臨床流行病學(xué)：第12章：系統(tǒng)綜述和Meta分析

1、第12章：系統(tǒng)綜述和Meta分析,提綱：,什么是系統(tǒng)綜述和meta分析？與傳統(tǒng)的區(qū)別 系統(tǒng)綜述的基本步驟 系統(tǒng)綜述的評(píng)價(jià),什么是系統(tǒng)綜述？,對(duì)一個(gè)特定的問題系統(tǒng)全面地收集相關(guān)證據(jù)，用統(tǒng)一的科學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，綜合結(jié)果，以得到可靠的結(jié)論。,敘述性綜述和系統(tǒng)綜述比較,過程是“問題驅(qū)策”而不是“資料驅(qū)策”,綜述,Meta-分析,系統(tǒng)綜述,From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford.,系統(tǒng)綜述意義,減少偏倚和隨機(jī)誤差 提高統(tǒng)計(jì)效度 探索研究結(jié)果的不一致性 臨床決策依據(jù) 為以后的知識(shí)更新提供一個(gè)系統(tǒng)簡(jiǎn)易的方法 為臨床實(shí)

2、踐提供一個(gè)好的證據(jù) 臨床醫(yī)生需要獲得明確的信息,循證醫(yī)學(xué)典范,1987年，Cochrane根據(jù)對(duì)妊娠和分娩后隨訪的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究，獲得了令人信服的證據(jù)。 過去有關(guān)氫化可的松治療早產(chǎn)高危孕婦的試驗(yàn)結(jié)果不一致，而根據(jù)單個(gè)的臨床試驗(yàn)結(jié)果難以確定該療法是否利大于弊。 Cochrane的系統(tǒng)評(píng)價(jià)明確肯定：氫化可的松可以降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)，使早產(chǎn)兒死亡率下降3050。 由于此前沒有進(jìn)行相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析和報(bào)道，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師并未認(rèn)識(shí)到該項(xiàng)治療措施的效果，不僅導(dǎo)致成千上萬早產(chǎn)兒可能因其母親未接受相應(yīng)治療而死亡，還耗費(fèi)更多不必要的治療費(fèi)用。推廣這一科學(xué)結(jié)論將挽救千分之十早產(chǎn)嬰

3、兒的生命 。,系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析,1976： Gene Glass提出meta分析概念 the statistical analysis of a large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings. Meta分析：合成結(jié)果，減少隨機(jī)誤差 1993.7 BMJ： Systematic review=科學(xué)綜述+meta分析,系統(tǒng)誤差,隨機(jī)誤差,提綱：,什么是系統(tǒng)綜述？與傳統(tǒng)的區(qū)別 系統(tǒng)綜述的基本步驟 系統(tǒng)綜述的評(píng)價(jià),SR步驟（2011

4、Cochrane SR 手冊(cè)）,只有當(dāng)研究質(zhì)量足夠好,定義綜述的問題并建立入組標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)檢索 選擇研究和收集數(shù)據(jù) 評(píng)價(jià)納入研究存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn) 分析數(shù)據(jù)并在可能的情況下進(jìn)行meta-分析 闡述報(bào)告的偏倚 呈現(xiàn)結(jié)果和“結(jié)果總結(jié)表” 解釋結(jié)果，得出結(jié)論,/,系統(tǒng)綜述的要求,應(yīng)用明確的，透明的方法合成相關(guān)的研究，允許別人評(píng)價(jià)，批評(píng)，或重復(fù)。系統(tǒng)綜述按固定的程式進(jìn)行，報(bào)道時(shí)也有固定的程式。 (Petrosino et al 1999),提出臨床問題：循證醫(yī)學(xué)思路,P population/patients 人群/病人群 I intervention/

5、exposure 干預(yù)/暴露 C comparison or control 對(duì)照 O outcome 結(jié)果,PICO原則,臨床問題的組成PICO,對(duì)無法手術(shù)切 除的NSCLC,化療+放療,單純的化療,改善生存率?,狼瘡腎炎（IV型）患者,激素+免疫抑制劑,單純激素治療,延長(zhǎng)生存期？,關(guān)于療效的臨床問題提出,2. 文獻(xiàn)檢索與研究選擇,根據(jù)臨床問題，定義入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 檢索的策略：寧多勿漏原則 兩位作者獨(dú)立完成，相互印證,入排標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn)：PICO + types of studies 結(jié)果常不作為標(biāo)準(zhǔn)：PIC_S 有時(shí)需要：如aspirin研究有不同的結(jié)果，需要限制。,資源,書目數(shù)據(jù)庫

6、trials CENTRAL, MEDLINE and EMBASE Medline 30-80% (Dickersin,1994),即使是，也難保證(Golder 2006, Whiting 2008) ？Of the 4,800 journals indexed in EMBASE, 1,800 are not indexed in MEDLINE. Similarly, of the 5,200 journals indexed in MEDLINE, 1,800 are not indexed in EMBASE. 非書目數(shù)據(jù)庫 未發(fā)表/非正式發(fā)表或正在進(jìn)行中的研究 全球數(shù)據(jù)庫vs地方

7、數(shù)據(jù)庫 (如中文數(shù)據(jù)庫),檢索策略的結(jié)構(gòu),X： PICO MEDLINE：P + I + S （filter）,紀(jì)錄你的搜尋工作：很重要,你可以記得你已經(jīng)做的 讀者可以知道如何做的 紀(jì)錄 什么 你搜尋的 何時(shí) 你搜尋的 如何 你搜尋的,文獻(xiàn)管理,專門的軟件 如 Reference Manager EndNote 節(jié)省打印時(shí)間 減少錄入錯(cuò)誤 幫助發(fā)現(xiàn)重復(fù) 幫助跟蹤研究,請(qǐng)求幫助!,文件檢索并不簡(jiǎn)單 請(qǐng)求專業(yè)人員幫助 醫(yī)學(xué)圖書管理員幫助,3.選擇研究和收集數(shù)據(jù),選擇合適研究：入排標(biāo)準(zhǔn) 雙人獨(dú)立完成 區(qū)分研究與報(bào)道，一個(gè)研究的多個(gè)報(bào)道需要聯(lián)系起來 現(xiàn)成的數(shù)據(jù)收集表沒有價(jià)值，量身定制 尋找秘訣 報(bào)道的

8、數(shù)據(jù)各異，要轉(zhuǎn)換成合適格式,數(shù)據(jù)提取的兩個(gè)層次,快速: 當(dāng)有與綜述結(jié)果直接相關(guān)資料時(shí) 直接提取數(shù)據(jù)填表 研究特征 方法學(xué)質(zhì)量 關(guān)鍵發(fā)現(xiàn) 整合限制與不可能,綜合: 將數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)提取表 (1個(gè)研究1張) 更容易做詳細(xì)分析和整合 對(duì)多用途的資料更有價(jià)值 強(qiáng)化資源,根據(jù)研究目的來提取數(shù)據(jù),目的一： 獲得原始研究的一般資料 目的二： 獲得總效應(yīng)值 OR total & CI 目的三： 獲得臨床異質(zhì)性數(shù)據(jù)（clinical heterogeneity) 性別、年齡、心血管病史、收入 目的四： 獲得方法異質(zhì)性數(shù)據(jù)（methodological heterogeneity) 設(shè)計(jì)類型、隨機(jī)、盲法、隨訪,Da

9、ta Extraction Form 基本框架,第一部分 原始研究的一般資料 第二部分 計(jì)算總效應(yīng)值的有關(guān)數(shù)據(jù) 第三部分 原始研究的臨床特征 第四部分 原始研究的方法學(xué)質(zhì)量,目的一： 獲得研究的一般資料 目的二： 獲得總效應(yīng)值 目的三： 獲得臨床異質(zhì)性數(shù)據(jù) 目的四： 獲得方法異質(zhì)性數(shù)據(jù),摘要,入選文獻(xiàn)的特征,排除文獻(xiàn)的特征,數(shù)據(jù)提取（一）,數(shù)據(jù)提?。ǘ?系統(tǒng)綜述常常需要閱讀大量文獻(xiàn)，以下建議有助于科學(xué)地選擇文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)： 將搜索到的文獻(xiàn)打印出來（便于標(biāo)記） 將打印的文獻(xiàn)排序：如發(fā)表時(shí)間、作者姓名等 閱讀文獻(xiàn)、隨時(shí)標(biāo)記有用的數(shù)據(jù) 由至少兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇與數(shù)據(jù)提取,數(shù)據(jù)提取（三）,研

10、究類型： 入選的研究 排除的研究 有待確認(rèn)的研究 仍未結(jié)束的研究,4.評(píng)價(jià)納入研究存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn),JADAD (Oxford quality scoring system) Was the study described as randomized? Was the study described as double blind? Was there a description of withdrawals and dropouts? RAMbo COCHRANE偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,改良Jadad量表,COCHRANE偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,Figure 8.6.b: Example of a Ris

11、k of bias graph figure,Table8.4.a: A common classification scheme for bias,5. 分析并形成結(jié)果 （meta-分析）,Meta-分析? 如果有相當(dāng)數(shù)量的研究，其特征基本一致（相同的研究對(duì)象，相同的治療，相同的觀察終點(diǎn)），這些不同研究的結(jié)果可以應(yīng)用數(shù)學(xué)的方式綜合成一個(gè)大的研究。 通常研究，有一樣本，對(duì)樣本描述，然后來估計(jì)總體,資料的異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)模型的選擇,資料的異質(zhì)性 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) 設(shè)計(jì)方法不同 生物學(xué)上（治療）不一致 模型： 固定效應(yīng)模型：假定齊性資料 隨機(jī)效應(yīng)模型：不假定齊性資料,選擇統(tǒng)計(jì)模型,固定模型: Assumes

12、that the data are consistent with the treatment effect being constant (i.e. there is a single fixed treatment effect = no interaction between study and effect) 隨機(jī)模型: 假設(shè)包括在meta-分析中的研究是所有類似研究中（總體）的一個(gè)隨機(jī)樣本 ( under the finding that there is a study X treatment interaction: i.e. different treatment effect

13、s in different studies),模型,假如有C個(gè)研究，c代表每一個(gè)研究(c=1,2.C) 把這些C研究看作是一個(gè)總體(固定效果)； 把這些研究看成是總體中的C個(gè)樣本（隨機(jī)效果)。,Meta分析模型,固定效應(yīng)模型,假定： 所有研究估計(jì)的是同一個(gè)干預(yù)效應(yīng) 研究結(jié)果之間的差異完全來源于機(jī)會(huì)，即沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 例如：估計(jì)同一個(gè)人的身高,隨機(jī)效應(yīng)模型,假定： 所有研究估計(jì)的不同的，但服從某個(gè)對(duì)稱分布的多個(gè)干預(yù)效應(yīng)。對(duì)稱分布的中心反映了這些效應(yīng)的平均值 研究結(jié)果之間的差異：機(jī)會(huì)+不同干預(yù)效應(yīng) 估計(jì)不同人的身高,Meta分析中的隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析中的隨機(jī)效應(yīng)模型要求研究個(gè)數(shù)比較多（

14、一般至少10個(gè)） 其背景為假定各個(gè)研究中的研究人群有一些隨機(jī)差異，但近似服從正態(tài)分布，所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型是否合理的重要一點(diǎn)是在森林圖中，各個(gè)研究的效應(yīng)指標(biāo)估計(jì)值的點(diǎn)應(yīng)對(duì)稱分布在合并估計(jì)處的兩側(cè)。,不同假設(shè)模型的選擇,固定效應(yīng)模型 Mantel-Haenszel法 比(OR、RR) Peto法 比數(shù)比(OR) General Variance-Based 比、差值、回歸系數(shù) 隨機(jī)效應(yīng)模型 DerSimonian-Laird 比和差值,模型假設(shè) 統(tǒng)計(jì)方法 效果測(cè)量形式,算法,太多數(shù)學(xué)的內(nèi)容，其實(shí)有很多計(jì)算機(jī)軟件可以實(shí)現(xiàn)。比較權(quán)威而且免費(fèi)： Revman5.3 http:/ims.cochrane

15、.org/revman 常用軟件SAS, STATA也可以,實(shí)例,Fleiss JL等收集了關(guān)于阿司匹林（aspirin）預(yù)防心肌梗死的資料，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究共有7個(gè)，其數(shù)據(jù)如下表:,Revman 5.1計(jì)算結(jié)果:,森林圖的意義,效果評(píng)價(jià)的指標(biāo)：,相對(duì)危險(xiǎn)度 （RR） 比數(shù)比 （OR） 率差 （RD） NNT：多得到一例有效所需要治療的例數(shù) 樣本相關(guān)系數(shù)r 樣本回歸系數(shù)b,Meta分析中效應(yīng)指標(biāo)的選擇,Meta分析要求效應(yīng)指標(biāo)近似服從正態(tài)分布，所以在作Meta分析時(shí)，實(shí)際的Meta分析的效應(yīng)指標(biāo)一般?。?兩個(gè)均數(shù)之差，回歸系數(shù)，相關(guān)系數(shù) 由于OR和RR一般呈嚴(yán)重的偏態(tài)分布，所以一般選擇ln(

16、OR)或ln(RR)作為實(shí)際的效應(yīng)指標(biāo) 樣本率較大時(shí)，選擇兩個(gè)率之差RD為效應(yīng)指標(biāo),Meta分析主要適用于的研究類型,Meta分析主要用于比較類型的研究。例如RCT，巢式病例對(duì)照研究 ，隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究等。 對(duì)診斷試驗(yàn)，需要用特殊的Meta方法進(jìn)行分析研究。 對(duì)于一般的描述性研究及其效應(yīng)指標(biāo)，其Meta分析的研究意義不大以及對(duì)資料同質(zhì)性的要求往往不滿足，所以一般不用Meta分析。,不同研究設(shè)計(jì)的OR意義及其應(yīng)用,兩種研究設(shè)計(jì)的OR的意義是不同的，但可以證明：如果病例對(duì)照研究是隨機(jī)抽樣的，則兩種總體OR在數(shù)值上是相等的。 因此RCT研究中的OR與病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)的OR在meta分析中均可以

17、入組，但兩種研究設(shè)計(jì)的論文質(zhì)量是不同的，特別在敏感性分析時(shí)要特別關(guān)注。,不同研究設(shè)計(jì)的OR意義,同為病例對(duì)照研究，選擇不同對(duì)照，其OR的意義往往是不同的。 例如：研究對(duì)象為肝癌手術(shù)患者，病例組的樣品為肝癌組織，對(duì)照組的樣品為癌旁正常組織，研究某個(gè)基因的表達(dá)差異。 例如：病例組為肝癌患者，對(duì)照組為乙肝患者，研究某個(gè)基因的表達(dá)差異。 上述兩個(gè)研究的OR意義完全不同。,預(yù)后分析中的有效性指標(biāo),在預(yù)后分析中，往往分為兩種情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，例如腫瘤治療的預(yù)后： 考察兩種不同干預(yù)的累積生存率之比RR，但這種效應(yīng)指標(biāo)往往與隨訪期有關(guān)。例如：隨訪1年與隨訪10年的RR一般是不同的。 考察兩種不同干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)

18、比（Hazard Function Ratio，HR)，其意義與發(fā)病密度之比的意義類似，與隨訪時(shí)間無關(guān)。,預(yù)后分析中的有效性指標(biāo),對(duì)于累積生存率之比RR，收集研究資料要特別謹(jǐn)慎，不同研究之間的平均隨訪期差異不宜太大，并且作效應(yīng)指標(biāo)的齊性檢驗(yàn)和敏感性分析時(shí)，如果隨訪期差異影響明顯，則不能簡(jiǎn)單地進(jìn)行meta分析，要考慮作亞組分析或meta回歸分析。 風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)比HR一般是通過生存回歸分析得到，要注意不同研究在生存分析回歸模型中引入的其它協(xié)變量，協(xié)變量差異太大同樣也會(huì)導(dǎo)致HR的意義不同和同質(zhì)性存在問題。,Subgroup analysis,whether the treatment is effect

19、ive at lower gestations and at differing treatment-to-delivery intervals.,重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié) 目 的 檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性 產(chǎn)生異質(zhì)性的原因 研究設(shè)計(jì)不同 試驗(yàn)條件不同 試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測(cè)量方法不同 協(xié)變量的存在 注 意 資料的“可合并性”,異質(zhì)性檢驗(yàn) （heterogeneity）,同質(zhì)性的檢驗(yàn)是Meta分析過程中必要進(jìn)行的工作。 異質(zhì)性與合并效應(yīng)評(píng)價(jià)同樣重要。 同質(zhì)性評(píng)價(jià)需回答兩個(gè)問題: 是否存在異質(zhì)性? 如何解釋和處理異質(zhì)性?,敏感性分析,為保證結(jié)論的穩(wěn)健性，可以對(duì)meta分

20、析的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析(sensitivity analysis) 若敏感性分析的前后結(jié)果沒有本質(zhì)上改變，說明meta分析結(jié)果較為可信；若敏感性分析得到的結(jié)果差別較大，則說明這些研究對(duì)結(jié)論影響較大，結(jié)論的穩(wěn)定性較差。,敏感性分析：結(jié)果穩(wěn)定性,根據(jù)論文質(zhì)量，去掉質(zhì)量差的研究 根據(jù)樣本量，去掉樣本量太小或太大的研究 根據(jù)森林圖，去掉一個(gè)效應(yīng)特別的研究 應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析的亞組分析,對(duì)于Meta分析的結(jié)果呈現(xiàn)異質(zhì)，有時(shí)需要作亞組分析，主要評(píng)價(jià)在某些特殊條件或情況下，效應(yīng)指標(biāo)的情況，亞組分析通常在異質(zhì)分析和敏感性分析的基礎(chǔ)上再進(jìn)行亞組分析。 但過多地做亞組分析，往往使Meta

21、分析失去代表性，所以要在研究設(shè)計(jì)時(shí)就要考慮盡量避免亞組分析。,Meta回歸,一般而言，Meta回歸是在Meta分析的研究設(shè)計(jì)時(shí)就要考慮了，主要要考慮Meta回歸時(shí)，要引入哪些自變量，meta回歸要求研究個(gè)數(shù)比較多，但Meta回歸的結(jié)果往往適用范圍比較廣，在研究個(gè)數(shù)充分多的情況下，能較好地控制異質(zhì)情況，并且代表性也較好。,發(fā)表偏倚評(píng)估,只有在研究個(gè)數(shù)較多的情況下，才能對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。 發(fā)表評(píng)估一般采用漏斗圖或倒漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。 漏斗圖定義：橫坐標(biāo)為效應(yīng)指標(biāo)，縱坐標(biāo)為效應(yīng)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)誤的散點(diǎn)圖。 倒漏斗圖定義：橫坐標(biāo)為效應(yīng)指標(biāo)，縱坐標(biāo)為樣本量的散點(diǎn)圖。,漏斗圖 相對(duì)于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效

22、應(yīng)估計(jì)值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點(diǎn)圖 漏斗圖分析 1.根據(jù)圖形的不對(duì)稱程度判斷Meta分析中偏倚有無 2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加這一事實(shí),（一）漏斗圖分析,圖8-3 針灸治療中風(fēng)的49個(gè)試驗(yàn)的漏斗圖分析 （Tang JL, 1999）,如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個(gè)對(duì)稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對(duì)稱，表明偏倚可能存在(見右圖),樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi),樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個(gè)較窄的范圍內(nèi),Meta-分析,只是一個(gè)統(tǒng)計(jì)技術(shù) 將幾個(gè)研究的結(jié)果綜合成一個(gè)單一的估計(jì)值 根據(jù)研究的樣本量大小，甚至研究質(zhì)量等因素進(jìn)行加權(quán),千萬謹(jǐn)慎！!,Meta-分析只是一個(gè)統(tǒng)計(jì)工具。它不可能將那些本身有問題的研究結(jié)果，合成一個(gè)好的結(jié)果 Meta-分析僅僅是