輔助生殖技術(shù)中的黃體支持

1、輔助生殖技術(shù)中的黃體支持,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/ 江蘇省人民醫(yī)院/江蘇省婦幼保健院 生殖醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 臨床生殖醫(yī)學(xué)中心 冒韻東,2,血清中的孕酮水平,3,小黃體細(xì)胞 （卵泡膜黃體細(xì)胞） 孕酮 雄烯二酮 睪酮,大黃體細(xì)胞 （顆粒黃體細(xì)胞） 孕酮 雌激素,4,自然周期黃體功能不足的原因,卵泡發(fā)育不良 黃體功能缺陷 其它各種臨床問(wèn)題 高泌乳素血征 高雄激素狀態(tài) 消瘦 精神壓力 過(guò)度運(yùn)動(dòng) 發(fā)生率約 8.1% Ginsburg, 1992 Rosenberg et al., 1980,5,ART周期的黃體功能不足的原因,在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短 ART促排卵周期GnRH-a的降

2、調(diào)作用嚴(yán)重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時(shí)間 ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用 取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細(xì)胞的丟失，黃體細(xì)胞減少 幾乎所有經(jīng)促排、取卵的女性都存在黃體功能不足,6,正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡,黃體生成因子 人絨毛膜促性腺激素 （HCG） 促性腺激素（LH） 孕酮 小劑量雌激素,溶黃體因子 前列腺素 催產(chǎn)素 大劑量雌激素,7,Scott et al. 1991,黃體-胎盤的“接力”,2,2,8,在刺激周期黃體期的孕酮水平,Macklon et al, 2006,9,Cochrane: 2011, ART 12:1073.,使用后1小時(shí),陰道或肛門用黃體

3、酮栓劑 25mg，每天2次。 陰道膠凍（8%) 90mg，每天1次。 微粒化孕酮制劑100mg，每天3次。,15,肌注 vs 陰道 黃體酮持續(xù)妊娠率的比較,Zarutskie et al. Fertil Steril. 2009;92:163.,Intramuscular vs vaginal P administration: ongoing pregnancy per ET,Test for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5 P=0.002 Test for overall P=0.676.,16,陰道vs 肌注黃體酮血清水平的比較,Mitwally

4、 et al. Fertil Steril. 2010.,微粒化P，200-300mg/d 黃體酮油劑，100mg/d,17,肌注和口服黃體酮的藥代動(dòng)力學(xué),肌肉注射孕酮8小時(shí)血內(nèi)濃度達(dá)最高峰，可維持24小時(shí) 肌肉注射孕酮 10mg 25mg 50mg 血漿濃度 7 ng/mL 28 ng/mL 50 ng/mL 口服微粒化黃體酮后2-3小時(shí)血漿濃度最高 微?；S體酮 100mg 200mg 300mg 最高血濃度 17.321.9ng/mL 38.137.8ng/mL 60.672.5ng/mL 半衰期 18.3 3.3 小時(shí) 16.8 2.3 小時(shí) 16.2 2.7 小時(shí),18,對(duì)垂體不產(chǎn)生

5、抑制，口服方便 依從性好 每次10mg，每天2-3次， 可于排卵后服用，直至孕3個(gè)月左右。 可以和雌激素和/或HCG聯(lián)用； 但是有數(shù)個(gè)報(bào)道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相對(duì)的子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。 (Pellicer et al, 1989; Li et al, 1994; Fatemi et al, 2007),地屈孕酮（達(dá)芙通）,19,口服地屈孕酮 vs 陰道用黃體酮,微粒化黃體酮,地屈孕酮,20,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-免疫耐受與免疫排斥,妊娠對(duì)于母體而言-異基因型，為半同種異體移植物 移植是否成功-免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥,21,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-母/胎界面免疫

6、活性,T輔助細(xì)胞（T helper cell，Th）的功能性分化，根據(jù)分泌的細(xì)胞因子類型不同分為兩個(gè)亞群 Thl/Th2：作用不同的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)人體的免疫平衡 Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫、巨噬細(xì)胞活化、 NK細(xì)胞激活(TNF-, IFN- , IL-2 , IL-12 ) Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10, IL-13),22,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-成功妊娠的維持,Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生 Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答 正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl

7、向Th2方向轉(zhuǎn)化,在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和IVF多次植入失敗的患者中 Th1反應(yīng)性增加,23,Kwak-Kim et al 2003,正常生育對(duì)照組 n=21,復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn) n=26,試管受精失敗但沒有反復(fù)自然流產(chǎn)的病史 n=14,Th1/Th2細(xì)胞因子比率,24,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵,PIBF（progesterone-induced blocking factor ） 胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成 孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生 早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護(hù)性因子,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-地屈孕酮誘導(dǎo)PIBF的作用,d

8、ose-dependent,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-PIBF作用是胚胎存活的關(guān)鍵,Progesterone,Induced Th1 to Th2 shift,+,P-R,PIBF,IL-4 IL-6 IL-10,Th1/Th2,Immunologic Tolerance,連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁,Szekeres-Bartho Szekeres-Bartho 2002 R. Raghupathy 2009,Normal pregnancy,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理一氧化氮(NO) 在妊娠中的作用,NO 是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子” (EDRF) 作用 舒張母親-胎盤循環(huán)血管 子宮 23(S1):

9、 7781,達(dá)芙通治療絨毛膜下出血預(yù)防先兆流產(chǎn):100名孕婦 均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血給予口服達(dá)芙通40mg/day，93例妊娠成功 流產(chǎn)率7% 阻止出血血管重建作用 血腫部位血管再通 (彩色多普勒超聲成像術(shù)) 地屈孕酮可使流產(chǎn)率下降 15.9%,達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-治療絨毛膜下出血,Dimitrie et al. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781,31,Cochrane: 2011,ART

10、 4(3):191-9,45,Cochrane :2011,ART Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark), BID+P (Crinone 8%;Merck Serono) at 90 mg，QD， from the day of oocyte pickup （E2+P） Group 2： hCG 1,500 IU， IM on the ET day, as well as 3 and 6 days after the transfer along + vaginal P gel，QD.（hCG+P） Group 3 ：only daily vaginal P ge

11、l from the day of oocyte pickup （P） The vaginal P gel was continued in all patients who became pregnant in all three groups until the 12th week of pregnancy.,49,50,51,52,53,IVF黃體支持的開始時(shí)間,在取卵前給黃體酮比取卵后給降低妊娠率 黃體支持開始于取卵后6天，比較取卵后3天，降低 24%的妊娠率 黃體支持開始于取卵日還是移植日(D3)，其臨床指標(biāo)無(wú)差異 Sohn et al, 1999 Williams et al, 2

12、001 Baruffi et al, 2003,54,IVF黃體支持停止的時(shí)間,Stovall等 188個(gè)IVF和GIFT周期，在停經(jīng)4周時(shí)測(cè)定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，則停止使用黃體酮，這些婦女的血清孕酮值會(huì)持續(xù)高于30ng/ml，而不需要黃體支持。其活產(chǎn)率高于持續(xù)黃體支持組。 Stelling等評(píng)估了1322個(gè)HCG陽(yáng)性的IVF和GIFT周期，其中1056個(gè)周期在HCG陽(yáng)性后持續(xù)使用黃體酮，另外266個(gè)周期在HCG測(cè)定陽(yáng)性后停止使用，兩者在生化妊娠率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、自然流產(chǎn)率、和異位妊娠率等方面無(wú)差異。 Anderson等證實(shí)孕早期延長(zhǎng)黃體酮支持的時(shí)間對(duì)流產(chǎn)率和分娩率無(wú)

13、影響。在HCG陽(yáng)性日停用黃體酮是安全的。,55,Cochrane: 2011, ART & 黃體支持,56,Cochrane: 2011, ART & 黃體支持,57,Cochrane: 2011, ART & 黃體支持,58,GnRH -A周期采用GnRH-a觸發(fā)排卵,在GnRH -A周期可以采用GnRH-a觸發(fā)排卵。 GnRH-a置換 GnRH -A在垂體的受體結(jié)合，觸發(fā) LH 和FSH 峰值，有效促進(jìn)排卵和卵母細(xì)胞的成熟。 減少OHSS的發(fā)生（LH半衰期20min，HCG33hr)。 獲得的M-II卵增多。 但是妊娠率增加，流產(chǎn)率也增加。,59,為什么？,GnRH-a所激發(fā)的LH峰持續(xù)時(shí)間短 在黃體中期注射GnRH-a可引起溶黃體作用，月經(jīng)提前 內(nèi)源性或外源性的HCG可預(yù)防GnRHa誘導(dǎo)的溶黃體 Humaidan，HRU，2011 Casper and Yen, Science. 1979 Casper et al, Contraception. 1980,60,Humaidan，HRU，2011,Total：24-36h,61,持續(xù)妊娠率,分娩率,62,新鮮周期,63,供卵周期 排除妊娠,64,HCG補(bǔ)救GnRH-A周期G