抗惡性腫瘤藥antineoplasticdrug.ppt

1、第四十七章 抗惡性腫瘤藥 antineoplastic drugs,制作：田漢文,目的要求： 了解抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制與分類、聯(lián)合用藥原則。 掌握抗惡性腫瘤藥對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響（周期特異性及周期非特異性藥物）；常用抗惡性腫瘤藥的主要作用特點(diǎn)及臨床用途。,一.抗腫瘤藥物的概論 【抗腫瘤藥物的基本作用】 腫瘤細(xì)胞特點(diǎn): 與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。,【細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)】 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的基本概念 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)研究細(xì)胞群體的生長(zhǎng)、繁殖、分化和死亡等動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。 1增殖細(xì)

2、胞群 系腫瘤細(xì)胞中能不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞。 生長(zhǎng)比率(growthfraction，GF)。分裂增殖的細(xì)胞在腫瘤全細(xì)胞群中的比率稱生長(zhǎng)比率。,增長(zhǎng)迅速的腫瘤，GF較大(接近10)，對(duì)藥物較敏感；增長(zhǎng)緩慢的腫瘤、CF值較小 (0510)，對(duì)藥物較不敏感。 早期腫瘤GF值大；晚期腫瘤GF值小。,細(xì)胞增殖周期 腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間。 （1）M期 又稱有絲分裂期， 此期細(xì)胞的生物合成功能極低， 此期完結(jié)時(shí)，增殖細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞；進(jìn)入增殖周期， 則暫時(shí)靜止。,（2） G1期 又稱DNA合成前期， 自上次細(xì)胞分裂終結(jié)到開始合成DNA。 G1期為S期準(zhǔn)備條件。此期長(zhǎng)短各異；增

3、殖活動(dòng)快者，G1期較短，增殖過快者則幾乎無(wú)G1期。,（3）S期 又稱DNA合成期， 此期主要合成新的DNA，在此期內(nèi)染色體的數(shù)目倍增，形成新的染色體。 此期約占細(xì)胞增殖周期的1413。,（4） G2期 又稱DNA合成后期， 此期DNA合成停止，為細(xì)胞進(jìn)行絲狀分裂(M期)做準(zhǔn)備， 時(shí)間較短，約占增殖周期的15。,2靜止期(Go期)細(xì)胞 此期細(xì)胞有增殖力，但暫不增殖，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。 3.無(wú)增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞) 有生理功能，但無(wú)增殖力。,抗腫瘤藥通過影響細(xì)胞周期的生化過程或調(diào)控機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用。 根據(jù)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖周期的影響分類： 周期特異性藥物與 周期非特異性藥物,(1)周期特異性

4、藥物： 主要?dú)缭鲋持芷谥心骋活惣?xì)胞群， 如甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷等作用于S期，長(zhǎng)春新堿作用于M期，紫杉醇作用于M和G2期。,(2)周期非特異性藥物 可殺滅增殖周期中的各期細(xì)胞，如烷化劑,抗腫瘤抗生素。,二【抗腫瘤藥物的作用機(jī)制】 干擾核酸生物合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 影響激素平衡,(一)影響核酸(RNA和DNA)合成的藥物： 這類藥物能特異性地影響體內(nèi)相關(guān)重要代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等的作用，干擾核酸尤其是DNA的生物功能，使腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行分裂，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,二氫葉酸還原酶抑制藥(抗葉酸制劑)。如甲氨蝶呤等； 阻止嘧啶類核苷酸生成

5、藥(抗嘧啶藥)，如氟尿嘧啶等； 阻止嘌呤類核苷酸生成藥(抗嘌呤藥)，如巰嘌呤等；,抑制核苷酸還原酶藥，如羥基脲； 抑制DNA多聚酶藥，如阿糖胞苷等。,(二)直接破壞DNA的藥物 烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替派 、白消安、卡莫司汀 等） 抗腫瘤抗生素（博來(lái)霉素、絲裂霉素） 金屬化合物類（順鉑、卡鉑） 喜樹堿類 本類藥物能破壞DNA，對(duì)各期細(xì)胞均有殺傷作用，屬周期非特異性藥物。,(三) 嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物 如放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星等。 能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對(duì)之間，阻礙RNA多聚酶(轉(zhuǎn)錄酶)的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成，從而妨礙蛋

6、白質(zhì)合成。,(四) 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物 這類藥物作用于蛋白質(zhì)合成的不同環(huán)節(jié)： 影響紡錘絲的形成； 干擾核蛋白體功能； 干擾氨基酸供應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。,影響紡錘絲形成和功能的藥物，如長(zhǎng)春堿類、鬼臼毒素類、紫杉醇等； 干擾核蛋白體功能的藥物，如三尖杉酯堿； 影響氨基酸供應(yīng)的藥物，如L-門冬酰胺酶。,(五) 激素類 HormonesandRelatedAgents 內(nèi)分泌腺體及生殖器官的腫瘤與體內(nèi)相應(yīng)的激素平衡失調(diào)有關(guān)（如乳腺癌、前列腺癌等），若能改變體內(nèi)環(huán)境，解除失調(diào)，可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。 激素類藥物的抗腫瘤作用一般具有一定的選擇性。,強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍 對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病療效好

7、，緩解快，常與長(zhǎng)春新堿等合用。 對(duì)惡性淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病等也有較好療效。,雄激素： 類常用的有甲睪酮、丙酸皋酮等。 適用于絕經(jīng)前后的晚期乳腺癌，對(duì)其他惡性腫瘤無(wú)效。 雌激素類： 常用藥物有己烯雌酚、炔雌醇等。 主要用于女性絕經(jīng)十年以上的晚期乳腺癌，和前列腺癌的治療。,三 常用的抗腫瘤藥 甲氨蝶呤 Methotrexate 【藥理作用與機(jī)制】 競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻斷二氫葉酸（dihydrofolate, FH2）還原成四氫葉酸（tetrahydrofolate, FH4），從而使N5，N10-甲烯四氫葉酸（

8、N5，N10-Methylene-FH4）減少。,【體內(nèi)過程】,小劑量口服吸收較好； 分布于腸道上皮、肝臟、腎臟、皮膚、腹水及胸膜滲出物等； 不能通過血腦屏障，可通過鞘內(nèi)注射給藥來(lái)殺滅CNS內(nèi)的腫瘤細(xì)胞； 主要以原形經(jīng)腎排泄。,【臨床應(yīng)用】,急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、頭頸部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血??； 小劑量應(yīng)用可治療一些非癌性疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等； 同種骨髓移植和器官移植。,【不良反應(yīng)】,常見副作用：骨髓抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)、皮疹和紅斑等； 腎毒性：應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意堿化和水化尿液，同時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度； 肝毒性 ：大多數(shù)患者表現(xiàn)為可逆的血清轉(zhuǎn)氨酶升高；,肺毒

9、性：兒童可能出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱及發(fā)紺； CNS毒性：由鞘內(nèi)注射導(dǎo)致，表現(xiàn)為亞急性腦脊膜激惹征、頸項(xiàng)強(qiáng)直、頭疼和發(fā)熱等； 禁忌證：孕婦禁用。,氟尿嘧啶 Fluorouracil,【藥理作用與機(jī)制】 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核 苷（FdUMP），F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氫葉酸結(jié)合形成三重復(fù)合物，游離的胸苷酸合成酶減少，使脫氧尿苷酸（dUMP）不能生成脫氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成減少。FdUMP可以偽代謝物摻入RNA分子中,影響RNA及蛋白質(zhì)的合成及功能,最終使細(xì)胞死亡。,【體內(nèi)過程】,口服吸收差，多采用靜脈

10、注射給藥； 能較好穿透入各種組織，包括CNS； 經(jīng)肝臟代謝，一部分轉(zhuǎn)化為二氫氟尿嘧啶和尿素從尿中排出，一部分轉(zhuǎn)化為CO2從肺中呼出； 可采用肝動(dòng)脈內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射給藥。,【臨床應(yīng)用】,主要用于治療實(shí)體瘤，如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等； 局部應(yīng)用治療皮膚過度角化癥和表皮基底細(xì)胞癌。,【不良反應(yīng)】,常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)、骨髓抑制； 長(zhǎng)期全身給藥可見“手足綜合征”； 肝動(dòng)脈內(nèi)注射給藥的不良反應(yīng)是短暫的肝毒性，偶而引起膽管硬化。,阿糖胞苷 Cytarabine,【藥理作用與機(jī)制】 在細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷激酶（deoxycytidine

11、kinase）作用下轉(zhuǎn)化為三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以偽代謝物形式摻入DNA分子，終止核苷酸鏈的延長(zhǎng)。抑制胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸。,【體內(nèi)過程】,不作口服，需靜脈給藥； 治療CNS白血病時(shí)需要進(jìn)行鞘內(nèi)注射； Ara-C可在各組織中進(jìn)一步氧化脫氨形成ara-U，兩者都經(jīng)腎臟排泄；,【臨床應(yīng)用】,主要與硫鳥嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR聯(lián)合用于治療急性非淋巴細(xì)胞白血病，對(duì)成人的急性非淋巴細(xì)胞性白血病特別有效。,【不良反應(yīng)】,主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重的骨髓抑制； 偶見肝功能障礙；

12、大劑量應(yīng)用或鞘內(nèi)注射可引起癲或精神狀態(tài)改變；,長(zhǎng)春堿類藥物長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿 Vinblastine and Vincristine 【藥理作用與機(jī)制】 與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白裝配成紡錘體，使細(xì)胞停止于有絲分裂中期，無(wú)法進(jìn)行復(fù)制，而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。,【體內(nèi)過程】,靜脈注射給藥后，快速分布于各組織； 經(jīng)肝臟P450酶系統(tǒng)代謝，從糞便排出； 肝藥酶抑制藥與長(zhǎng)春堿類一同使用可增加它們的毒性。,【臨床應(yīng)用】,VLB用于治療睪丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤； VCR用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、腎母細(xì)胞瘤、尤文氏軟組織肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的腫瘤。,【不良反應(yīng)】,

13、VLB的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少； VCR的主要不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性； 兩藥共有的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及注射外滲時(shí)的局部毒性。,紫杉?jí)A類藥物 紫杉醇 Paclitaxel 【藥理作用與機(jī)制】 與-微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)而抑制其解聚，持續(xù)阻滯細(xì)胞從有絲分裂中期轉(zhuǎn)向后期，使細(xì)胞停止于GM期。,【體內(nèi)過程】,靜脈注射給藥； 大多數(shù)藥物與血漿蛋白結(jié)合，主要經(jīng)肝P450酶系統(tǒng)代謝，由膽道排泄； 少數(shù)藥物以原形由尿液排出。,【臨床應(yīng)用】,用于治療乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌。 非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌等。 上皮性腫瘤。,【不良反應(yīng)】,急性超敏反應(yīng)； 中性粒細(xì)胞減少； 心臟毒性；

14、 其他：外周神經(jīng)感覺障礙、脫發(fā)等。,三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿 Harringtonine and Homoharringtonine 抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的起始階段，使核糖體分解，釋出新生肽鏈。 主要用于急性粒細(xì)胞白血病，對(duì)單核細(xì)胞白血病也有效。 不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，偶有脫發(fā)。大劑量應(yīng)用可引起血壓下降、心悸，部分病例有心肌損害。 應(yīng)作靜脈緩慢滴注，不作靜脈推注和肌內(nèi)注射。,放線菌素D Dactinomycin D,通過分子中的一個(gè)苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)連接兩個(gè)等位的環(huán)狀肽鏈，此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形

15、成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。,抗瘤譜較窄，用于腎母細(xì)胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。 常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制較明顯。,蒽環(huán)類藥 Anthracyclines,柔紅比星（daunorubicin, 柔紅霉素, daunomycin, DNR） 多柔比星（doxorubicin, DOX, 阿霉素, adriamycin, ADM） 表柔比星（epirubicin, EPI） 伊達(dá)柔比星（idarubicin, 去甲氧柔紅霉素, demethoxydaunorubicin, IDA） 人工合成的米托蒽醌（mi

16、toxatrone）,氮芥 Mechlorethamine,化學(xué)性質(zhì)非常不穩(wěn)定，必須在靜脈注射前配置成水溶液。給藥后迅速離開血液，分布無(wú)選擇性，首先接觸的組織攝取藥物最多。 在體內(nèi)經(jīng)膽堿的攝取過程進(jìn)入細(xì)胞，形成活性中間產(chǎn)物而發(fā)揮烷化作用。,常見不良反應(yīng)有嚴(yán)重的惡心和嘔吐、骨髓抑制及脫發(fā)。靜脈注射時(shí)外滲會(huì)引起嚴(yán)重的組織損傷。 主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）治療霍奇金病，對(duì)一些實(shí)體瘤也有效。,環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide and Ifosfamide 在肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的作用下分別轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥和異磷酰胺氮芥才能發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。,具有較廣的抗瘤譜，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌和小細(xì)胞肺癌等。 對(duì)CTX耐藥的患者，IFO仍有效。 CTX可作為免疫抑制藥用于自身免疫性疾病。 不良反應(yīng)除惡心、嘔吐、腹瀉和脫發(fā)外，最主要的毒性反應(yīng)為骨髓抑制和出血性膀胱炎。,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥： 喜樹堿和羥喜樹堿 Camptothecine an