號受體阻滯劑臨床選擇我們應(yīng)該關(guān)注什么.ppt

1、1,受體阻滯劑可作用于心血管疾病進(jìn)展全部過程,Willenheimer R, Erdmann E. Eur Heart J Suppl. 2009;11:A1-2,受體阻滯劑在心血管疾病治療中占有重要地位,中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會 不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議,腎上腺素能受體阻滯劑用于高血壓治療的中國專家共識,臨床推薦：選用1受體選擇性較高的受體阻滯劑,Prevention and treatment of cardio-cerebral-vascular disease. 2008;8(3) Chin J Cardiol. 2000;28(6）,在臨床用藥中注意盡

2、量選用： 1受體選擇性較高的受體阻滯劑， 以減少長期用藥的不良反應(yīng)。,應(yīng)首選具有心臟選擇性的藥物， 如阿替洛爾、美托洛爾和 比索洛爾 等。,2,3,Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431,受體阻滯劑有效降壓,各劑量受體阻滯劑24小時降壓幅度與其他降壓藥相當(dāng),4,康忻真正的分子長效,5,慢性穩(wěn)定性心絞痛患者藥物治療的主要目的包括減輕癥狀和缺血發(fā)作,目前減輕癥狀及改善缺血的主要藥物包括三類： 受體阻滯劑 硝酸酯類藥物 鈣拮抗劑 受體阻滯劑應(yīng)作為穩(wěn)定性心絞痛初始治療藥物 更傾向于使用選擇性1受體阻滯劑，如比索洛爾,2007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南,減

3、輕缺血發(fā)作 是慢性穩(wěn)定性心絞痛患者藥物治療的主要目的,2007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南明確指出：,6,服用BB類藥物一年以上可以縮小冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積,并且與他汀類、ACEI類、其他藥物、LDL以及心率等無關(guān),Sipahi I et al 2007,逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,比索洛爾治療6個月后顯示其可逆轉(zhuǎn)LVH 1 其他抗高血壓藥物（如ARBs）在逆轉(zhuǎn)LVH方面具有優(yōu)勢2,3 受體阻滯劑，特別是一些新型的具有心臟保護(hù)作用的受體阻滯劑（如比索洛爾）確實本身也擁有逆轉(zhuǎn)LVH的效果3,1. Gosse P et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Supp

4、l 5):14550. 2. Devereux RB, et al. Circulation 2004;110:1456-62. 3. Fagard RH, et al. Hypertension2009;54:1084-91.,7,比索洛爾有效減少冠心病終點事件,8,*終點事件包括死亡、心梗和住院,von Arnim, et al. JAAC. 1996; 28:20-24.,CIBIS III 研究顯示：比索洛爾有效降低心衰患者心源性猝死發(fā)生率,9,Emilio ,et al. Heart International .2006; 2(2):73-77,CIBIS III,合并糖尿病的患者

5、是否可以使用B受體阻滯劑,10,-阻滯劑長期治療對死亡率的影響糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,* 非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受體阻滯劑治療缺血性心臟病 合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）,哥德堡美托洛爾試驗 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al. 2969,急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）,Gundersen et al. 3463,Kjeksh

6、us et al. 4956,BHAT研究 2535,12,Kamalesh, Eur J Heart Failure 2006 in press,Mantel-Haenzel相對危險 (固定影響),加權(quán),總體,非DM死亡率,DM死亡率,生存率,非DM,DM,至死亡發(fā)生的時間(年),13,慢性心衰伴糖尿病，兩者并存時預(yù)后差,比索洛爾不引起血糖和血脂代謝紊亂,Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:13491355,14,15,阻滯劑治療對心血管疾病的益處可擴(kuò)展到合并糖尿病患者中，甚至包括有糖尿病的嚴(yán)

7、重心衰患者. 選擇高選擇性的-受體阻滯劑，患者耐受性良好，未見-受體阻滯劑所致的糖脂代謝異常,患者年齡大可以應(yīng)用受體阻滯劑嗎？,16,老年收縮期高血壓患者血流動力學(xué)變化,血漿腎素活性低 受體敏感性差 動脈順應(yīng)性差（脈壓加大）,這樣的代謝和血流動力學(xué)特征導(dǎo)致傳統(tǒng)的受體阻滯劑的抗高血壓作用下降,Buhler FR, Kiowski W. 1978. New York:Raven Press; 1980. p. 37683.,高選擇性1受體阻滯劑有效改善順應(yīng)性,Ting CT, Chen CH, Chang MS, Yin FC. Hypertension 1995;26:52430. De Ces

8、aris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248. Alicandri CL, Agabiti-Rosei E, Fariello R, et al. Clin Exp Hypertens A 1982;4:107383. van Merode T, van Bortel LM, Smeets FA, et al.J Hypertens 1989;7(suppl 6):S 2623. Simon AC, Levenson J, Pithois-Merei I.Br J Clin Pharmacol 1987

9、;24(suppl 1):S 459. Asmar RG, Kerihuel JC, Girerd XJ, Safar ME. Am J Cardiol 1991;68:614.,比索洛爾顯著提高血管順應(yīng)性,對比安慰劑和比索洛爾對肱動脈脈搏波傳導(dǎo)速率及動脈順應(yīng)性的影響,比索洛爾有效減少老年高血壓患者心血管事件,適合于心率偏快及合并冠心病、心衰患者 如無上述情況老年高血壓患者首選還是RASI、鈣拮抗劑和利尿劑,中青年高血壓患者是否擔(dān)心性功能的問題,21,22,與安慰劑相比，比索洛爾不增加ED的風(fēng)險,對比受體阻滯劑，康忻發(fā)生性功能障礙的比例是0%,Cruickshank JM. The Moder

10、n Role of Beta-Blockers in Cardiovascular Medicine. 2010 Peoples Medical Publishing House-USA;Chapter 6 Page 236.,AMI診治指南推薦：,受體阻滯劑通過減慢心率，降低體循環(huán)血壓和減弱心肌收縮力來減少心肌耗氧量。對改善缺血的氧供失衡，縮小心肌梗死面積，降低急性期病死率有肯定的療效。在無該藥禁忌證的情況下應(yīng)及早常規(guī)應(yīng)用。,中華心血管病雜志2001年12月第29卷第12期,心肌梗死后患者使用受體阻滯劑劑量明顯不足（臨床試驗,受體阻滯劑能夠顯著提高心梗后患者的生存 早在1990年，ACC/A

11、HA指南就已提出除非禁忌，所有心梗后患者都應(yīng)給予受體 阻滯劑阻滯劑治療 現(xiàn)有研究表明，心梗后患者受體阻滯劑的使用率逐年上升，近期一項歐洲調(diào)查顯示有80%的急性心?；颊呓o予了受體阻滯劑治療 目前的研究都集中在調(diào)查AMI后患者是否應(yīng)用受體阻滯劑治療及應(yīng)用的比例，但是使用的劑量是否足夠并沒有得到關(guān)注。 基于上述情況，研究者對于PACE-MI研究登記的數(shù)據(jù)對急性心梗患者出院時及出院后3周受體阻滯劑的劑量和劑量調(diào)整的情況進(jìn)行了分析。,24,研究方法,PACE-MI（心肌梗死后起搏器和受體阻滯劑治療）是一項隨機(jī)對照試驗，旨在探討心肌梗死后，對于存在竇緩禁忌癥的患者起搏器植入是否促進(jìn)了受體阻斷劑的使用從而改

12、善生存。這項研究收集了大部分中心所有心梗患者受體阻滯劑的使用情況，該項研究對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。 方法：試驗隨機(jī)入選1971例患者，調(diào)查了1971例平均年齡為63歲的急性心梗病人出院時及出院后3周BB的使用情況。,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,心梗病人出院時受體阻滯劑使用明顯劑量不足,絕大部分心梗病人出院時日服用受體阻滯劑的劑量沒有達(dá)到靶劑量：50%的患者為17.0%,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,出院后

13、3周大部分病人受體阻滯劑劑量未調(diào)整,絕大部分病人心梗3w后日服用受體阻滯劑的劑量并沒有調(diào)整，而是保持原劑量,受體阻滯劑劑量改變,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,PACE-MI試驗顯示心梗后增加受體阻滯劑的使用可改善生活質(zhì)量。 劑量過低似乎無法達(dá)到靶劑量所能帶來的獲益。 心梗病人出院時使用受體阻滯劑的患者比例達(dá)到93.2%，但大部分病人使用劑量不達(dá)標(biāo)，且之后并未進(jìn)行劑量滴定。因此改善心梗病人的生活質(zhì)量還有很大的空間。,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 20

14、10；160(3), 435-442.,28,比索洛爾75:1美托洛爾20:1,比索洛爾和美托洛爾都是1高選擇,比索洛爾對2/ 1=1/13 美托洛爾對2/ 1=1/12 卡維地洛對2、 1、均有作用 如何選擇比索洛爾和美托洛爾？,腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識（2009中國）,關(guān)于藥酶的基因多態(tài)性,P450酶的基因多態(tài)型（Genetic polymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異,目前分為4種表型： 正常代謝型 (EM),又稱快代謝型 （Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型 (PM),又稱慢代謝型 （Poor Metaboli

15、zer,占5-10%）; 超速代謝型( UM)（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); 中間代謝型( IM)（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間） 。,-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性,大部分-受體阻滯藥的代謝是經(jīng)CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性; PM:酶活性缺乏，導(dǎo)致血藥濃度過高, 易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng),甚至死亡，臨床用藥應(yīng)減少劑量; IM型:酶活性略微降低，此類病人用藥應(yīng)適當(dāng)減少劑量; EM:正常人群的代謝表型，故使用推薦劑量; UM:由于多基因拷貝使酶蛋白高度表達(dá)

16、，導(dǎo)致酶活性顯著增高,從而使血藥濃度降低而達(dá)不到治療效果，故應(yīng)適當(dāng)增加劑量或改用其他藥物。,2D6的基因多態(tài)性,CYP2D6s的等位基因(125個;2008年)與功能 正常功能: CYP2D 6*1、 *33、*35; 降低功能: CYP2D 6*2、 *9、*10、*17、*36、*41; 增強(qiáng)功能: CYP2D 6*1N、 *2N、 *35N, N= *1、*2、*33 、*41;(為重復(fù)序列基因多態(tài)性); 全無功能: CYP2D6*3 、* 4、 *5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 、 * 16、 * 18、 19 * 、 * 20 、 * 21 、 * 38 、 * 40 、 * 42、 *43 、* 44 、* 56、 * 62,美托洛爾主經(jīng)2D6代謝/比索洛爾則否,結(jié)果:美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著組的血藥濃度較組高3倍,Het-PM,Hom-2D6*10,Heter-2D6*10,Hom-PM,J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:713720,EM,showed that normalized plasma concentration of metoprolol in patients homozygous for the reduced fun