第十三章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥ppt課件

1、第十二章 非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）, 解熱鎮(zhèn)痛藥 非甾體抗炎藥,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥,結(jié)構(gòu)分類 （?；┍桨奉?水楊酸類 吡唑酮類,一、 （?；┍桨奉?代謝,修飾,代謝,體內(nèi)代謝,二、水楊酸類,1940年，用于臨床,之后的結(jié)構(gòu)改造，得到一系列青霉素的衍生物,1929年，發(fā)現(xiàn)青霉素,紫杉醇： 1963年發(fā)現(xiàn)/ 1992年上市,Dr. Felix Hoffmann 與猶太人Arthur Eichengrn,阿司匹林：1900年上市,Alexander Fleming,二、水楊酸類,結(jié)構(gòu)改造： 羧基和羥基的修飾 水楊酸分子的

2、取代,羧基和羥基的修飾：成鹽、酰胺化和酯化,性質(zhì),阿司匹林遇濕氣可水解成水楊酸和醋酸；,乙酰水楊酸酐過(guò)量引起過(guò)敏反應(yīng),0.003%,阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變?yōu)椋旱S色、紅棕色甚至黑色,代謝,水楊酸分子的取代,三、吡唑酮類,第二節(jié) 非甾體抗炎藥,作用機(jī)理 結(jié)構(gòu)類型,一、作用機(jī)制,二、結(jié)構(gòu)類型,3，5-吡唑烷二酮類 芳基烷酸類 N-芳基鄰氨基苯甲酸類 1，2-苯并噻嗪類 COX-2選擇性抑制劑,（一）3，5-吡唑烷二酮類,缺點(diǎn)： 胃腸道、腎損傷、肝、心臟、神經(jīng) 再障、粒細(xì)胞缺乏癥,治療胃病的藥物吉法酯中有效基團(tuán)異戊烯基引入，可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用,構(gòu)效關(guān)系,與化合物的酸性相

3、關(guān),（二）芳基烷酸類,芳基乙酸類 芳基丙酸類,.芳基乙酸類,吲哚乙酸衍生物 其他芳基乙酸衍生物 前藥,1）吲哚乙酸衍生物,強(qiáng)效抗炎藥 毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系統(tǒng),前藥 抗炎1/2，副作用較輕,舒林酸,代謝途徑,構(gòu)效關(guān)系,2）其它乙酸衍生物,吡咯乙酸 安全、低毒藥物 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,三環(huán)結(jié)構(gòu) 副作用發(fā)生率低 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抑制輕中度疼痛,苯乙酸 副作用小 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,三種作用機(jī)制： . 抑制環(huán)氧合酶系統(tǒng)； . 抑制脂氧酶； . 抑制花生四烯酸的釋放和刺激其再吸入 苯胺和苯乙酸的苯環(huán)非共平面,3）前藥,非酸性 體內(nèi)對(duì)COX-2選擇性抑制 不影響凝血、腎功能 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 胃腸道刺

4、激小,-酮酸 COX-2選擇性抑制 胃腸道刺激小 長(zhǎng)效,.芳基丙酸類,源自植物生長(zhǎng)激素 消炎鎮(zhèn)痛好、胃腸刺激小 肝臟毒性,芳基丙酸類抗炎藥的結(jié)構(gòu),6位,構(gòu)效關(guān)系,體內(nèi)代謝,典型藥物布洛芬,合成,（三）N-芳基鄰氨基苯甲酸類,構(gòu)效關(guān)系,N-苯環(huán)在2,3,6-位取代有較好的活性 鄰位取代基的存在，使得兩個(gè)疏水性芳環(huán)呈非共平面排列 氮原子若以O(shè)、S、CH2等電子等排體置換則活性下降 苯甲酸可被煙酸替代,適應(yīng)癥：風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 缺點(diǎn)：胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞缺乏癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,臨床特點(diǎn),（四）1，2-苯并噻嗪類,構(gòu)效關(guān)系,2-氮原子上取代甲基活性最強(qiáng) 3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳雜環(huán)。此類化合物

5、多顯酸性（pKa 4-6）,體內(nèi)代謝,典型藥物吡羅昔康,吡羅昔康 合成,（五）COX-2選擇性抑制劑,減少酸性 前藥,COX結(jié)構(gòu),結(jié)合在細(xì)胞膜上的血紅糖蛋白，MW 71kd 均有一發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，中間狹長(zhǎng)的疏水通道 COX-1和COX-2相似性：60% 不同之處： 通道一側(cè)的523位，COX-1為異亮氨酸，COX-2為纈氨酸（空穴） COX-2的通道開(kāi)口要比COX-1稍寬，通道末端更具柔韌性,二苯基取代環(huán)類 甲磺酰苯胺類 二叔丁基取代苯酚類,結(jié)構(gòu)類型,1. 二芳基取代環(huán)類,塞來(lái)昔布 Celecoxib,羅非昔布 Rofecoxib,依托昔布 Etoricoxib,伐地昔布 Valdcoxib,帕瑞

6、昔布 Parecoxib,共性：具甲磺?；虬被酋；〈谋江h(huán),構(gòu)效關(guān)系,兩個(gè)苯環(huán)較為重要，尤其在苯環(huán)4-甲磺?；蚧酋０坊〈钚宰顝?qiáng)； 另一苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有取代基（甲基、甲氧基、氟、氯、溴） 五元環(huán)易變（噻吩、吡咯、惡唑、咪唑等），存在與其共平面的取代基時(shí)活性較強(qiáng),塞來(lái)昔布 Celecoxib,COX-2抑制劑大多具一個(gè)含有苯環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)，以氨基磺?；?甲磺?；蚧酋０坊葹榻K端 非特異性的COX抑制劑分子略小 與120位的Arg氫鍵結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻止花生四烯酸的進(jìn)入，酶無(wú)從發(fā)揮催化作用 特異性的COX抑制劑能深入523位纈氨酸旁的側(cè)袋，產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合,典型藥物塞來(lái)昔布,體內(nèi)代謝,塞來(lái)昔布的

7、合成,2. 甲磺酰苯胺類,尼美舒利 Nimesulide,T614,CGP-28238,L-745337,3. 二叔丁基取代苯酚類,BF-389,PD-138387,PD-164387,當(dāng)今現(xiàn)狀,結(jié)合疾病的基礎(chǔ)知識(shí)和酶的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) 增大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)羅非昔布主動(dòng)召回、伐地考昔自愿退市、塞來(lái)昔布修改說(shuō)明書 COX-2存在腦、腎部位，影響電解質(zhì)和血壓的生理作用，COX-1抑制劑具有血管保護(hù)作用 COX-2抑制劑前景不明朗,本章重點(diǎn),解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型 代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林及應(yīng)用拼合原理得到的貝諾酯 非甾體抗炎藥的分類、各類藥物的構(gòu)效關(guān)系 代表藥物：羥布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、

8、吡羅昔康、塞來(lái)昔布 非甾體抗炎藥的作用機(jī)制,Blood brain barrier,gastric acid,intestine metabolism,Transport proteinexcretion,Liver Metabolism I,II,Blood cycle metabolism,blood plasma binding protein,Body Defense: Challenge for Drugability,Rule of 5 for Oral Drugs：Drug-like,MWT 500 Clog P 5 H-bond donors 5 H-bond acceptor

9、s 10,Lipinski CA et al. Adv Drug Deliv Rev, 1997, 23:3-25,Expansion of Rule 5： Polar Surface1402 H-bond donors and acceptors12 Rotary Bonds 10,Veber DF et al. J Med Chem. 2002, 45:2615-2623,Clardy J, Walsh C: Lessons from natural molecules. Nature, 2004, 432:829-837.,Exception of Natural Products,Taxol,Lead Compound Drug Candidate,Drug-like,Drugablity,Drugablity：Drug Candidate,Lipinski “Those compounds that have sufficiently acceptable ADME properties and sufficiently accepta