基因表達(dá)調(diào)控與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的偶聯(lián)機(jī)制

基因表達(dá)與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的偶聯(lián)機(jī)制CouplingofGeneExpressionandCellSignaling,signal,CouplingofGeneExpressionandCellSignaling,Cellsignal,第一節(jié),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制概述GeneralMechanismofCellSignalTransduction,多細(xì)胞生物適應(yīng)環(huán)境、調(diào)節(jié)代謝離不開(kāi)內(nèi)外環(huán)境與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞之間的細(xì)胞通訊（cellcommunication），這是生物體存活、生長(zhǎng)、分化，以及多細(xì)胞、多組織系統(tǒng)執(zhí)行正常功能的需要。這種針對(duì)內(nèi)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。,Signaling,信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,信號(hào)分子在細(xì)胞內(nèi)的合成,信號(hào)分子從發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞釋放,信號(hào)分子轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞,靶細(xì)胞上的特異性受體識(shí)別信號(hào)分子,靶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的啟動(dòng),靶細(xì)胞的代謝、功能或分化改變,信號(hào)分子的清除及靶細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的終止,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線(xiàn),一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào),生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過(guò)換能途徑將各類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemicalsignaling）。,(一）可溶性分子信號(hào),化學(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式,多細(xì)胞生物與鄰近細(xì)胞或相對(duì)較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）完成的。它們作用于周?chē)幕蛳嗑噍^遠(yuǎn)的同類(lèi)或他類(lèi)細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱(chēng)為化學(xué)通訊。,根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類(lèi)：,作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱(chēng)為激素；屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周?chē)?xì)胞；有些作用于自身，稱(chēng)為自分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。,化學(xué)信號(hào)的分類(lèi),（二）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞外信號(hào),細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識(shí)別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱(chēng)為膜表面分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。,細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號(hào)。,屬于這一類(lèi)通訊的有：相鄰細(xì)胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。,二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào),受體(receptor)是信息分子的接收分子，化學(xué)本質(zhì)是細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分子。受體的作用：識(shí)別外源信號(hào)分子，即配體（ligand）；轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。,受體與信號(hào)分子結(jié)合的特性,很強(qiáng)的特異性親和力極大可飽和性可逆性,配體-受體結(jié)合曲線(xiàn),受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi),受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：,細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體,接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其他細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、黏附分子等。,受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。,接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。,細(xì)胞膜表面受體主要有三大類(lèi),離子通道型膜受體（ligand-gatedreceptorchannel）G-蛋白偶聯(lián)的七跨膜受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）酶依賴(lài)的單跨膜受體（enzyme-linkedreceptor）,三、信號(hào)分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ),膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signaltransducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，secondmessenger）。,在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signaltransductionpathway）。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。,細(xì)胞間信息物質(zhì)(第一信使),細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),膜受體,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)分子的構(gòu)象改變信號(hào)分子的細(xì)胞定位促進(jìn)信號(hào)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的濃度或分布,細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的基本方式：,第二節(jié),細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子IntracellularSignalMolecules,一、第二信使?jié)舛群头植甲兓侵匾男盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式,細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會(huì)受到膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)。,(一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使,目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類(lèi)第二信使有cAMP和cGMP兩種。,1核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成,（adenylatecyclase，AC）,（guanylatecyclase，GC）,2細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶,細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC),蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依賴(lài)性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。,PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類(lèi)、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。,3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性,cAMP-dependentproteinkinase，PKA,蛋白激酶A,R,R,R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基,cAMP,PKA底物舉例,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依賴(lài)性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。,視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門(mén)控陽(yáng)離子通道,嗅覺(jué)細(xì)胞核苷酸-門(mén)控鈣通道,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類(lèi)第二信使生成,（二）脂類(lèi)也可作為胞內(nèi)第二信使,磷脂酶C催化DAG和IP3的生成,PIP2,甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）,PLC,磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）,磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇激酶類(lèi)（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇磷酸化。,（phosphatidylinositol，PI）,2脂類(lèi)第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子,IP3的靶分子是鈣離子通道,IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。,DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。,PIP3的靶分子是蛋白激酶B,蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一類(lèi)絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68）和PKC（73）高度同源。由于PKB分子又與T細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱(chēng)為Akt。,PKB/Akt在體內(nèi)參與許多重要生理過(guò)程：,參與胰島素促進(jìn)糖類(lèi)由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過(guò)程。PKB還參與多種生長(zhǎng)因子如PDGF、EGF、NGF等信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，PKB亦是關(guān)鍵信號(hào)分子。,（三）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類(lèi),1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征,細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。,導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：,一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。,胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。,2鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn),鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。,乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等,胞液Ca2+濃度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴(lài)性激酶（CaM-K）。,（四）NO的信使功能與cGMP相關(guān),NO合酶介導(dǎo)NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,三種形式的NO合酶（nitricoxidesynthase，NOS）,組成型NOS(cNOS)可誘導(dǎo)型NOS（iNOS）,NOS,NOS,NOS,NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。,除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）的第二信使作用近年來(lái)也得到證實(shí)。,小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn),在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在外源信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；可作為別位效應(yīng)劑作用于靶分子；不應(yīng)位于能量代謝途徑的中心。,二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,蛋白質(zhì)分子作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。,引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：,化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙?；?、甲基化等；,小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如cAMP激活PKA；,蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。,增強(qiáng)或抑制酶類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。,構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子,蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。,1.蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān),酶的磷酸化與脫磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATP-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類(lèi)酶。,蛋白激酶的分類(lèi),細(xì)胞內(nèi)許多重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶是細(xì)胞內(nèi)小分子第二信使的靶蛋白分子。這些蛋白激酶被活化后可以直接或間接地作用于細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是連接細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控的重要開(kāi)關(guān),蛋白絲/蘇氨酸激酶是細(xì)胞內(nèi)小分子第二信使的靶蛋白分子,MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心,絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類(lèi)，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類(lèi)重要分子，在多種受體信號(hào)傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。,MAPK的磷酸化與活化示意圖,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,蛋白激酶的逐級(jí)磷酸化是細(xì)胞信號(hào)通路的重要特征,MAPK的逐級(jí)磷酸化是將膜受體接受的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)基因表達(dá)控制的重要環(huán)節(jié)，是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和應(yīng)激反應(yīng)的共同信號(hào)通路,MAPK作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。,ERK、JNK/SAPK、p38的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：,ASK1凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶,MKK3/MKK6,P38,部分MAPK底物舉例,MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。,蛋白酪氨酸激酶,蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。,受體型PTK：胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域；非受體型PTK：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK。,生長(zhǎng)因子類(lèi)受體屬于PTK,部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖,Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK,非受體型PTK的結(jié)構(gòu),細(xì)胞核內(nèi)也存在著PTK，這對(duì)于信號(hào)在核內(nèi)的傳遞有重要意義。重要的核內(nèi)PTK有Abl和Wee。細(xì)胞核內(nèi)PTK參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。,蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào),蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)。無(wú)論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號(hào)。,蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào),根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類(lèi),蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶?jìng)€(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基,（二）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開(kāi)關(guān),鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白，亦稱(chēng)GTP結(jié)合蛋白，是一類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)給不同的效應(yīng)蛋白。G蛋白結(jié)合的核苷酸為GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開(kāi)放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。,G蛋白主要有兩大類(lèi)：,異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）,G蛋白通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。,異源三聚體G蛋白直接介導(dǎo)受體信號(hào)轉(zhuǎn)換,Ras超家族成員是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,低分子量G蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開(kāi)關(guān)作用。Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類(lèi)蛋白質(zhì)被稱(chēng)為Ras家族，因?yàn)樗鼈兙梢粋€(gè)GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱(chēng)Ras樣GTP酶。,在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專(zhuān)門(mén)控制小G蛋白活性：,（三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的過(guò)程是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signalingcomplex）完成的。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：,保證了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性，增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會(huì)。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成要求信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特異性地相互識(shí)別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱(chēng)為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用,蛋白激酶,Btk,PH,TH,SH3,SH2,催化區(qū),銜接蛋白,Grb2,SH3,SH2,SH3,轉(zhuǎn)錄因子,stat,DNA結(jié)合區(qū),SH2,TA,細(xì)胞骨架蛋白,tensin,/,SH2,PTB,蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體,銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò),銜接頭蛋白（adaptorprotein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。,銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,銜接蛋白Nck結(jié)構(gòu)與相互作用分子示意圖,SH2,C,N,SH3,SH3,SH3,HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1,SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc,CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIK,IRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-Cbl,Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68,支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合很多位于同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：,保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。,第二節(jié),控制基因表達(dá)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)SignalTransductionNetworkControllingGeneExpression,一、細(xì)胞通過(guò)改變基因表達(dá)狀態(tài)適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境,基因表達(dá)譜的改變是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最重要效應(yīng)之一,無(wú)論是可溶性的細(xì)胞間化學(xué)信號(hào)，還是位于相鄰細(xì)胞的膜表面化學(xué)信號(hào)都需要經(jīng)由受體進(jìn)行信號(hào)的傳遞，而這些傳遞的許多中間環(huán)節(jié)和終點(diǎn)效應(yīng)都涉及到基因表達(dá)的調(diào)節(jié)控制,二、細(xì)胞內(nèi)存在復(fù)雜的控制基因表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá),（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá),DNA調(diào)節(jié)序列的修飾、染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)狀態(tài)、各種轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄輔因子,影響mRNA穩(wěn)定性和翻譯速度的各種RNA結(jié)合蛋白、miRNA、參加蛋白質(zhì)生物合成全過(guò)程的多種蛋白分子及其復(fù)合體,接受細(xì)胞信號(hào)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子分類(lèi),細(xì)胞內(nèi)眾多的組織特異性或可調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子接受受體傳遞的信號(hào)，依據(jù)細(xì)胞分工和功能的需求實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)的時(shí)空特異性,影響轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子p300的信號(hào)通路,（三）細(xì)胞內(nèi)有幾種（形式）連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與基因表達(dá)的重要開(kāi)關(guān),1.可逆磷酸化是連接細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控的重要開(kāi)關(guān),2.G蛋白/小G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開(kāi)關(guān),（四）生物大分子相互作用是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)控制基因表達(dá)的物質(zhì)基礎(chǔ),第三節(jié),核受體介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)NuclearReceptorMediated-GeneExpressionControlSignaling,細(xì)胞內(nèi)的受體蛋白有的位于細(xì)胞核內(nèi)，有的位于細(xì)胞質(zhì)中，但是大多為DNA結(jié)合蛋白，具有轉(zhuǎn)錄因子活性，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)，因此被稱(chēng)為核受體（nuclearreceptors，NR）,一、核受體超家族大多具有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu),核受體的基本結(jié)構(gòu),二、配體類(lèi)型或結(jié)構(gòu)域是核受體超家族分類(lèi)的依據(jù),三、核受體作為轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),第四節(jié),膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與基因表達(dá)調(diào)控GeneExpressionLinkedtoMembraneReceptorMediated-SignalTransduction,一、膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與基因表達(dá)調(diào)節(jié)偶聯(lián),細(xì)胞膜受體依據(jù)結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的差異可以分為3種類(lèi)型：,離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體,三種膜受體的特點(diǎn),在三類(lèi)膜受體中，除離子通道型受體外，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜的酶相關(guān)受體所傳遞的信號(hào)通路都直接有基因表達(dá)調(diào)節(jié)分子作為傳遞通路中的效應(yīng)分子，相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)換引起基因表達(dá)譜的改變，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間信號(hào)對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié),（一）G蛋白偶聯(lián)型受體信號(hào)通路與基因表達(dá)調(diào)控的偶聯(lián),G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類(lèi)受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用,G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱(chēng)七次跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor),G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。,受體與配體結(jié)合后引起跨膜區(qū)螺旋發(fā)生重排從而改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)與羧基末端的構(gòu)象，暴露出G蛋白識(shí)別位點(diǎn),G蛋白(guanylatebindingprotein),是一類(lèi)和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞液面的外周蛋白，由、三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型,G蛋白循環(huán),R,H,AC,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,GTP,哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類(lèi)及效應(yīng),此類(lèi)受體的信息傳遞可歸納為,胰高血糖素受體通過(guò)AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào),血管緊張素II受體通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。,ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）ARB（血管緊張素受體拮抗劑）,（二）單跨膜（酶偶聯(lián)）受體介導(dǎo)信號(hào)的終效應(yīng)分子許多是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒(méi)有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類(lèi)受體。這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱(chēng)為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類(lèi)繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。,受體型蛋白酪氨酸激酶（receptorstyrosinekinases，RTKs）蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體（tyrosinekinase-coupledreceptors，TKCRs）受體型蛋白酪氨酸磷酸酶（receptorstyrosinephosphatases，RTPs）受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶（receptorsserine/threoninekinase，RSTK）受體型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（receptorsguanylatecyclases，RGCs）,常見(jiàn)的酶偶聯(lián)受體,二、幾種典型的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與基因表達(dá)調(diào)控偶聯(lián),1、酪氨酸激酶受體（RTK）,EGFR介導(dǎo)的Ras-MAPK信號(hào)途徑與基因表達(dá)調(diào)控偶聯(lián),表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個(gè)典型的受體型PTKRasMAPK途徑是EGFR的主要信號(hào)通路之一,EGFR介導(dǎo)的Ras-MAPK信號(hào)途徑與基因表達(dá)調(diào)控,EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等,具PTK活性的受體,Ras-GTP,細(xì)胞膜,二聚化,配體RPTK二聚化SH2-Grb2-SH3Pro-SosRasRaf（MAPKKK）MEK(MAPKK)ERK(MAPK)進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子基因表達(dá)。,2、絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（RTK）,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transformgrowthfactor,TGF）受體,受體活化后通過(guò)信號(hào)分子Smad介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種Smad存在，參與TGF家族不同成員（如骨形成蛋白等）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,3、蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體(TKCRs),JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素受體信號(hào),干擾素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與基因表達(dá)調(diào)控,腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等所介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的特點(diǎn)和規(guī)律,對(duì)于外源信息的反應(yīng)信號(hào)的發(fā)生和終止十分迅速；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程是多級(jí)酶反