腫瘤治療合理用藥進展.ppt

腫瘤治療合理用藥進展概況，50年代至20世紀(jì)末，化療藥物進展迅速，目前臨床上已有60多種化療藥物的惡性腫瘤可以主要治愈或完全緩解化療，抗癌劑上市，設(shè)計合成篩查臨床前藥理，毒理， III期新藥上市，12年至15年，藥物、藥效學(xué)、基因組學(xué)、基因組學(xué)為副作用、藥動學(xué)、乳腺癌的內(nèi)科治療手段、末期、化療、內(nèi)分泌、阿姆斯特朗(LanceArmstrong )、國籍：美國阿姆斯特朗1992年至職業(yè)自行車生涯1996年10月末精經(jīng)過16周的化療和1年以上的休養(yǎng)，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。 從1999年到-2002年的全法大賽獲得了4連冠。 2003年度勞倫斯運動中最棒的男選手。 內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究高劑量化療交替化療的劑量密集化療，指導(dǎo)化療的理論、細(xì)胞增殖動力學(xué)細(xì)胞殺傷假說Norton-Simon劑量密集學(xué)說耐藥性學(xué)說、細(xì)胞增殖動力學(xué)、腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)知識結(jié)合各種藥物作用機制的認(rèn)識， 為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù)，為細(xì)胞周期、一次分裂結(jié)束后到下一次分裂結(jié)束提供了必要的時間。 G1、RNA與PrS合成，DNAG2合成，RNA與PrMG0期合成： G1期延長、抗癌劑、對整個細(xì)胞增殖周期細(xì)胞具有殺菌作用的藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA )，如烷基化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類在某一時期對細(xì)胞具有殺傷作用的藥物為細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA ) 例如植酸類(NVB和VP-16 )、抗代謝類(5-FU和MTX )、細(xì)胞動力學(xué)分類法、細(xì)胞周期和臨床藥品、細(xì)胞周期：S期細(xì)胞對CCSA敏感的m、G1、G2期細(xì)胞對ccansa和放射治療敏感的ccssa :連續(xù)使用(時間依賴性) CCNSA :大量應(yīng)用(劑量依賴性) 首先使用CCNSA，然后使用ccssa藥物如FOLFOX4、CHOP方案，其他一些細(xì)胞處于靜止期(G0)，對各種藥物不敏感，是目前化療的難題之一。 細(xì)胞殺傷假設(shè)，1964年Skipper和Schabel的細(xì)胞殺傷假設(shè)對數(shù)殺傷(log-kill )理論的抗腫瘤藥物量越多，殺死腫瘤細(xì)胞越多。 單一白血病干細(xì)胞無限增殖，最終可殺死實驗小鼠。 臨床應(yīng)用、治療開始越早，腫瘤越小，治愈的機會越多。 化療時要反復(fù)服用大量的藥物。 Norton-Simon劑量密集說，Norton在NCI工作中發(fā)現(xiàn)Gompertizian曲線可用于腫瘤治療。 腫瘤生長符合Gompertizian曲線，即腫瘤生長初期腫瘤細(xì)胞增殖速度快，達(dá)到一定體積時腫瘤細(xì)胞增殖速度慢，腫瘤初期腫瘤細(xì)胞群生長指數(shù)式，即倍增時間短。 隨著腫瘤體積的增大，倍增時間逐漸變長。 gomprertYan增殖曲線gomprertYan曲線表明，在細(xì)胞生長的初始階段，細(xì)胞的增殖(有絲分裂)比細(xì)胞的喪失快，但細(xì)胞的增殖速度卻快。 這與細(xì)胞增殖的分子調(diào)控、細(xì)胞凋亡及組織幾何學(xué)有關(guān)，適用于正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞。 19世紀(jì)的數(shù)學(xué)家BenjaminGompertz認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞的增殖不一定比正常細(xì)胞快。 腫瘤細(xì)胞之所以對化療敏感，是因為細(xì)胞周期調(diào)控點功能低下，無法修復(fù)化療所致的損傷。 Norton-Simon劑量密集假說認(rèn)為，化療后腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比。 化療前腫瘤負(fù)荷越小，對數(shù)殺傷作用越強，但如果細(xì)胞沒有完全消滅，腫瘤組織生長到原來大小的速度越快，即殘留腫瘤細(xì)胞的生長速度也越快。正常的“劑量強度和劑量密度”，實體腫瘤的大多數(shù)細(xì)胞在G0期，對大量化療敏感，即使提高化療劑量強度也不能殺死這些細(xì)胞，這些細(xì)胞再次回到細(xì)胞循環(huán)周期， 只有通過反復(fù)進行化療和劑量密集化療才能殺死這些細(xì)胞，臨床應(yīng)用主張后期強化治療主張劑量密集化療(縮短化療間歇時間)化療成功的關(guān)鍵在于有效治療方案的理想劑量水平體積小，腫瘤快速生長的適度劑量密度、耐藥學(xué)說、 P=Exp-(N-1)P，無耐藥機會n，腫瘤細(xì)胞數(shù)，固定基因突變率在1979年Goldie和Coldman腫瘤細(xì)胞基因突變，產(chǎn)生了對腫瘤藥物的耐藥性。 腫瘤細(xì)胞本身以一定的頻率發(fā)生基因變異。 腫瘤越大，增殖次數(shù)越多，耐藥性發(fā)生的機會越多，與使用的藥物無關(guān)。 耐藥學(xué)說與臨床應(yīng)用、聯(lián)合化療、多種化療方案交替使用，否則后來使用方案會因耐藥性而影響療效(但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤中成功)、用藥方法研究、高劑量化療交替化療量按密集化療順序個體化療、 根據(jù)大量化療、細(xì)胞傷害假說，通過增加化療的量可以殺死很多癌細(xì)胞，但是在化療期間腫瘤細(xì)胞也會加快，化療結(jié)束后下一次化療就會開始，腫瘤細(xì)胞的數(shù)量會恢復(fù)到接近化療前的水平，因此通過增加劑量來提高療效是不理想的闡述了、和大劑量化療的療效增加，目前還沒有提出晚期乳腺癌大劑量化療，大劑量化療利用腫瘤生長和化療后腫瘤再生長的規(guī)律， 2003年Nonton等人報告了2003年iii期臨床前瞻性隨機試驗(C9741 )，將劑量密集療法與傳統(tǒng)模型療法、序貫療法與聯(lián)合化療治療淋巴結(jié)陽性原發(fā)性乳腺癌患者的療效進行比較，2005名患者隨機分為4組， c979774133試驗方案包括： (I ) sequential : AQ3wktq3wkcq3wk (ii ) sequential : filmgrastinaq2wkcq2wk (iii )當(dāng)前： ACQ3wktq3wk (iv ) concurrent : filmgrastinacq2wktq2wk， multivariatecoxproportionalhazardsmodel : DFS (n=1973 ) multivariatecoxproportionalhazardmodel : OS (n=1973 )的結(jié)果， 劑量密集化療與傳統(tǒng)3周化療相比無病生存率(RR=0.74，P=0.010 )和總生存率(RR=0.69，P=0.013 )提高0.89，p分別為0.89，0.89 )，劑量密集化療優(yōu)于傳統(tǒng)化療，交替化療、耐藥性學(xué)說認(rèn)為， 雖然交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對后項方案的耐藥性，但交替化療可以延長同一化療方案的間歇期，使對該方案敏感的腫瘤細(xì)胞增殖，影響治療效果。C45、交替化療不是用量密集化療，目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤成功。 由于MOPP和ABVD效率高達(dá)80%，序貫化療也是劑量密集化療的一種BonadonnaG于1995年結(jié)合a和CMF方案治療陽性淋巴結(jié)超過4枚乳腺癌患者。 入組450例，腋結(jié)4期乳腺癌，Bonadonnaetal .JAMA，1995，Doxorubicin，CMF，腋淋巴結(jié)4陽性乳腺癌，Bonadonnaetal .JAMA，1995，p=.002，%， 實驗結(jié)果顯著高于交替化療組(復(fù)發(fā)生率分別為48%和28%總生率分別為58%和44%，p=0.002 )，且患者對順次治療的耐受性良好，a和CMF方案的順次應(yīng)用效果優(yōu)于交替化療。序貫化療是用量密集化療，以上說明大量化療和交替化療療效不理想(霍奇金淋巴瘤除外)，序貫化療和用量密集化療可能更適合實體腫瘤的治療，化療用藥順序、 三個原則之一，相互作用的原則：化療藥物的相互作用是否會增加療效和毒性，如泰素和DDP/阿奇霉素二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾賓先用，順鉑三、細(xì)胞動力學(xué)原則： CCNSA先用， CCSA如FOLFOX4，化療藥物使用順序為-阿奇霉素和泰坦霉素：先使用阿奇霉素，后使用泰坦霉素(兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，因此聯(lián)用紫杉醇可能會減少阿奇霉素的去除率，增加心力衰竭的發(fā)生率泰素與DDP :泰素與DDP聯(lián)合應(yīng)用，順鉑可延緩泰素的排泄，因此首先應(yīng)用泰素Herceptin和阿奇霉素： Herceptin停藥半年后完全排泄阿奇霉素、個體化治療、藥物、藥效學(xué)、基因組學(xué)、基因組學(xué)、副作用、藥動學(xué)、 不同于藥物基因組學(xué)藥物遺傳學(xué)(pharmaacogenetics )，20世紀(jì)90年代末發(fā)展的功能基因組學(xué)(functionalgenomics )和基于分子藥理學(xué)的科學(xué)從基因水平研究基因序列多態(tài)性與藥效多樣性的關(guān)系， 研究了基因本身和突變體對不同個體藥物作用效果差異的影響，多態(tài)性(polymorphism )在隨機婚姻群體中，同一基因部位可能存在兩種以上的基因型。 在人類中，個體間基因的核苷酸序列中存在被稱為基因(DNA )的差異多態(tài)性(genepolymorphism )。 該多態(tài)性可分為DNA位點多態(tài)性(sitepolymorphism )和長度多態(tài)性(longthpolymorphism )。 藥物基因組學(xué)、傳統(tǒng)化療劑量主要取決于醫(yī)生的經(jīng)驗，多采用“hit-or-miss”(機會式)給藥方式。 采用這種給藥方式，醫(yī)生必須多次調(diào)整，以找到最適合每個患者的藥量和給藥方案。 基于藥物基因組學(xué)的靶向治療不同，醫(yī)生可以在治療前根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料制定最佳用藥劑量和給藥方案。 歷史，1997年，Genset和Abbott兩家公司于1998年6月開始藥物基因組計劃，美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(nims，nationalinsttitutengenerralmedicalscience )在NIH召開會議時，以nims為中心的科學(xué)機構(gòu)2005年3月22日，F(xiàn)DA為制藥公司發(fā)布了藥物基因組學(xué)資料提示(pharmaacogenomicdatasubmissions )指南。 技術(shù)含量高，基因序列分析統(tǒng)計遺傳學(xué)基因表達(dá)分析人類基因組計劃(humangenomeproject，HGP)DNA微陣列技術(shù)，高通量篩選系統(tǒng)的生物信息學(xué)，DNA微陣列組織成數(shù)千種基因的DNA片段(Science，15(10 )，1999 )例如乳腺癌可判斷為預(yù)后好組和壞組，好組不用化療。 主要研究表明，藥物遺傳多態(tài)性是藥物代謝酶多態(tài)性藥物受體的多態(tài)性和藥物靶向多態(tài)性，即靶向治療，Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗，F(xiàn)DA是2004年12月肝藥物代謝酶P450的4種多態(tài)性CYP1A1、YP2C9， 允許測定CYP2C19和CYP2D6，CYP2D6基因突變情況P450多態(tài)性影響藥物受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥等代謝速度。 代謝速度慢的藥物量少，代謝速度快的藥物量多。 載脂蛋白E(apolipoproteinE，APOE )是指絕經(jīng)后婦女通過雌激素替代療法(estrogenreplacementtherapy，ERT )影響血脂和載脂蛋白濃度。 APOE有3個等位基因：E2、E3、E4E2型基因的婦女血總膽固醇含量遠(yuǎn)高于E3、E4型。 E4型基因型患者在安培地治療時，降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于E2和E3基因型?；煼诸?，藥物：抗ADM紫杉類抗ADM紫杉類抗腫瘤： ER()PR()ER ()或PR()Neu陽性er (-) pr (-) neu (-) charlesperouphduncchapelhill，在藥物受體多態(tài)性和藥物靶向研究中豐富靶向治療內(nèi)容， 靶向治療靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞的生物學(xué)基礎(chǔ)上，以腫瘤組織和細(xì)胞所具有的特異結(jié)構(gòu)分子為靶向，利用可與這些靶向分子結(jié)合的抗體和配體殺死腫瘤細(xì)胞。 例如海仙素、美羅巴、伊利沙星、阿瓦斯汀、正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有Her-2、EGFR、VEGF、COX-2等表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞僅通過Her-2途徑存活正常細(xì)胞的Her-2以外，細(xì)胞與細(xì)胞的聯(lián)系由于細(xì)胞和間質(zhì)的連接而存活，因此靶治療后癌細(xì)胞死亡，正常細(xì)胞存活，靶治療的原則是，正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞，EGFR，COX-2，VEGF，Inserthere，HER-2，表達(dá)水平，基線，EGFR，COX-2，VEGF，her 治療后，Inserthere，腫瘤細(xì)胞，靶向治療的原則，表達(dá)水平，美國MDAnderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會議上報道，以PTXx4周期FEC方案x4周期、正或正為新輔助治療局部晚期乳腺癌(#1) 。 這些III期臨床研究，原本以164例患者為對象。 P FECvsP FEC Herceptin，65.2 % n=23，26.3 % n=19，34例患者入院后加絲裂素的病例學(xué)完全緩解率(PCR )達(dá)67%(12/18 )，而僅化療的PCR為25%(4/16 )，p值為0.02 因此，負(fù)責(zé)該臨床試驗的資料評價委員會(DMC )決定中止該試驗。 這是靶向治療成功的例子，在循證醫(yī)學(xué)腫瘤化療中的應(yīng)用，目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展對每例患者尚未達(dá)到100%有效，100%無效。 循證醫(yī)學(xué)資料只能選擇患者利益最大、療效最好或毒副作用最低的治療方法，循證醫(yī)學(xué)、謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確、明智應(yīng)用的最佳研究證據(jù)將臨床醫(yī)師的個人專業(yè)技能與多年臨床經(jīng)驗相結(jié)合，考慮患者的經(jīng)濟能力和意愿， 三者完美結(jié)合治療決策的核心內(nèi)容是任何醫(yī)療決策都應(yīng)確實以客觀的臨床科研證