備進(jìn)行臨床研究的條件,例,動(dòng)物模型原則：盡量選擇公認(rèn)的、與人類相關(guān)的病理模型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素-動(dòng)物與人之間的受體差異-動(dòng)物與人之間的PK差異-動(dòng)物與人類疾病病生理特點(diǎn)的異同,劑量設(shè)計(jì)不考慮其他試驗(yàn)最低起效劑量最佳有效劑量,規(guī)避,XXX注射液適應(yīng)證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評(píng)價(jià)角度-最佳有效劑量不等于最適宜劑量-最低起效劑量？,例,適應(yīng)證：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥效劑量：5、10、20mg/kg（P0.01）毒性高劑量：-80mg/kg：ALT、AST升高（P0.01）肝組織病理異常-40mg/kg：ALT、AST升高（P模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)是否成立？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題-確定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性,試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床適應(yīng)證試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)論,規(guī)避,適應(yīng)證：治療肝癌藥效學(xué)：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延長(zhǎng)率：28%定位：肝癌治療？輔助治療？指標(biāo)改善？,例,適應(yīng)證：治療皮膚損傷解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結(jié)論：不足以證明其目標(biāo)設(shè)定1)抑菌作用2)對(duì)毛細(xì)血管的通透性;3)抗?jié)B出作用;4)創(chuàng)面組織含水量測(cè)定,例,適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松動(dòng)物試驗(yàn)：預(yù)防給藥治療的有效性？-預(yù)防：使用卵巢切除動(dòng)物模型的預(yù)防試驗(yàn)研究中，應(yīng)該在卵巢切除后立即開始治療。-治療：開始治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存在明顯的骨質(zhì)疏松結(jié)論：由于試驗(yàn)周期較長(zhǎng)-重新申報(bào),例,適應(yīng)證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗(yàn)：直接抗病毒作用弱無(wú)作用機(jī)制研究文獻(xiàn)報(bào)道不支持根據(jù)其他同類成分提