PK-PD理論在抗菌素應(yīng)用中的意義PPT課件

.,1,PK/PD理論在抗菌素應(yīng)用中的意義,臨床藥學(xué)室,.,2,PK/PD基本概念,PK/PD：是抗感染藥理國際學(xué)會（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術(shù)語PK：機體對藥物產(chǎn)生的處置作用包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程PD：藥物對機體產(chǎn)生的生物效應(yīng)包括藥物在機體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng),.,3,PK/PD基本概念PK的參數(shù),達(dá)峰時間（peaktime,Tmax）：藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間峰濃度（peakconcentration,Cmax）：藥物吸收過程中的最大濃度血藥濃度時間曲線下面積（曲線下面積）：（areaunderthecurve,AUC）描述吸收到體內(nèi)藥物的總量,.,4,PK/PD基本概念PD的參數(shù),最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)：指抑制(或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強度抗菌素后效應(yīng)(postantibioticeffect,PAE)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物清除后,細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。是評價抗菌藥物療效的一個重要指標(biāo)機理：在藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍然結(jié)合而致細(xì)菌非致死性損傷、再生長延遲。影響PAE的因素：細(xì)菌的種類和接種量；細(xì)菌與藥物接觸時間抗菌藥物種類和濃度；聯(lián)合用藥,.,5,PK/PD相關(guān)參數(shù),.,6,PK/PD基本概念PD的參數(shù),防耐藥突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時限制耐藥突變體的選擇能力,.,7,突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）,.,8,抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,.,9,藥時曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系,.,10,PK/PD對抗菌素使用的意義,.,11,利奈唑胺具有突破性的抗菌作用機制,.,12,利奈唑胺在組織中具有良好的分布容積,在體內(nèi)廣泛分布于血液灌注良好的組織：蛋白結(jié)合率約為31%在健康成人志愿者中的分布容積為40L-50L在唾液濃度和血漿中濃度比為1.2:1在汗液中的濃度與血漿濃度比為0.55:1經(jīng)過選擇的藥代動力學(xué)研究證實:藥物能夠快速滲透入炎性體液(大水皰中)，濃度略高于血濃度藥物在血漿和上皮襯液中的半衰期約為7小時，血藥濃度超過MIC的時間與12小時給藥間期相等藥物在血漿和上皮襯液中的濃度超過對目標(biāo)致病菌的MIC值,.,13,利奈唑胺的PK/PD研究現(xiàn)狀,對氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物的研究認(rèn)為：Cmax/MIC的值和耐藥菌株的出現(xiàn)密切相關(guān)Cmax/MIC810，則耐藥菌株出現(xiàn)的可能性較小利奈唑胺Cmax/MIC在為9.1推測：利奈唑胺誘導(dǎo)耐藥機率較小需進一步大樣本監(jiān)測證明！目前利奈唑胺的PK/PD研究尚處于起步階段TubauF,Fernndez-RoblasR,LiaresJ,etal.Invitroactivityoflinezolidand11otherantimicrobialsagainst566clinicalisolatesandcomparisonbetweenNCCLSmicrodilutionandEtestmethodsJ.JAntimicrobChemother,2001,48(4):675-680,.,14,PK/PD從理論到臨床,.,15,濃度依賴性抗菌素,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,.,16,SBA或FBA,指給藥后在1824h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86,.,19,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。,.,20,時間依賴性抗菌素,當(dāng)血藥濃度致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類,.,21,時間依賴性抗菌素,評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用%TMIC表示，%TMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果%TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意,.,22,TMIC與療效的關(guān)系,對于-內(nèi)酰胺類藥物，%TMIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%TMIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。,.,23,MIC與TaM的關(guān)系,.,24,MIC對抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明顯降低,.,25,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標(biāo)：AUC/MIC，TMICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,.,26,PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,.,27,1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究,氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥,.,28,氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次使用之間的比較,.,29,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。,.,30,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應(yīng)。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。,.,31,.,32,肺炎鏈球菌游離藥物AUC24/MIC比值,.,33,PK/PD與喹諾酮耐藥,不同的作用機制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(guān)(CiproAUIC16)（對肺炎鏈球菌）為取得良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60120,.,34,3、-內(nèi)酰胺類抗生素,-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。TMIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上。,.,35,-內(nèi)酰胺類抗生素,T1/2為12小時的-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為3060min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案,.,36,.,37,增加每天給藥次數(shù),.,38,延長點滴時間,.,39,美羅培南1g每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%TMIC達(dá)標(biāo)概率%（TA%）,.,40,美羅培南每日劑量：3g,.,41,4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應(yīng)。TMIC、T1/2和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2為24h，組織T1/2可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。,.,42,合理、科學(xué)使用抗生素,時間依賴性抗生素關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時間臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少,.,43,給藥方案設(shè)計,為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅