第五講-藥物代謝PPT課件

第五章藥物代謝,藥劑學(xué)教研室,.,2,藥物代謝反應(yīng)的類型,主要內(nèi)容,概述,藥物代謝酶及其組織分布,影響藥物代謝的因素,1,藥物代謝在新藥研發(fā)中的應(yīng)用,藥物代謝的研究方法,2,3,4,5,6,.,3,案例1抗變態(tài)反應(yīng)藥物特非那丁說明書中藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用敘述：【藥動(dòng)學(xué)】口服本品胃腸吸收良好，有明顯首過效應(yīng)，約99%藥物經(jīng)CYP3A催化代謝為羧酸代謝物和無活性的去烴基物。羧酸代謝物具抗組胺活性，口服0.5h在血漿中出現(xiàn)，2.5h達(dá)峰值平均263ng/ml，有效濃度可持續(xù)0.5h以上。吸收后主要分布在肺和肝臟、腎、腎上腺、唾液腺和脾臟濃度較高，腦、血及胃腸道濃度較低。代謝物主經(jīng)膽汁隨糞便排泄（60%），尚有40%隨尿液排出。肝功能不全者代謝受阻。老年人的清除率可降低25%?！舅幬锵嗷プ饔谩客颠蚝鸵浪颠蚩梢种票酒反x，使藥物在體內(nèi)蓄積而引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心律失常。甲硝唑、紅霉素、甲紅霉素、竹桃霉素及其他康唑類藥物也有類似作用，嚴(yán)重時(shí)可致死亡。,問題：1、“約99%藥物經(jīng)CYP3A催化代謝為羧酸代謝物和無活性的去烴基物”是通過什么樣的研究得出的結(jié)論？2、為什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代謝，使藥物在體內(nèi)蓄積而引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心律失常？,.,4,藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變，稱之為代謝/生物轉(zhuǎn)化。,第一節(jié)概述,一、定義metabolism,.,5,藥物進(jìn)入機(jī)體后主要以兩種方式消除：1.藥物不經(jīng)代謝以原型隨糞便和尿液排出體外；2.部分藥物體內(nèi)經(jīng)代謝后，再以原型和代謝物形式隨糞便和尿液排出體外。藥物代謝反映了機(jī)體對(duì)外來藥物的處置能力；藥物體內(nèi)消除的主要方式之一。,第一節(jié)概述,.,6,第一節(jié)概述,.,7,1.代謝使藥物失去活性多數(shù)藥物經(jīng)代謝后失活，失去治療活性。如:去甲腎上腺素、氯霉素體內(nèi)代謝后失活；普魯卡因水解后迅速失活；磺胺類藥物經(jīng)乙?；鬅o活性。,二、代謝的臨床意義,.,8,2.代謝使藥物降低活性多數(shù)藥物代謝后活性降低，藥理作用減弱。如:維拉帕米代謝物活性僅為母藥20%；特非那定在體內(nèi)代謝后毒性降低。,.,9,3.代謝使藥物活性增強(qiáng)活性與母藥比有以下情況：代謝物活性小于母藥維拉帕米去甲維拉帕米；代謝物活性與母藥相當(dāng)：普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺；代謝物活性大于母藥非那西丁對(duì)乙酰氨基酚,.,10,4.代謝使藥理作用激活某些藥物本身無藥理活性，體內(nèi)經(jīng)代謝后產(chǎn)生有活性的代謝產(chǎn)物，稱前體藥物(prodrug)。前體藥物是藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化規(guī)律的成功應(yīng)用，可提高藥物作用選擇性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。,.,11,5.代謝產(chǎn)生毒性代謝物有些藥物體內(nèi)經(jīng)代謝后形成毒性代謝物。如：對(duì)乙酰氨基酚、磺胺噻唑、乙醇、非那西丁等。,.,12,第二節(jié)藥物代謝酶及其組織分布,案例2某藥屬于生物藥劑學(xué)分類的類藥，在體內(nèi)主由CYP3A4催化代謝，胃腸道給藥首過效應(yīng)大。與咪唑類抗真菌藥合用生物利用度顯著提高。,問題：CYP3A4是什么？如何設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)證明該藥是由CYP3A4催化代謝？為何與咪唑類藥物合用生物利用度提高？,.,13,肝臟是藥物主要代謝器官，大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。參與藥物代謝反應(yīng)的酶：微粒體酶系列（主存在于肝臟）非微粒體酶系列（肝臟、血液和其它組織）,.,14,（一）細(xì)胞色素P450酶-CYP混合功能氧化酶和單加氧酶在外源性化合物生物轉(zhuǎn)化中起重要作用（二）黃素單加氧酶-FMO微粒體酶肝內(nèi)藥物和化學(xué)異物代謝酶催化含親核雜原子的化合物與藥物的氧化,一、氧化酶及其組織分布,.,15,（三）單胺氧化酶-MAO機(jī)體內(nèi)參與胺類物質(zhì)代謝的主要酶類代謝底物主要為單胺類物質(zhì)MAO-A：主以兒茶酚胺類和含羥基的胺類物質(zhì)為底物；MAO-B：主以不含羥基的胺類物質(zhì)為底物。,一、氧化酶及其組織分布,.,16,還原酶系較多，主要針對(duì)結(jié)構(gòu)中含有羰基、羥基、硝基、偶氮基等藥物機(jī)制：FADH2、CYP酶主要酶：乙醇脫氫酶ADH、醛-酮還原酶AKRs、羰基還原酶CBRs、醌還原酶、CYP還原酶等。,二、還原酶及其組織分布,.,17,主要針對(duì)酯鍵、酰胺、酰肼等結(jié)構(gòu)（一）環(huán)氧水解酶具有不同的底物特異性及生物化學(xué)特征（二）酯鍵水解酶可以水解多肽類、酰胺、鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、磷酸酯等。（前藥）羧酸酯酶（CES）與膽堿酯酶（CHE）為重要的酯鍵水解酶系,三、水解酶及其組織分布,.,18,結(jié)合反應(yīng)：原藥、相反應(yīng)的代謝物中的極性基團(tuán)與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合生成結(jié)合物的過程。主要針對(duì)羥基、氨基、硝基、羧基等結(jié)構(gòu)（一）葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶為各種外源性或內(nèi)源性物質(zhì)滅活的重要途徑，對(duì)藥物的代謝消除有重要作用。（二）甲基化轉(zhuǎn)移酶1.兒茶酚-O-甲基化轉(zhuǎn)移酶（COMT）-兒茶酚胺類2.巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）-遺傳多態(tài)性,四、轉(zhuǎn)移酶及其組織分布,.,19,（三）磺基（硫酸基）轉(zhuǎn)移酶SULT機(jī)體催化內(nèi)源性和外源性物質(zhì)硫酸化代謝的關(guān)鍵酶（四）N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）（五）谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶,四、轉(zhuǎn)移酶及其組織分布,.,20,除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其他縮合以及某些氧化、還原、水解（酰胺鍵除外）反應(yīng)。通常結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物由本酶系代謝。,非微粒體酶系,.,21,1.主要部位：肝臟2.其他部位：胃腸道、血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦等。為何說胃腸道是藥物進(jìn)行肝臟外代謝主要部位？,藥物代謝的部位,腸道上皮細(xì)胞存在大量藥酶腸內(nèi)微生物也能產(chǎn)生酶代謝藥物,結(jié)合分解、還原,.,22,為何有些藥物經(jīng)膽汁排泄后出現(xiàn)血藥濃度的雙峰現(xiàn)象？,某些藥物經(jīng)過膽汁排泄后，在小腸內(nèi)重新吸收進(jìn)入肝臟，形成肝腸循環(huán)，引起藥-時(shí)曲線的雙峰現(xiàn)象。,.,23,第三節(jié)藥物代謝反應(yīng)的類型,1.第一相反應(yīng)2.第二相反應(yīng),藥物代謝反應(yīng)類型,通常脂溶性藥物經(jīng)過氧化、還原、水解生成極性基團(tuán)的反應(yīng)。,藥物或第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)生成結(jié)合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化）。,.,24,一、氧化反應(yīng),氧化是最為常見的藥物代謝反應(yīng)，可由肝微粒體酶或非微粒體酶催化。（一）細(xì)胞色素P450系統(tǒng)1.催化原理2.氧化類型側(cè)鏈烷基氧化反應(yīng)；醛（酮）基氧化反應(yīng)；氮原子的氧化反應(yīng)；硫原子的氧化反應(yīng)；鏈接在雜原子上烷基的氧化反應(yīng),.,25,（二）黃素單加氧酶系統(tǒng)1.催化原理2.氧化類型氮原子上的氧化反應(yīng)；硫原子上的氧化反應(yīng)；,（三）單胺氧化酶系統(tǒng)單胺類物質(zhì)被氧化,.,26,二、還原反應(yīng),（一）CYP參與的還原反應(yīng)1.脫鹵還原反應(yīng)2.硝基還原反應(yīng)（二）醛酮還原酶參與的還原反應(yīng)多種內(nèi)源性物質(zhì)為其還原底物,.,27,三、水解反應(yīng),（一）酯類藥物（二）酰胺類藥物（三）芳烴類藥物（四）烯烴類藥物（五）肽類藥物,.,28,四、結(jié)合反應(yīng),（一）甲基化結(jié)合反應(yīng)（二）硫酸化結(jié)合反應(yīng)（三）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（四）乙?；Y(jié)合反應(yīng)（五）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),五、多類型反應(yīng),.,29,1.首過效應(yīng)（firstpasseffect）藥物在消化道和肝臟發(fā)生生物轉(zhuǎn)化作用，部分藥物被代謝，進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱之為“首過效應(yīng)”或“首過代謝”。,六、首過效應(yīng)與肝提取率,.,30,2.肝提取率（extrationratio,ER）自消化道吸收的藥物經(jīng)肝藥酶轉(zhuǎn)化或與組織成分結(jié)合，或隨膽汁排出，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的藥物明顯減少，這減少的比例稱為肝提取率。,.,31,肝清除率（CLh）：指單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含藥物被肝臟清除掉。單位：ml/min或L/h。影響因素：肝血流量、肝內(nèi)在清除率、蛋白結(jié)合率,.,32,第四節(jié)影響藥物代謝的因素FactorsAffectingDrugMetabolism,案例3卡馬西平單次口服給藥，消除半衰期為2565h，長(zhǎng)期口服給藥后，消除半衰期為1217h。與香豆素類抗凝藥合用可以降低抗凝作用，與紅霉素合用，本品的血藥濃度升高。,問題1、為什么卡馬西平長(zhǎng)期給藥半衰期縮短？2、為什么與香豆素類抗凝藥合用抗凝作用減弱？3、為什么與紅霉素合用本品血藥濃度升高？,.,33,一、生理因素,與酶有關(guān)，因酶系統(tǒng)差異所導(dǎo)致,（一）種屬（1）代謝速度（2）代謝途徑（3）代謝與藥效（二）個(gè)體差異與種族差異異煙肼，琥珀酰膽堿,.,34,（三）年齡,兒童和老年人藥物代謝能力明顯低于成年人兒童處于機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育期，肝臟尚未發(fā)育完全，肝藥酶含量和活性較低，藥物在體內(nèi)代謝消除受影響，可能出現(xiàn)毒副作用。新生兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，服用氯霉素可導(dǎo)致灰嬰綜合癥。,.,35,老年人心、肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等衰退，肝腎血流量下降，尤其肝中藥物代謝酶數(shù)量和活性均有不同程度降低，對(duì)藥物代謝和排泄能力降低，可使血藥濃度過高或作用持續(xù)時(shí)間持久，出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至毒性。針對(duì)老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)制訂相應(yīng)給藥方案，以確保老年人用藥安全有效。,.,36,老年和青年人靜脈滴注120mg慶大霉素后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線,.,37,老年和青年人靜脈滴注120mg慶大霉素后的平均累積尿排泄率,.,38,（四）性別與妊娠,藥物代謝存在一定性別差異，但沒年齡差異顯著；人體代謝性別差異不如動(dòng)物明顯。大鼠體內(nèi)參與藥物代謝P450酶存在明顯性別差異，如CYP2A2、CYP2C11、CYP2C13和CYP3A2為雄性大鼠所特有，而CYP2C12為雌性大鼠所特有。,.,39,雌雄大鼠灌服25mg/kg鹽酸雷諾嗪后的血藥濃度-時(shí)間曲線（*P0.05）,.,40,利多卡因在女性體內(nèi)半衰期比男性長(zhǎng)；阿司匹林和利福平在女性體內(nèi)血藥濃度高于男性普萘洛爾、利眠寧和地西泮在女性體內(nèi)清除率低，因?yàn)榕栽谠陆?jīng)周期、懷孕和哺乳期能改變藥物吸收、分布和清除，藥動(dòng)學(xué)行為表現(xiàn)出性別差異。,.,41,（五）病理狀態(tài)對(duì)代謝的影響,肝臟是藥物主要代謝器官，當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時(shí)，對(duì)經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化藥物代謝產(chǎn)生顯著影響。某些疾病，如心臟病，可使肝血流量減少，使得肝血流限制性清除的藥物，如普萘洛爾、利多卡因等代謝速率減慢。,.,42,主要與代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。首過效應(yīng)是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。首過效可使療效上升（可能）、中毒（可能）普萘洛爾：代謝物有效，口服療效高于靜注。,（一）給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響,二、劑型因素,.,43,.,44,(二)給藥劑量,機(jī)體對(duì)藥物代謝能力取決于體內(nèi)各種藥酶活力和數(shù)量。注意：劑量過大時(shí)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。代謝在酶系統(tǒng)參與下，可能出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。硫酸結(jié)合和甘氨酸結(jié)合代謝反應(yīng)常在很小劑量可飽和。水楊酰胺：葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合。,.,45,口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結(jié)合物的血藥濃度,.,46,劑型影響：相同給藥途徑下描述，由于吸收速度、程度存在差異造成。如口服給藥：溶液劑、混懸劑、顆粒劑、片劑等，由于溶解差異，吸收快慢、吸收量多少。,(三)劑型,.,47,（四）手性藥物,.,48,（五）藥物的相互作用,藥物聯(lián)用時(shí)，藥物之間產(chǎn)生作用，通過對(duì)酶影響體現(xiàn)，是藥物相互作用的一個(gè)組成部分。抑制作用（inhibition）藥物代謝被其它藥物所抑制，抑制代謝的藥物稱為酶抑制劑（inhibtor）。誘導(dǎo)作用（induction）藥物代謝被其它藥物所促進(jìn)，促進(jìn)代謝的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑（inducer）。,.,49,.,50,.,51,.,52,三、其他因素,主要表現(xiàn)：食物組成對(duì)酶系統(tǒng)影響（1）糖類、脂類、蛋白質(zhì)類：磷脂和蛋白質(zhì)對(duì)藥物代謝有影響（2）金屬元素：金屬離子對(duì)酶活性有影響，缺乏對(duì)代謝有影響（3）維生素類：體內(nèi)維生素嚴(yán)重缺乏，對(duì)藥物代謝有影響,（一）食物,（二）環(huán)境,.,53,第五節(jié)藥物代謝的研究方法,一、體外法1.離體肝灌流法2.肝細(xì)胞培養(yǎng)法3.肝切片法4.亞細(xì)胞片段法5.重組代謝酶,.,54,第五節(jié)藥物代謝的研究方法,二、體內(nèi)法1.藥物探針法2.體內(nèi)指標(biāo)法,.,55,第六節(jié)藥物代謝在新藥研發(fā)中的應(yīng)用,案例4雌二醇主要用于雌激素缺乏的各種癥狀，由于首過效應(yīng)較強(qiáng)，口服給藥生物利用度低，長(zhǎng)期大劑量給藥增加肝臟負(fù)擔(dān)，容易引起肝損害。臨床采用其他給藥途徑，降低了首過效應(yīng)，劑量降低幾十倍仍具有相同的血藥濃度。,問題1、目前雌二醇的制劑有哪些？與口服制劑相比有何特點(diǎn)？2、采取什么措施可以制備雌二醇口服高生物利用度制劑？,.,56,一、藥物代謝研究與創(chuàng)新藥物篩選,二、藥物代謝與前體藥物設(shè)計(jì),.,57,前體藥物系將活性藥物衍生化為生理惰性物質(zhì)，該惰性物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，能夠回復(fù)到原來的母體藥物發(fā)揮治療作用。前體藥物：改變藥物理化性質(zhì)，如穩(wěn)定性、溶解性、脂溶性等。目的：有利于吸收，增加穩(wěn)定性。制備前體藥物前提：母體藥物必須有效。,.,58,.,59,三、藥物代謝的飽和現(xiàn)象與制劑設(shè)計(jì),.,60,主對(duì)口服吸收藥物設(shè)計(jì)。左旋多巴，口服有首過效應(yīng)，生物利用度低，為達(dá)到療效，增加劑量，毒副作用相應(yīng)增加。左旋多巴主被脫羧酶降解，脫羧酶活性最高部位是回腸末端，而左旋多巴主要吸收部位在十二指腸，在該部位脫羧酶活性低。設(shè)計(jì)十二指腸定向、快速釋放制劑，迅速增加左旋多巴在該部位藥物濃度，使脫羧酶飽和，