小試到中試的方法

1、一、實驗進行中試至少要具備的條件： 1、小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質量可靠。 2、造作條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品，中間體和原理的分析檢驗方法已確定。 3、某些設備，管道材質的耐腐蝕實驗已經(jīng)進行，并有所需的一般設備。 4、進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。 5、已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。 6、已提出安全生產(chǎn)的要求。二、中試放大的方法有： 1、經(jīng)驗放大：主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置中間裝置中型裝置大型裝置)來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。 2、相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。 3、數(shù)學模擬放大：是

2、應用計算機技術的放大，它是今后發(fā)展的方向。 此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用低廉，建設快。 三、中試放大階段的任務： 主要有以下十點，實踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計劃有組織地進行。 1、工藝路線和單元反應操作方法的最終確定。特別當原來選定的路線和單元反應方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應重新選擇其他路線，再按新路線進行中試放大。 2、 設備材質和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇問題尤應注意。 3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應很多是非均相的，且反應熱效應較大。在小試時由于物料

3、體積小，攪拌效果好，傳熱傳質問題不明顯，但在中試放大時必須根據(jù)物料性質和反應特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。 4、反應條件的進一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應條件。 5、工藝流程和操作方法的確定。要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。 6、進行物料衡算。

4、當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應進行物料衡算。反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。 7、原材料，中間體的物理性質和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料的性質和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。 8、原材料中間體質量標準的制訂。小試中質量標準有欠完善的要根據(jù)中試實驗進行修訂和完善。 9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。在中試研

5、究總結報告的基礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設備安裝。在全部生產(chǎn)設備和輔助設備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn) 穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。 10、從實驗室研究至中試生產(chǎn)。四、新藥研究的最終目的：最終目的是生產(chǎn)出質量合格的藥品，供醫(yī)療應用。新藥投入大量生產(chǎn)以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術工藝路線。研制過程分階段進行，包括：實驗研究階段，小量試制劑段，中試生產(chǎn)階段，最后才能過渡到工業(yè)生產(chǎn)。各個階段前后銜接，相互促進，任務各不相同，研究的重點也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應完成中試

6、生產(chǎn)。下面以合成藥物為例，說明各個階段的主要任務。 1、實驗室研究階段：這是新藥研究的探索階段，目的是發(fā)現(xiàn)先導化合物和對先導化合物的結構修飾，找出新藥苗頭。其主要任務是：合理設計化合物盡快完成這些化合物的合成；利用各種手段，確證化合物的化學結構；測定化合物的主要物理參數(shù)；了解化合物的一般性質，而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選，不惜采用一切分離純化手段，如反復分餾，多次重結晶，各種層析技術等。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。2、小量試制階段：新藥苗頭確定后，應立即進行小量試制（簡稱小試）研究，提供足夠數(shù)量的藥物供臨床前評價。其主要任務是：對實驗室原有的合

7、成路線和方法進行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。 研究確定一條最佳的合成工藝路線 ：1）一個化合物往往可以用不同的路線和方法合成，實驗室最初采用的路線和方法不一定是最佳者，當時對反應條件，儀器設備，原材料來源等考察不多，對產(chǎn)率也不作過高要求，但這些對工業(yè)生產(chǎn)卻十分重要，應通過小試研究改掉那些不符合工業(yè)生產(chǎn)的合成步驟和方法。一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來

8、源充裕而且便宜。 2）用工業(yè)級原料代替化學試劑 實驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應。大規(guī)模生產(chǎn)應盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應條件和處理方法，達到價廉、優(yōu)質和高產(chǎn)。 3）原料和溶劑的回收套用 合成反應一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產(chǎn)物，反應不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質

9、量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。 4）安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生 安全對工業(yè)生產(chǎn)至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應；避免采用易燃、易爆的危險操作，實屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。 藥物生產(chǎn)的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反應復雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環(huán)境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。 3、中試生產(chǎn)階段 ：中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試

10、的擴大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應在工廠或專門的中試車間進行。中試生產(chǎn)的主要任務是： 1） 考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。 2） 驗證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術指標是否接近生產(chǎn)要求。 3） 在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 4） 根據(jù)中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法。 5） 制備中間體及成品的批次一般不少于 Times New Roman批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。 6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進

11、行經(jīng)濟技術指標的核算，提出生產(chǎn)成本。 7）對各步物料進行步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。 8） 提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。 4、天然藥物有效單體的實驗研究，小試研究和中試生產(chǎn)基本與合成藥物相似，只是用提取、分離、純化等工序代替各步化學合成反應。中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動要符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（），產(chǎn)品的質量和純度要達到藥用標準。美國規(guī)定，在新藥申請（）時要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規(guī)模生產(chǎn)）的資料。 五、 設備的選擇和工藝管路的改造： 1、根據(jù)小試的結果，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設

12、備容量是否適宜，設備材質、管路材質與工藝介質的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。 2、物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉），如何防止跑料、凝固和堵塞等。 3、物料的計量和加料的方法，如滴加如何有效控制？ 4、反應有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。 5、離心，壓濾等分離條件是否滿足？ 根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。六、 投料前的準備： 1、 對設備，尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作，要結合清洗工作進行聯(lián)動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保溫。 2、 做好設備

13、的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反應體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。 3、 根據(jù)工藝要求和試驗的需要核定投料系數(shù)，計算投料量做到原材料配套領用，質量合格，標志清楚，分類定置安放。 4、 計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。 5、 生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差），閥門開關是否符合要求。 6、 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。 7、 各種儀表是否正常？估計整個過程（物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時）溫度計是否能插到物料里。 8、 寫好操作規(guī)程和安

14、全規(guī)程。 9、 對職工進行培訓，工藝培訓（尤其要講清楚控制指標和要點，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進出控制，落實超出控制指標和突發(fā)事件的應急措施）。進行安全培訓和勞動保護培訓。 10、明確項目的責任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領導之間夜間溝通聯(lián)絡方法。 11、做好應急措施預案和必要的準備工作。 七、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程 ：中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質量和消耗等。 （一） 中試放大的研究內(nèi)容 1、概述 工藝過程在生產(chǎn)過程中凡直接關系到化學合

15、成反應或生物合成途徑的次序、條件（配料比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。 2、中試放大的重要性和形狀 當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。 新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要210kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。 確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因

16、小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。 中試放大的方法有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學模擬放大法。1）經(jīng)驗放大法主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。2） 相似放大法主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。3）（非線性） 數(shù)學模擬放大法應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠） 3、中試放大的研究 1）生產(chǎn)工藝路線的復審 一般情況下，單元反應的方法和生產(chǎn)工藝路

17、線應在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。 2）設備材質與型式的選擇 開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。 3）攪拌器型式與攪拌速度的考查 藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。 在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質和反

18、應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。 4）反應條件的進一步研究 實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應條件。 5）工藝流程與操作方法的確定 在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。 6）原輔材料和中間體的質量控制 原輔材料、中間體的物理性

19、質和化工參數(shù)的測定。 原輔材料、中間體質量標準的制定。 （二）物料衡算 物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達到最佳數(shù)值，設備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設備生產(chǎn)能力是否匹配等。 （1）物料衡算的理論基礎 物料衡算是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。 物料衡算的理論基礎為質量守恒定律： 進入反應器的物料量流出反應器的物料量反應器中的轉化量反應器

20、中的積累量 在化學反應系統(tǒng)中，物質的轉化服從化學反應規(guī)律，可以根據(jù)化學反應方程式求出物質轉化的定量關系。 （2）確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間 1）物料衡算的基準 通常采用的基準有： 以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設備的物料衡算。3）以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。 2）每年設備操作時間： 車間每年設備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。 （3）收集有關計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟 1）收集有關計算數(shù)據(jù)： 反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品

21、及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉化率。 2）轉化率： 對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。 3）選擇性： 各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。 例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1）25.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率。 （4）車間總收率：車間總收率為各個工序收率的乘積。 （5）物料計算的步驟 1）收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)。 2）列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。 3）選擇物料計

22、算的基準。 4）進行物料衡算 5）列出物料平衡表： 輸入與輸出的物料平衡表；三廢排量表；計算原輔材料消耗定額（kg）。 （三）生產(chǎn)工藝規(guī)程 一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。 生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。 （1）生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用： 生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指

23、導性文件，生產(chǎn)的計劃、調度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調，才能按計劃完成任務。 生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準備工作的依據(jù)。 生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術條件 。（2）制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：1）產(chǎn)品介紹：敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括名稱（商品名、化學名、英文名）；化學結構式，分子式、分子量； 性狀(物化性質)；質量標準及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等）；藥理作用、毒副作用（不良反應）、用途（適應癥、用法）；包裝與貯存。 2）化學反應過程

24、： 按化學合成或生物合成，分工序寫出主反應、副反應、輔助反應（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。3）生產(chǎn)工藝流程：以生產(chǎn)工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。4）設備一覽表：崗位名稱，設備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質，電機容量等。 5）設備流程和設備檢修：設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設備的銜接關系。6）操作工時與生產(chǎn)周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間。 7）原輔材料和中間體的質量標準：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列

25、表。 8）生產(chǎn)工藝過程：配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質和反應終點控制；后處理方法及收率等。 9）生產(chǎn)技術經(jīng)濟指標：生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。 10）技術安全與防火、防爆 11）主要設備的使用與安全注意事項 12）成品、中間體、原料檢驗方法 13）資源綜合利用和三廢處理 14）附錄（有關常數(shù)及計算公式等） 八、 生產(chǎn)過程的注意事項： 1、 嚴格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改，必須有充分的小試作基礎。 2、 嚴格控制反應條件如溫度，PH值等

26、，萬一超標應及時進行處理（小試就應考慮到，小試應做過破壞性試驗，找出處理辦法） 3、 注意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應提前預計到這一點進行有關操作。 4、 真空系統(tǒng)出現(xiàn)漏氣如何檢查和應急處理，尤其在高溫情況下，應及時采取應急措施。 5、 突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施（必要時配備和啟用備用電源，N2保護等） 6、 注意生產(chǎn)中的放大效應，一般應逐步放大，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”，要循序漸進。 7、 由于不可預計因素和放大效應的存在，對單批投料量必須進行控制，實行分級審批制度。 8、 對反應過程中的現(xiàn)象進行認真的仔細的觀

27、察，及時記好記錄，并及時分析出現(xiàn)的現(xiàn)象，要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關人員必須有高度的責任心，密切關注整個生產(chǎn)過程的情況，及時采取措施解決出現(xiàn)的問題。 9、 每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進行嚴格控制，可與反應中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。 10、 正確選擇后處理方法。進行萃取、結晶和重結晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經(jīng)濟性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應考慮到這幾方面。九、 安全問題： 1、 充分的小試是中試和試生產(chǎn)成功的保證，小試

28、多化力氣，多設想各方面在中試、生產(chǎn)時的實施方法和可操作性，考慮得越仔細，越周到，中試、試生產(chǎn)就會越順利，不會出現(xiàn)生產(chǎn)事故和安全事故。 2、 技改動火的安全是安全工作的關鍵，由于多項目在同一車間，這個項目在技改，其他項目在生產(chǎn)，或同一系統(tǒng)中前一產(chǎn)品生產(chǎn)過，現(xiàn)改產(chǎn)另一產(chǎn)品，或由于某一問題未事先考慮到中途進行技改。不管哪種情況，凡能移到車間外進行動火的一定要拆出去動火，盡量避免在車間內(nèi)動火，不得已必須在車間內(nèi)動火的，必須做好清洗和隔離工作（包括設備，容器，管道），不能留下死角，要嚴格動火制度。 3、 職工培訓和嚴格遵守規(guī)章制度和操作規(guī)程是安全工作的重點。 4、 職責分工要明確，投料前應填寫“中試試生

29、產(chǎn)項目情況一覽表“明確責任人，相互要及時溝通，要有嚴格的制度和高度的責任心，骨干力量要跟班，有情況應及時采取應對措施。 5、 事先應預計到可能出現(xiàn)的安全問題，環(huán)保問題和勞動保護問題，并采取相應措施。（一）多考察數(shù)據(jù)條件及其規(guī)律 A；首先要安全第一，在中試或生產(chǎn)設備能夠滿足工藝條件的前提下，多進行不同工藝控制條件的小試，確定幾種中試的方案，生產(chǎn)的每個過程都不能疏忽，否則出了問題都找不出來B；小試一定要做好，問題盡量考慮周全。安全是第一位的，其他可以大膽試。 C；在實驗室方面，中試之前就要做好時間、溫度等各個反應要素的邊緣實驗和破壞性實驗，這些工作如果做的塌實，那么在中試中萬一不幸出現(xiàn)異常，也應該

30、是你已經(jīng)碰到過的了 D；在做小試時就要模仿中試過程，考慮如何工業(yè)化。設想每一步在中試時如何實現(xiàn)，這可能對經(jīng)驗要求比較高 E；小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤QUOTE過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。 F；小試和中試有時是兩碼事，有時相差很遠總之在中試前應把所有的因素盡可能地全部考慮

31、進去，這樣生產(chǎn)中還會有想不到的總是出現(xiàn)所以多作小試來驗證中試包括一些破壞性的驗證，也是很重要的噢 G；放大與小試不同之處在于放大效應，做小試要考慮全面，多做些條件試驗，求得穩(wěn)定數(shù)據(jù) H；我做生產(chǎn)的經(jīng)驗來看，一般從小試到放大肯定會出現(xiàn)一些問題，主要是小試的時候沒有把生產(chǎn)的因素考慮進去?，F(xiàn)在有很多研究人員不可否認在小試上有很高的造詣,但在生產(chǎn)上就一竅不通,實在需要改進 I；總結個人體會，工藝設計空間要合理，工藝要有耐用性，必須：小試做的要條件隨隨便便，多出問題，好多總結。中放要慎重從事，一步一停，小試同步。 J；做小試剛開始不要一味追求收率，但要保證首先要能做出合格的東西，要針對性的多做破壞性試驗

32、，多發(fā)現(xiàn)問題和解決問題，到放大時才會少出問題 點評；做化工研究開發(fā)時取得各種數(shù)據(jù)以及各種數(shù)據(jù)之間的關系、規(guī)律對中試生產(chǎn)放大至關重要，至少當設備滿足不了你的最佳工藝條件時你還有應對措施。（二）中試前準備 A；算起來從開始工作到目前為止，我大約干過6個產(chǎn)品或中間體的中放啦。樓上的兄弟們都說得很對，說得很精辟。在這里我只提一下中放的預前準備工作。中放預前思考和準備工作很重要，它關系到整個中放能否順利進行和圓滿的完成。在中放前的小試中一定要充分考慮和模仿現(xiàn)場情況操作，小試不僅要做好條件，也要做壞條件。充分尋找中放可能出現(xiàn)的問題，找到解決的辦法，多打聽，多請教，把許多能提前做的工作做在前面，為中放工作或

33、后續(xù)工作順利進行留出時間和空間。在中放過程中遇到意外的情況發(fā)生時，既要冷靜、沉著，也要及時、合理地想辦法去解決問題，遇事不能亂思維不能亂，行為不能亂，這很重要！這是我的一點體會，希望能對大家有點用 B；小試試驗做得充分能為中試奠定成功的基礎，在小試過程中要對關鍵工藝參數(shù)進行詳細的考察，對關鍵原料和中間體的質量標準制定要合理，同時要多作一些破壞性試驗。在中試前要確認使用的原料是否與你的小試原料標準一 致，設備改造是否達到工藝要求，SOP是否詳細準確，是否對操作工進行SOP和關鍵操作點的培訓及原料理化性質等安全培訓。同時特別要注意設備的清潔工作，這是確保質量的關鍵，對閥門、管道的死角清潔要特別注意

34、。生產(chǎn)過程技術人員要全方位的跟蹤指導，生產(chǎn)中出現(xiàn)問題也很正常，首先要冷靜處理，分析問題的原因，同時在實驗室對原因進行證明，再進行培訓，在生產(chǎn)中調節(jié)參數(shù)再進行驗證 C；小試過程中間就必須要考慮生產(chǎn)過程中可能會產(chǎn)生什么情況,放大后是否會出現(xiàn)異常,這主要是要考慮反應器的選型,攪拌器的選型,換熱效果,以及后處理手段效果等等 所有使用的化學品性質一定要完全告訴參加人員,多加強安全防范,車間掛黑板,一些著重點公示加強安全意識 一旦出現(xiàn)事故,一方面要沉著冷靜及時處理,同時上報企業(yè)安全部門,直接領導. D；自己還是要在試產(chǎn)現(xiàn)場！密切關注幾批或多批，注意車間生產(chǎn)條件與你小試的區(qū)別和問題 E；1；小試時要考慮中試

35、的可行性； 2；中試準備時要對所有原料進行小試驗證 3.物料的傳送、能量轉換等要考慮清楚 4.小試多進行各種條件試驗 5.出現(xiàn)問題，要解決，問題不解決，不要輕易進行下步 F； 1個人最好有實際生產(chǎn)操作經(jīng)驗,充分了解裝置性能結構; 2.試驗時全面考慮生產(chǎn)中不確定因素的影響 3.中試時,及時跟蹤分析、解決，不會出原則問題 (三)中試時跟蹤檢測 A；原料中間體一定要檢測，否則死都不知道怎么死的。第一兩批要做好失敗的預案，不要做得太快。遇到問題要保持冷靜，千萬不要蠻干。我的經(jīng)驗是表面越復雜的問題越可能是簡單的問題，有時一個閥門就可以搞得你一天不痛快 B；看到這么多的留言，我受益非淺，我再提一個： 中試

36、前，最好將所有的原料都再實驗室小試一次，即使這樣，在加料的時候還是要去看看，我做過一個硼氫化納還原反應，當時實驗室用的硼氫化納是粉末狀，作出的效果很好，中試投料時我沒有去，這下做壞了，原因是他們在取硼氫化納時，連成塊的都用上了，都是失效的！還好最后又補加了一些才反應完全，要不然，幾百萬的東西可就沒有了！另外在小試做破壞性實驗很重要，包括產(chǎn)物的穩(wěn)定性，反應的穩(wěn)定性等等，點評:實驗中一定要使用工業(yè)原料，試劑同工業(yè)品是有區(qū)別的。但是即使用的是工業(yè)品中試前也一定要用小試驗證一下，有的廠家給你的樣品和實際供貨并不一樣。舉個例子甲苯就有兩種制造方法，其制造工藝不同所含雜質也就不同。在石油化工廠里催化劑在使

37、用之前都要經(jīng)過小試評價（也就是用小試驗證一下），普通的分析都不能完全說明問題。 （四）中試時考察數(shù)據(jù) A、中試只要不出安全問題，其它問題出現(xiàn)越多，對你以后大生產(chǎn)都有好處。如果中試很順利，而等大生產(chǎn)才出現(xiàn)問題，那時才是真正的煩 B、首先，要考慮安全問題。其次考慮設備，第三考慮工藝控制點 C、溫度也是不能忽略的問題，冬天跟夏天是不一樣的。 D、得熟悉化工單元操作的各個系數(shù)，因為中試的目的是大生產(chǎn)，所以中試要以大生產(chǎn)為終點，把小試做為一個臺階，不應是小試的又一次簡單重復與放大。E、試生產(chǎn)階段期間還要把小試結合起來做就可避免出現(xiàn)大的問題,若出現(xiàn)一些問題后也好分析!主要要考慮所有出現(xiàn)問題的可能的地方,做

38、中試時注意出現(xiàn)問題的規(guī)律如何,小試跟著中試走,這樣應該不會有太多的疑惑.當然安全是第一位要考慮的,其它情況都有翻盤的機會,但是出了事故是沒有的。F、中試時決不能急于趕樣，一定要見結果，穩(wěn)定三批。出現(xiàn)問題是正常的，中試總結很重要。G、做小試時就應考慮到大生產(chǎn)或中試容不容易，比如無水無氧操作，金屬離子對反應的影響等。選定的試劑在加料過程是否容易操作，是否因加料順序、快慢等會影響安全，力求安全系數(shù)要高。做合成，合成一種東西，只要條件好，時間不緊的話，就不難，難的就是放大，也許這就是瓶頸。 點評：中試是實驗室技術轉化到大生產(chǎn)的中間環(huán)節(jié)，主要取得工藝的熱效應、傳質效應等方面的數(shù)據(jù)。（五）后處理方面 A、

39、中試和小試還是有區(qū)別的，小試時要注意你的后處理方式能否在中試中進行，不能僅為做出東西而做，要考慮操作的可行性，比方說油狀物的處理，在小瓶子里小瓶好弄，大罐子怎麼辦？一般中試都希望只進行固態(tài)或液態(tài)的轉移，后處理方式要盡量滿足這個要求B、關鍵是在小試中要做好物料恒算，尤其是后處理中的問題，一定要有經(jīng)濟，成本的頭腦，在中試，大生產(chǎn)中，工作要有計劃性以及預見性，提前預防！如果方法得當，那么剩下的就是能力問題了！有問題，不解決，辭職 點評：中試、生產(chǎn)中的后處理不同于化學反應是小試中無法實驗的，因此研究人員一定要有中試經(jīng)驗，了解生產(chǎn)設備。在實驗時就要考慮到中試中可能遇到的問題，設想一下后處理的可行性。（六）放大效應、設備效應 A；中試跟小試有天壤之別，小試能做合格中試不一定能因此，中試和生產(chǎn)上出了問題小試不一定能解決我認為首先應從中試上找原因，然后在小試的基礎上模擬中試生產(chǎn) B；大家的分析都很有道理，也是非常有用的實