抗結(jié)核藥物不良反應(yīng).ppt

1、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng),屠德華 中國防癆協(xié)會,定義,藥物不良反應(yīng)：是指合格藥品在正常用法，用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 不良事件：患者服藥期間發(fā)生的任何不良結(jié)果，它的發(fā)生不一定與所用藥物有關(guān)或根本無關(guān),藥源性疾?。褐杆幤吩谡Ｓ梅ㄓ昧肯潞桶ǔ?、誤服、錯用等情況下導致機體器官傷害，功能障礙的疾病。,ADR嚴重程度,輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀無發(fā)展或有好轉(zhuǎn)，無需特殊治療 中度：指有較明顯不良反應(yīng)癥狀，重要器官或系統(tǒng)功能損害，需要治療處理或停藥,嚴重不良反應(yīng)：藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)： 引起死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷； 對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘； 對

2、器官功能產(chǎn)生永久損傷； 導致住院或住院時間延長。,不良反應(yīng)分析, 用藥與不良反應(yīng)有無合理的時間關(guān)系； 反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型； 停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失； 如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)； 反應(yīng)是否可用并用藥，結(jié)核病進展，其他影響來解釋。,關(guān)聯(lián)性評價 肯定：用藥及反應(yīng)發(fā)生時間順序合理；停藥以后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)（根據(jù)機體免疫狀態(tài)某些ADR反應(yīng)可出現(xiàn)在停藥數(shù)天以后）；再次使用，反應(yīng)再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗陽性）；同時有文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其它混雜因素影響。 很可能：無重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致反應(yīng)發(fā)生的

3、可能性。,可能：用藥與反應(yīng)發(fā)生時間關(guān)系密切，同時有文獻資料佐證；但引發(fā)ADR的藥品不止一種，或原患疾病病情進展因素不能除外。 可能無關(guān)：ADR與用藥時間相關(guān)性不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。 待評價：報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證。 無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。,關(guān)聯(lián)性評價表,藥品不良反應(yīng)發(fā)生頻率含義,十分常見： 不良反應(yīng)發(fā)生率10 % 常見 1%不良反應(yīng)發(fā)生率10% 偶見 0.1 不良反應(yīng)發(fā)生率1% 罕見 0.01 不良反應(yīng)發(fā)生率0.1% 十分罕見 不良反應(yīng)發(fā)生率0.01

4、%,抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)及處理,1、肝損害,引起肝損害的主要藥物 ：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺，其次是乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥。 （一）肝損害定義： 間隔2周以上、連續(xù)2次檢測ALT40U/L（正常值上限, ULN ）或TB19mol/L（正常值上限，ULN）， 如轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶5時，提示肝細胞損害，轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶2時，提示膽管損害，25間時，為混合性損害。,（二）嚴重程度分級： 1、肝功能異常：40U/LALT80U/L，患者無相關(guān)癥狀和體征。 2、輕度肝損害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，病人無癥狀或僅有輕微癥狀。 3、中

5、度肝損害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝損害癥狀和體征）。 4、重度肝損害：肝酶明顯升高,或/和TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。,5、肝衰竭：以下客觀檢查（1）（2）或（3）及臨床表現(xiàn)（4）（5）（6）（7）（8）中具備兩條。 （1） ALT200U/L（正常值上限5倍）； （2） 膽紅素平均每天上升17mol/L； （3） 凝血酶原活動度40%； （4） 病人極度乏力、厭食、嘔吐； （5） 肝臟進行性縮小，黃疸進行性加深； （6） 出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向；

6、（7） 發(fā)病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀； （8） 肝性腦病，肝腎功能衰竭。,（2）臨床表現(xiàn)： 藥物性肝炎，7080%發(fā)生在用藥后2個月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。 急性、亞急性肝衰竭，病情迅速進展，極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進行性縮小，黃疸加深，出現(xiàn)腹水、出血傾向，可發(fā)生肝性腦病，肝腎功能衰竭，如不及時搶救可引起死亡。 肝內(nèi)膽汁淤積，全身一般情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時間長，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。 單純肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值，但在上限2倍以內(nèi)，無明顯癥狀。,（3）高危因素： 老年人、乙肝

7、病毒攜帶者及肝炎史者，嗜酒、營養(yǎng)不良，肝臟病患者等。 （4）診斷依據(jù)： 應(yīng)用有損肝臟的抗結(jié)核藥物。 有肝損害癥狀和/或體征。 肝功能異常達到肝損害標準。 除外其他原因引起的肝損害。 關(guān)聯(lián)性評價,合理的時間關(guān)系：初次應(yīng)用相關(guān)抗結(jié)核藥后5天至用藥結(jié)束；再次用藥開始至結(jié)束期間發(fā)生的肝損害。 懷疑的藥品類型：已知對肝臟有損害的抗結(jié)核藥物或藥物組合。 停藥或減量后，不良反應(yīng)消失或減輕的標準：停藥或減量后30天內(nèi)ALT或/和TB降低50%。 再次使用后再次激發(fā)肝損害。,（5）臨床處理： 單純轉(zhuǎn)氨酶異?；蜉p度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶3ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥

8、狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。 轉(zhuǎn)氨酶3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應(yīng)停止有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。 轉(zhuǎn)氨酶5ULN，有明顯癥狀或黃疸，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應(yīng)積極采取搶救措施。,2、胃腸道反應(yīng),常見藥物 ：有利福平、吡嗪酰胺、對氨基水揚酸、乙胺丁醇、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類。 （1）臨床表現(xiàn)：已排除因肝損害所致的惡心、嘔吐，胸口燒灼感，腹脹、腹痛和腹瀉；一般癥狀較輕，個別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血。 （2）高危因素：有胃炎、胃潰瘍及胃部疾病史、胃腸功能紊亂、胃腸切除術(shù)后等。,（3）臨床處理：輕微癥狀可觀察，加重時可先采用改變用藥

9、方法，根據(jù)病人情況、體重在不影響療效情況下適當減少可疑藥物劑量，和給予胃復(fù)安、抗酸藥物等輔助治療。在反應(yīng)嚴重，發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時應(yīng)停用可疑藥物，在嚴重嘔吐、腹瀉時要注意電解質(zhì)監(jiān)測，住院治療。,3、神經(jīng)系統(tǒng)損害,第八對顱神經(jīng)損害 主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。,（1）臨床表現(xiàn) 聽力損害早期為雙耳或單耳高頻聽力損失（40008000HZ），晚期影響低頻（語言頻率5002500HZ），也可發(fā)展為全頻聽力喪失。 聽力損失有明顯的延遲作用，可在停藥后繼續(xù)發(fā)展。 前庭損害，顯示前庭功能低下或喪失，表現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步太不穩(wěn)等。,（2）高危因素 高日劑量，與其他耳

10、毒性藥聯(lián)用，高強度噪聲環(huán)境，兒童、老年人，曾有聽力異常史，有耳毒反應(yīng)的家族史。 （3）臨床處理 主要是早期發(fā)現(xiàn)，及時停用有關(guān)藥物，并予以對癥和支持治療，一般可給多種維生素、氨基酸、ATP、輔酶A、細胞色素C、核苷酸等，防止進一步發(fā)展，耳毒性往往是不可逆的。,視神經(jīng)損害 主要藥物：乙胺丁醇 （1）臨床表現(xiàn)： 早期表現(xiàn) 眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等，視力下降不明顯。 軸型視神經(jīng)炎 中央纖維受損，表現(xiàn)視力下降，中心暗點，綠色視覺喪失，有時紅色也受影響。 軸旁型視神經(jīng)炎 周圍纖維受損，表現(xiàn)視野缺損。 視網(wǎng)膜炎 表現(xiàn)視力下降，黃斑病變，視網(wǎng)膜下出血。,（2）高危因素：應(yīng)用乙胺丁醇劑量過大，原有視神

11、經(jīng)損害，糖尿病人等。 （3）臨床處理：早期發(fā)現(xiàn)及時停藥，可用大劑量維生素B類，煙酸、復(fù)方丹參、硫酸鋅等輔助治療。,外周神經(jīng)炎 主要藥物：異煙肼、乙胺丁醇、環(huán)絲氨酸 （1）臨床表現(xiàn)：肢體末端感覺異常、麻木、繼而出現(xiàn)刺痛、燒灼感，常為雙側(cè)對稱。 （2）高危因素：營養(yǎng)不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，異煙肼慢乙酰化型或大劑量應(yīng)用時。 （3）臨床處理：應(yīng)用維生素B6（100200mg/日）和多種維生素及對癥（非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被樱?中樞神經(jīng)損害 主要藥物：異煙肼、環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類，其次是丙硫異煙胺。 （1）臨床表現(xiàn)： 記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁。 誘發(fā)癲癇發(fā)作。 個別出

12、現(xiàn)精神異常、幻覺等。,（2）高危因素：精神病史和癲癇史、大劑量應(yīng)用。 （3）臨床處理：輕者可對癥治療維生素B6、安定等，有精神癥狀時應(yīng)停用有關(guān)藥物，癥狀可逆轉(zhuǎn)。,4、過敏反應(yīng),各種抗結(jié)核藥物均可引起過敏反應(yīng)。 （1）臨床表現(xiàn)： 型超敏反應(yīng)（速發(fā)型），表現(xiàn)為過敏性休克、哮喘，血管性水腫、皮疹、腹瀉等。主要藥物為利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類。, 型反應(yīng)（細胞毒型），表現(xiàn)在血液方面改變，血小板減少，白細胞減少，貧血等。主要藥物為利福平、對氨基水揚酸。 型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），表現(xiàn)為血清病樣反應(yīng)，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸細胞增多等。主要藥物為利福平、對氨基水揚酸。 型反應(yīng)（遲發(fā)型），表現(xiàn)為

13、皮膚癢、丘疹等。各種抗結(jié)核藥均可發(fā)生。,（2）高危因素：有過敏史和藥物過敏史，其次是有過敏反應(yīng)家族史。 （3）臨床處理：嚴重反應(yīng)者包括高熱、過敏性休克、皰性皮炎、血小板嚴重減少等應(yīng)立即停抗結(jié)核藥物。應(yīng)用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、補液等住院搶救。輕反應(yīng)者?？梢伤幬?，對癥、抗過敏治療，避免引起過敏食物。注意觀察病情變化，一般在停致敏抗結(jié)核藥后癥狀逐漸消失。,5、腎損害,主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。 （1）臨床表現(xiàn)：主要損傷腎小管引起蛋白尿，管型和血尿，嚴重的出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎功衰竭。 （2）高危因素：老年人、糖尿病和腎臟疾病。 （3）臨床處理：當發(fā)現(xiàn)尿檢異常時，應(yīng)先停藥觀察腎

14、功能和尿常規(guī)，當腎功能不全時注意液體出入量平衡，適當應(yīng)用利尿劑，必要時需透析療法,6、血液系統(tǒng)損害,主要藥物：利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、對氨基水揚酸。 （1）臨床表現(xiàn)：粒細胞減少、貧血、血小板減少，出、凝血時間和凝血酶原時間延長。 （2）高危因素：有過敏反應(yīng)史，間斷用藥（利福平），血液系統(tǒng)疾病。 （3）臨床處理：首先是停藥觀察，根據(jù)具體情況予以，必要時予以短期糖皮質(zhì)激素。鯊肝醇、利血生、鐵劑、維生素B12、葉酸、維生素C等輔助治療。,7、骨關(guān)節(jié)肌肉損害,主要藥物：氟喹諾酮類、吡嗪酰胺、偶見于乙胺丁醇、丙硫異煙胺。 （1）臨床表現(xiàn)：氟喹諾酮類主要是影響兒童軟骨發(fā)育，引起骨關(guān)節(jié)損害、肌肉疼痛。吡

15、嗪酰胺影響尿酸排泄造成高尿酸血癥，可出現(xiàn)痛風樣關(guān)節(jié)痛和/或功能障礙。偶見乙胺丁醇引起急性痛風。 （2）高危因素：骨發(fā)育還不完全的兒童、少年，血尿酸增高者。 （3）臨床處理：停氟喹諾酮藥后對軟骨影響消失，由吡嗪酰胺出現(xiàn)高尿酸血癥時，首先調(diào)整飲食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時需停藥,8、其他,卷曲霉素可致電解質(zhì)紊亂，血鉀、鈣和鎂降低，特別是可引起鉀的降低；丙硫異煙胺、對氨基水楊酸可引起甲狀腺功能降低，丙硫異煙、佛喹諾酮、吡嗪酰胺可影響血糖水平；丙硫異煙胺引起唾液增多。應(yīng)注意相關(guān)內(nèi)容的觀察和檢測。,藥物不良反應(yīng)處理程序列舉,（一）例1惡心、嘔吐 惡心、嘔吐 疑有嘔血 是 住院急診處理 否 口渴無力低血壓等 脫水癥狀 是 住院，主動補液，平衡電解質(zhì) 否 有上腹脹痛，有或無黃疸 是 了解有無肝損害 否,發(fā)熱、頭痛，頸強直 是 了解有無結(jié)腦 否 關(guān)聯(lián)分析，相關(guān) 否 針對其他因素處理 是 癥狀嚴重 是 停用相關(guān)抗結(jié)核藥，對癥處理 否 惡心、嘔吐較輕 是 一般對癥/改變用藥方法、時間,指（趾）麻木“針刺感”、燒灼感、腿痛 糖尿病、酒精中毒 維持缺乏HIV感染等 是 相應(yīng)疾病對癥處理 否 非抗結(jié)核藥引起 是 停用相關(guān)藥物，予B6等 否 關(guān)聯(lián)分析，相關(guān) 癥狀嚴重 是 停用