重癥監(jiān)護患者急性腎損傷的診治進展

1、重癥監(jiān)護患者急性腎損傷的診治,Clin Chest Med. 2009 Mar;30(1):29-43,背景 定義 生物學標志 診斷方式 釓暴露 透析治療 選擇藥理干預和今后方向: 胰島素強化治療與血糖管理 促紅細胞生成素 生物人工腎,背 景,急性腎損傷（AKI）在住院病人中發(fā)病率很高，重癥監(jiān)護（ICU）患者AKI的發(fā)病率波動于1.5%-24%，其中需要透析的患者的死亡率高達78%，且存活下來的病人中1/3仍需要長期透析治療。 Uchino等對來自23個國家54個中心、12歲以上的22269名ICU收治病人中并發(fā)嚴重AKI的1738名患者進行了研究，入選標準為血BUN大于84 mg/dL，和/

2、或少尿（12小時尿量小于200ml）。 結果顯示，死亡率與以下因素具有顯著相關性：高齡、納入標準的滯后、SASP*II、機械通氣、血管升壓藥和/或強心藥的應用、血液病、 敗血癥 、 心源性休克 、 肝腎綜合征 、 收治于?？艻CU（與綜合ICU的患者比較), ICU規(guī)模小 (床位小于10張的 ICU與大于30張的ICU間的比較)。 *SASP：簡化的急性生理狀況評分系統(tǒng),背 景,AKI發(fā)生時間具有相應的預后價值。法國一項多中心的研究對ICU中1086名AKI患者進行的研究，按發(fā)生AKI的時間將患者分組：ICU住院日1-2天、3-6天、7天以上，死亡率分別為61%、71%、81%，需透析治療的患

3、者比例分別為51%、58%、64%。結果可能為第一組中腎前性氮質血癥病人比例較大所影響。 合并癥的影響作用：美國一項對來自5個ICU的618名AKI患者的多中心研究得出了幾種常見的慢性合并癥：慢性腎病30%、冠心病37%、糖尿病37%、慢性肝病21%，同時也得出AKI失代償臟器數平均為2.9個。合并癥可用于解釋隨著時間的推移,雖然予以腎臟支持和重癥監(jiān)護治療， AKI患者總體死亡率仍未能得到改善。,AKI的定義,表1 AKI的RIFLE與AKIN分級診斷標準,AKI的定義,這兩種定義的分級具有預后價值： RIFLE：一項收集了13個研究超過71000名患者資料的薈萃分析結果表明：RIFLE分級與

4、死亡風險性的增加、腎臟恢復可能性的減少相關。與RIFLE R組患者相比，RIFLE I組死亡率風險增加2.2倍，RIFLE F組為4.4倍。RIFLE I組和RIFLE R組患者腎臟很少能恢復正常。 AKIN：近來Barrantes等人對一個內科ICU超過1年時間內收治的471患者的資料進行了分析。與非AKI患者相比，AKIN1級患者住院死亡率增加（45.8%vs16.4%，校正OR 3.7, P .01）、住院時間延長（14 vs 7 days, 校正OR3.0, P .01）。,AKI的定義,關于AKI定義時怎樣設定其閾值仍需要進一步探討。 目前有證據顯示GFR細微的下降即能引起不同的住院

5、病人死亡率的增加。一項薈萃分析顯示，隨著AKI患者血肌酐逐層增加，死亡率也遞增。,AKI的遠期預后,AKI遠期影響，包括生存率、腎臟功能恢復和生活質量。 近來關于AKI危重病人的腎功能遠期預后和生存率的調查結果令人不安。除了院內死亡率高外，有報道顯示AKI危重病人出院后的死亡率也相當高。 有報道指出與同年齡、同性別的普通人相比，大多數（并非全部）需要腎臟替代治療的AKI幸存者，其出院后幾月乃至幾年內生活質量受影響，尤其是體力和日常生活方面。 這些結果提示我們可能嚴重低估了AKI相關疾病的真正影響。 最近的研究開始關注AKI對腎功能的長期影響，如HRQOL研究（嚴重AKI對健康相關生活治療） 、

6、2007年美國國立研究所在AKI自然發(fā)展史研究中設立了U01項目基金。,AKI生物學標志,血清和尿液生物學標志診斷早期腎損害，從而利于早期干預AKI。 中性粒細胞明膠酶相關脂質轉運蛋白（NAGL）是在多組織中表達的一種蛋白質，缺血性損傷后即在近端腎小管上皮細胞表達。最早在先心病兒童心臟手術研究中發(fā)現，尿NAGL水平在旁路術后2小時內升高，早于血Cr改變34小時，而在未發(fā)生AKI的51名兒童中無變化。血or尿NAGL能早期診斷以下幾種情況下的AKI，包括成人冠脈旁路術、重癥監(jiān)護患者的AKI、造影劑腎病，和移植腎功能延遲恢復。 IL-8是一種促炎癥細胞因子，AKI發(fā)生后誘導表達于近端小管上皮細胞內

7、。Pakin等研究結果證實在血肌酐升高前24h，尿IL-8水平升高，診斷陽性率達73%。 Cys-C是一種由有核細胞合成、釋放的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，能被腎小球完全濾過、及被腎小管完全重吸收。其比血肌酐更能反映GFR，某項研究顯示其能早于血肌酐1-2天診斷AKI。 腎損傷因子-1（KIM-1）是一種跨膜蛋白，在損傷后的去分化近曲上皮中呈高表達。尿KIM-1能有效識別成人及兒童心臟手術后的腎小管損傷。,AKI診斷方式,AKI的基本診斷方法包括：詳細的病史和體格檢查、尿液分析、選擇性進行尿生化檢查、泌尿系影像學檢查。 病史應側重于腎功能喪失的速度、合并的系統(tǒng)疾病和相關尿路癥狀（特別是提示梗阻的癥狀

8、）。有必要詢問用藥史以發(fā)現有潛在毒性的藥物。下表2 列出了AKI相關的藥物及腎損傷類型。 體格檢查能直接發(fā)現系統(tǒng)疾病的證據和詳細評估血流動力學狀態(tài)。而后者通常需要介入性監(jiān)測，特別在少尿患者中，由于體格檢查的準確度受限，其臨床表現常與查體互相矛盾。,表2 急診用藥誘發(fā)急性腎損傷分類,AKI診斷方式,留取新鮮標準行尿沉渣鏡檢對評估AKI必不可少 變形紅細胞和紅細胞慣性提示腎小球腎炎或血管炎 無菌性膿尿或白細胞管型提示間質性腎炎可能性大 Muddy Brown管型和/或腎小管上皮細胞通常見于ATN患者，能助于區(qū)分ATN和腎前性氮質血癥，后者為正常沉積物，偶為透明管型。 嗜酸性粒細胞常用于篩選間質性腎

9、炎，但其特異性及敏感性有限，在合并AKI的急性腎小球腎炎、粥樣硬化性腎病、及其他常見急性病患者（如腎盂腎炎、前列腺炎）中均可出現。,AKI診斷方式,區(qū)分腎前性氮質血癥和急性腎小管壞死（ATN）： 濾過鈉排泄分數（FENa=U/P Na: U/P Cr 100），腎前性氮質血癥3%（1-3%為診斷灰色區(qū)域）。注意：同時應用利尿劑時可導致患者FENa值高但循環(huán)血容量低。 尿素排泄分數（FEurea 5=U/P BUN: U/P Cr 100），Cutoff值設定FEurea低于35%為腎前性氮質血癥，高于50%為ATN。能用于鑒別腎前性氮質血癥和ATN，尤其是接受利尿劑治療的患者。 NGAL、IL

10、 - 18，Kim- 1可區(qū)別于ATN與其他病因所致AKI。,AKI與釓暴露,腎源性系統(tǒng)性纖維化（NSF）是一種全身性纖維化疾病，主要表現在皮膚病變上。 雖然這種疾病最初描述是在ESRD透析患者中，但約有10的病例發(fā)生在未接受透析的慢性腎病患者。有報道指出在嚴重AKI的患者中也有相關這類疾病的發(fā)生。 建議AKI的病人避免接觸釓。當患者需要行磁共振強化檢查時，1、避免使用有潛在毒性的對比劑（釓雙胺歐乃影和釓噴酸葡胺注射液馬根維顯）；2、簽署知情同意書。 對于接受透析的病人，接觸釓后應立即進行血液透析，不過應當指出，尚沒有證據透析能減少發(fā)生腎源性系統(tǒng)纖維化的風險。,AKI的透析治療 -透析模式,1

11、0年前，美國腎臟基金會調查結果：大多數醫(yī)生偏向于選擇IHD進行腎臟支持治療（超過75），CRRT和腹透10 。 最近，美國一項涉及重癥護理人員和腎科執(zhí)業(yè)醫(yī)師的多中心ATN研究，表明IHD仍然是最常用的腎臟支持模式，估計用于57患者的治療。 一項涉及世界上各個學科的腎病醫(yī)師的調查結果，與美國這項調查大相徑庭，顯示CRRT已成為美國以外的AKI常見的支持治療。ICU中ARF患者的“BEST Kidney”（開始與結束腎臟支持治療的國際前瞻性流行病學）研究結果示，超過80%患者選擇CRRT作為RRT起始治療，選擇IHD的僅有17%。 *IHD：間歇性血液透析；CRRT：持續(xù)性腎臟替代治療,AKI的透

12、析治療 -透析模式,治療AKI的危重病人選用CRRT的原因，是推測連續(xù)性模式能改善生存率。CRRT能促進某些體液炎癥細胞因子清除，故使用CRRT，特別是高容量時，可利于恢復免疫平衡和提高生存率。也有人認為，生存率的提高與其血流動力學較穩(wěn)定有關（與IHD相比）。 然而薈萃分析顯示，早期實驗中隨機分配到CRRT或IHD的AKI的危重病人，校正疾病的嚴重程度后，CRRT組的存活率并不優(yōu)于IHD組。最近一些研究的預期結果也對CRRT的優(yōu)越性提出質疑，尤其是血流動力學穩(wěn)定方面。此外，一些觀察性和前瞻性RCTs結果亦未能證實CRRT具有預期生存優(yōu)勢。 *RCT：隨機對照試驗,AKI的透析治療 -透析模式,

13、早期RCTs存在爭議的地方。首先，預設透析劑量低。第二，模式高交叉率。第三，隨機化失敗。 為解決以往RCTS中比較間歇性與連續(xù)性RRT模式的局限性，Hemo-diasafe 研究使用了規(guī)范化透析方案及目前指南規(guī)定的RRT標準劑量。通過以下措施優(yōu)化IHD血流動力學的穩(wěn)定性：延長透析時間、降低透析液溫度、碳酸氫鈉透析液和等滲鹽水預充透析管路。結果再次顯示：兩組的60天生存率（CRRT組33%，IHD組32%）和腎臟恢復沒有顯著性差異。使用導向模式策略開關保持了2種模式的低交叉率(6)，證實2組的不良事件（包括低血壓）的發(fā)生率沒有差異。 最近，PICARD研究者進一步反駁了CRRT優(yōu)勢的推論。通過比

14、較起始治療時的不同RRT模式組AKI患者的生存率，用傾向積分方法校正潛在的混雜因素和模式的選擇，結果示CRRT組60天死亡率高于IHD組。,AKI的透析治療 -透析模式,在CRRT優(yōu)勢被廣泛接受的情況下，我們該如何看待這些負面結果呢？ 首先，以往的研究比較兩種模式，CRRT組納入的多是現在的治療病例，IHD組納入的是以前的治療病例。這種比較可能會錯誤地將非物理療法方面的改進，例如濾過膜生物相容性和重癥護理設備，所致的生存優(yōu)勢歸功于模式選擇。 第二，IHD技術的發(fā)展提高了其有效性和耐受性，而這方面作用可能被低估了。 第三，CRRT能夠消除細胞因子的理論被質疑。細胞因子更新率高，尤其是在敗血癥時，

15、CRRT能夠消除細胞因子是基于其能顯著增加透析液廢液量及膜通透性，以達到在生理上影響炎癥瀑布效應，并能有效地恢復免疫內環(huán)境的平衡，而這在實際操作中是無法達到的。,AKI的透析治療 -透析模式,常規(guī)CRRT與IHD相比缺乏明確的優(yōu)勢，反而是增加了費用（差不多是IHD的兩倍），因而綜合了間歇性和連續(xù)性治療最佳特點的混合透析模式越來越受到關注。 CRRT混合模式：持續(xù)高通量透析（CHFD）和/或高容量血液濾過（HVHF）治療有可能更好地清除中等分子量溶質，故在膿毒癥相關的AKI治療中尤為重要。 IVIORE（重癥監(jiān)護高容量治療）研究（NCT00241228）是一個正在進行的關于HVHF治療患者28日

16、死亡率的實驗，患者分別進行標準容量（35ml/kg/h）與高容量（70ml/kg/h）的連續(xù)性血液濾過治療，試驗將在不久后完成。,AKI的透析治療 -透析模式,IHD混合模式： 一項比較10名膿毒癥患者超高通量、高分子量阻斷（HCO）的IHD和標準高通量（HF）IHD治療效果的先驅性試驗，結果發(fā)現：與HF-IHD相比，HCO-IHD能較好的彌散性清除細胞因子，并能使血漿細胞因子水平下降。 加速靜脈-靜脈血液濾過（AVVH）是另一種改進的IHD，間斷進行血液濾過，即每日在壓縮的時間范圍內進行血濾。對某中心使用AVVH的經驗進行回顧性分析顯示，大容量（36 L）的血濾能在壓縮/間歇的時間段（9小時

17、）內完成，并能有效解決連續(xù)性模式需要抗凝的缺點。 約20年以前，持續(xù)低效率透析（SLED）或延長每日透析（EDD）被認為是IHD的改良模式，可能是重癥護理人員和腎病學者最熟悉的混合療法。最常由具有雙重功能的IHD機器完成，它通常規(guī)定每次治療6至12小時，血液和透析液流量分別設定為70-250和70-300ml/min。已有文獻報道其小分子量溶質高清除率堪比CRRT，而血流動力學的穩(wěn)定性方面尚有爭議。,AKI的透析治療 -透析模式,可以想象，AKI的體外腎臟支持療法未來可能是一個混合的混合技術！運用HCO膜進行日常SLED或在壓縮時間內完成HVHF可有效地清除中小分子量溶質，而無需抗凝及犧牲血流

18、動力學穩(wěn)定性。目前，臨床上聯合應用這些混合治療的經驗有限，因此這些不同透析模式對AKI治療的確切作用還有待進一步研究。 總之，關于選擇那種RRT模式治療AKI尚未達成共識。雖然在美國和世界范圍內CRRT治療日益普及，實際模式仍具有較大的地區(qū)差異。目前沒有證據支持某種CRRT優(yōu)于其他治療，亦沒有證據顯示CRRT優(yōu)于IHD。因此，RRT模式的選擇仍主要由具有處方權的內科醫(yī)生的偏好和經驗、及執(zhí)行RRT的技術條件、經濟狀況和護理資源所決定。,AKI的透析治療 -透析劑量,現有關于危重病人RRT影響的試驗研究側重于治療劑量的調整。 在RRT初期，比較分析已經開始RRT治療的AKI組、維持在高水平的氮質血

19、癥組（血BUN 200mg/dl）和維持在較正常的氮質血癥組（血BUN維持100-150mg/dl），結果顯示越早干預和BUN進一步下降均能明顯下調死亡率，故我們需通過調整干預的時機和RRT劑量，使患者的BUN逐步降至更低。 透析劑量的量化標準：最近，取代規(guī)定RRT達到一個絕對的BUN水平，采用了源自長期血液透析領域的尿素清除率這一概念。1、對于IHD而言，它是一個無單位的參數：KT/ Vurea。IHD考慮治療劑量的同時，治療的頻次也必須考慮。2、CRRT中血液和透析液使用流速很低，生成的超濾液就BUN方面而言與血液是等滲的。因此，廢液量可看作是尿素清除率。CRRT可通過測量廢液量與KT/V

20、urea直接比較尿素清除率，而IHD則不能。,AKI的透析治療 -透析劑量,在過去十年中，關于RRT的AKI危重病人的5個單中心臨床試驗已驗證了劑量對死亡率的影響，其劑量使用KT / Vurea或廢液量作為量化標準。 第一個也是唯一一個IHD研究，通過比較每日與隔日IHD治療患者的死亡率，得出結論每日治療能改善死亡率。這項研究強調了在危重癥者中要達到溶質清除特別困難（兩組平均KT/Vurea均小于1.0，盡管設定值為1.2）。 其他四個研究驗證了CRRT透析劑量對預后的影響。一份研究報告顯示，就治療停止15天后的患者生存率而言，CRRT的廢液量達35 mL/kg/h組優(yōu)于20 mL/kg/h組

21、，但廢液量進一步增加（即 35mL/kg/h）并不能產生遞增的益處。另一項調查中將CVVH的劑量在25 mL/kg/h基礎上再增加18 mL/kg/h，結果顯示額外的小分子溶質清除率在改善28天生存率方面起重要作用。 但是其他試驗得出了相反的結論。一項雙中心RCT將少尿的危重病人分為“高容量（45 mL/kg/h）CVVH治療組與低容量（20mL/kg/h）CVVH治療組，結果發(fā)現兩組的28天的死亡率沒有差異。最近一個比較35 mL/kg/h和20 mL/kg/h CVVHDF治療患者的30天存活率的調查得出了與該實驗一致的結果。,AKI的透析治療 -透析劑量,最近，唯一一個旨在研究腎臟支持治

22、療的劑量或強度對發(fā)生AKI的危重病患者死亡率影響的多中心試驗發(fā)表了其研究結果，即急性腎功能衰竭臨床試驗研究網（ATN）。它特點在于:1、綜合使用RRT，而不限定于一種模式。2、設定IHD的KT/ Vurea 為1.2。 血流動力學穩(wěn)定的患者（心血管SOFA評分2）接受IHD治療，而血液動力學不穩(wěn)定的患者（心血管SOFA評分2,）根據當地操作條件接受CVVHDF或SLED治療。受試者被隨機分配到兩個干預組：強化治療組接受每周 6 次的IHD或SLED，或35 ml/kg/h 的CVVHDF，次強化治療組則接受每周 3 次的IHD/SLED、 或20 ml/kg/h 的 CVVHDF 。 兩組的院

23、內存活率或60天的存活率、及任一其他次要終點事件（包括腎功能恢復及非腎臟的器官衰竭率）無顯著差異。 ATN研究的結果不應該被曲解為RRT“劑量”無關緊要，他們的意見是：接受每周3次IHD/SLED治療患者KT/ Vurea 超過1.2，和接受CVVHDF治療患者廢液流速大于20 ml/kg/h，不能降低總體死亡率也不能改善幸存者的腎功能轉歸。,*SOFA：序貫器官功能不全評分系統(tǒng),AKI的透析治療 -透析劑量,目前正在進行的臨床試驗有助于進一步理解RRT劑量對患者預后的影響： RENAL研究：比較ICU中常規(guī)劑量（40mL/kg/h）與強化劑量（25mL/kg/h）開始治療后90天內的死亡率

24、IVOIRE研究：比較在感染性休克和發(fā)生AKI患者中高容量（70 mL/kg/h）和標準容量（35 mL/kg/h）CVVH的治療結果。,AKI的透析治療 -透析劑量,盡管實驗的主題是研究RRT的劑量，但迄今為止已發(fā)表的觀察或觀察性研究均明確表明，臨床醫(yī)師很大程度上忽視了或者說至少未完全采用ICU中的RRT“劑量”的概念。其原因是，他們認為AKI的毒性僅部分與小分子溶質清除有關，因此只集中修改這一部分的處理并不能對結果產生實質性的改善。 尿素清除率，不管其數值有多大或是通過哪種腎臟支持治療達到的，均與和中等分子量或細胞因子清除率或尿毒癥的其他方面無關，而后者是影響結果的重要因素。RRT進一步提

25、高尿素清除率對非尿素小分子量溶質，以及中大分子量溶質影響無差異，甚至可能是負面影響。 此外，AKI的是一種極端的炎癥狀態(tài)，任何模式的RRT都可能使其惡化，而不是改善炎癥狀態(tài)。因此，當RRT得尿素清除率超過最低閾值后，任何基于其遞增產生的益處很有可能被RRT治療的增加導致炎癥狀態(tài)的加重抵消了。,AKI的透析治療 -小結,顯而易見，如果想要進一步改善AKI的危重患者的預后，需要在選擇RRT模式之外改進護理方案、增加RRT劑量超過最低閾值。 但最近研究復雜疾病的單方面治療的試驗說明了這種方法的局限性。 AKI的病理生理復雜，如想治療成功，可能需要多方面的探討。我們寄希望于更全面的RRT策略盡早出現。

26、,選擇藥理干預和今后方向,以往的AKI的藥物治療學試驗結果已經令人失望。最近常把AKI看作是損傷后普遍的典型的分子反應觸發(fā)的多系統(tǒng)的功能障礙，這就使得AKI和其治療的策略需再次調整。 目前正在積極探究干預措施，作為目前新出現的具有藥理作用的治療AKI的藥品，其中胰島素強化治療（IIT）和促紅細胞生成素（EPO）目前已投入使用治療危重癥。,（1）胰島素強化治療與血糖管理,高血糖已成為評估危重疾病，包括腎功能衰竭、結局的一個重要的預測因子。治療高血糖對疾病結局的有什么影響，包括對AKI的進展有什么影響，成為最近研究的焦點。 Leuven研究證實：IIT降低血糖能顯著減低ICU患者死亡率，及降低需行

27、RRT的急性腎功能衰竭的發(fā)病率。也有薈萃分析得出以下結論：IIT對于AKI的有利作用可能為AKI的一級預防而不是逆轉已經存在的腎功能損害。 可能機制：1、血糖代謝障礙可通過增加副作用如敗血癥相關AKI，間接對腎功能造成負面影響。2、高血糖可通過加速危重病人的急性炎癥反應和加劇氧化應激加劇直接導致腎損傷。3.IIT通過其調脂作用來充當內毒素清除劑，阻止腎臟損傷。4、IIT也可通過調整內皮細胞（細胞間粘附分子和E -選擇素）的異常活化和紊亂的內皮型一氧化氮的合成來降低腎損傷。,（1）胰島素強化治療與血糖管理,目前IIT在危重病人治療中的干預作用存在爭議。ICU患者血糖控制指南早期深受Leuven試

28、驗的影響，然而，近日這個具有里程碑意義的研究，在其設計和泛化至所有危重癥方面受到了挑戰(zhàn)。此外，研究發(fā)生或未發(fā)生感染性休克危重病人的強化血糖治療的兩個歐洲的RCTs（VISEP 、GLUCONTROL ），因其存在安全方面的原因而提前結束了。 目前，一個大型的多中心隨機試驗（NICE-SUGAR）正對不同危重癥患者進行研究，以驗證Leuven研究的結果，并以需行RRT的腎臟結局作為預設的次要終點。直到結果得出之前，建議在應用IIT及放寬血糖的控制方面均應慎重。,（2）促紅細胞生成素,EPO被證實有獨立于造血以外的細胞保護作用：調節(jié)分裂、血管修復、氧化應激、炎癥和細胞凋亡等。迄今為止許多體外和體內的AKI模式證實EFO通過預處理治療防止發(fā)生AKI，另外EPO能通過其血管和消炎作用促進缺血性損傷恢復。 但最近的報告指出EPO治療的CKD患者的心血管病發(fā)病率和死亡率有所增加，其中包括應用最佳治療劑量的CKD患者。 EPO去唾液酸結構的設計形式減輕了與紅細胞生成相關的不利影響。asialo EPO（