PK-PD理論在抗菌素應(yīng)用中的意義PPT課件

.,1,PK/PD理論在抗菌素應(yīng)用中的意義,臨床藥學(xué)室,.,2,PK/PD基本概念,PK/PD：是抗感染藥理國(guó)際學(xué)會(huì)（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專(zhuān)用術(shù)語(yǔ)PK：機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的處置作用包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程PD：藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng)包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng),.,3,PK/PD基本概念PK的參數(shù),達(dá)峰時(shí)間（peaktime,Tmax）：藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間峰濃度（peakconcentration,Cmax）：藥物吸收過(guò)程中的最大濃度血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積（曲線(xiàn)下面積）：（areaunderthecurve,AUC）描述吸收到體內(nèi)藥物的總量,.,4,PK/PD基本概念PD的參數(shù),最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)：指抑制(或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強(qiáng)度抗菌素后效應(yīng)(postantibioticeffect,PAE)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物清除后,細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。是評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的一個(gè)重要指標(biāo)機(jī)理：在藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍然結(jié)合而致細(xì)菌非致死性損傷、再生長(zhǎng)延遲。影響PAE的因素：細(xì)菌的種類(lèi)和接種量；細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間抗菌藥物種類(lèi)和濃度；聯(lián)合用藥,.,5,PK/PD相關(guān)參數(shù),.,6,PK/PD基本概念PD的參數(shù),防耐藥突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時(shí)限制耐藥突變體的選擇能力,.,7,突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）,.,8,抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,.,9,藥時(shí)曲線(xiàn)及藥物濃度與治療作用關(guān)系,.,10,PK/PD對(duì)抗菌素使用的意義,.,11,利奈唑胺具有突破性的抗菌作用機(jī)制,.,12,利奈唑胺在組織中具有良好的分布容積,在體內(nèi)廣泛分布于血液灌注良好的組織：蛋白結(jié)合率約為31%在健康成人志愿者中的分布容積為40L-50L在唾液濃度和血漿中濃度比為1.2:1在汗液中的濃度與血漿濃度比為0.55:1經(jīng)過(guò)選擇的藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí):藥物能夠快速滲透入炎性體液(大水皰中)，濃度略高于血濃度藥物在血漿和上皮襯液中的半衰期約為7小時(shí)，血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間與12小時(shí)給藥間期相等藥物在血漿和上皮襯液中的濃度超過(guò)對(duì)目標(biāo)致病菌的MIC值,.,13,利奈唑胺的PK/PD研究現(xiàn)狀,對(duì)氟喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)藥物的研究認(rèn)為：Cmax/MIC的值和耐藥菌株的出現(xiàn)密切相關(guān)Cmax/MIC810，則耐藥菌株出現(xiàn)的可能性較小利奈唑胺Cmax/MIC在為9.1推測(cè)：利奈唑胺誘導(dǎo)耐藥機(jī)率較小需進(jìn)一步大樣本監(jiān)測(cè)證明！目前利奈唑胺的PK/PD研究尚處于起步階段TubauF,Fernndez-RoblasR,LiaresJ,etal.Invitroactivityoflinezolidand11otherantimicrobialsagainst566clinicalisolatesandcomparisonbetweenNCCLSmicrodilutionandEtestmethodsJ.JAntimicrobChemother,2001,48(4):675-680,.,14,PK/PD從理論到臨床,.,15,濃度依賴(lài)性抗菌素,氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素B等。其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類(lèi)藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,.,16,SBA或FBA,指給藥后在1824h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86,.,19,Cmax/MIC,氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。,.,20,時(shí)間依賴(lài)性抗菌素,當(dāng)血藥濃度致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類(lèi)藥有：-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi),.,21,時(shí)間依賴(lài)性抗菌素,評(píng)價(jià)本類(lèi)抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T(mén)MIC時(shí)間依賴(lài)性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用%TMIC表示，%TMIC若40%-50%可達(dá)滿(mǎn)意殺菌效果%TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿(mǎn)意,.,22,TMIC與療效的關(guān)系,對(duì)于-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，%TMIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%TMIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。,.,23,MIC與TaM的關(guān)系,.,24,MIC對(duì)抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴(lài)性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明顯降低,.,25,時(shí)間依賴(lài)性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物,阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：AUC/MIC，TMICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,.,26,PK/PD對(duì)不同類(lèi)抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,.,27,1、氨基糖苷類(lèi)藥物PK/PD研究,氨基糖甙類(lèi)抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥,.,28,氨基糖苷類(lèi)藥物每日一次和每日三次使用之間的比較,.,29,氨基糖苷類(lèi)日劑量單次給藥,1、氨基糖苷類(lèi)屬于濃度依賴(lài)型抗生素。氨基糖苷類(lèi)Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。,.,30,2、氟喹諾酮類(lèi)藥物PK/PD研究,氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥與氨基糖苷類(lèi)抗生素同屬于濃度依賴(lài)性抗菌藥物，且具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。評(píng)價(jià)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對(duì)革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適.給藥間隔時(shí)間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。,.,31,.,32,肺炎鏈球菌游離藥物AUC24/MIC比值,.,33,PK/PD與喹諾酮耐藥,不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物之間無(wú)交叉耐藥。以往的喹諾酮類(lèi)耐藥可能與低AUIC值相關(guān)(CiproAUIC16)（對(duì)肺炎鏈球菌）為取得良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60120,.,34,3、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南等，為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物。TMIC是評(píng)定該類(lèi)藥物療效的重要參數(shù)。要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上。,.,35,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,T1/2為12小時(shí)的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時(shí)間中藥物濃度高于MICT1/2為3060min的其它頭孢菌素類(lèi)和大部分青霉素類(lèi)，需每日多次給藥碳青霉素烯類(lèi)抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床應(yīng)用該類(lèi)藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案,.,36,.,37,增加每天給藥次數(shù),.,38,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間,.,39,美羅培南1g每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%TMIC達(dá)標(biāo)概率%（TA%）,.,40,美羅培南每日劑量：3g,.,41,4、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)PK/PD研究,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，但有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。TMIC、T1/2和PAE是評(píng)定該類(lèi)藥物療效的重要參數(shù)某些大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物T1/2較長(zhǎng)，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2為24h，組織T1/2可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。,.,42,合理、科學(xué)使用抗生素,時(shí)間依賴(lài)性抗生素關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間濃度依賴(lài)性抗生素關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少,.,43,給藥方案設(shè)計(jì),為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅