23抗心衰藥.ppt

1、治療充血性心力衰竭的藥物Treatment of chronic or congestive heart failure,Brief description 慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart failure，CHF多種心臟病的終末階段，指在有適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機(jī)體組織所需的一種病理狀態(tài)，又稱超負(fù)荷心肌病。,Causes of developing CHF心肌病：如心肌炎、擴(kuò)張型心肌病，廣泛前壁心肌梗死等；高血壓、瓣膜病變、肥厚型心肌病、肺動脈高壓或縮窄性心包炎等引起心室負(fù)荷過重及心室舒張充盈受限。,Clinical sy

2、mptoms心肌收縮力 動脈系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血前后負(fù)荷、耗氧量、心率、心輸出量、組織缺血、肺淤血等乏力、呼吸短促、外周水腫或肺水腫。,Purpose of treating CHF,傳統(tǒng)目標(biāo)：僅限于緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化 現(xiàn)代目標(biāo)：除上述目標(biāo)外，還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量、降低患者死亡率和改善預(yù)后。,Pathology of CHF and acting points of the drugs,結(jié)構(gòu)變化： 心肌細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞纖維化（心肌細(xì)胞外基質(zhì)（ ECM ）各種成分增多） 心肌肥厚與重建(remodeling又稱心臟構(gòu)形重建) 功能變化： 收縮性

3、減弱 心率加快 前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加 心臟收縮和舒張功能障礙,神經(jīng)內(nèi)分泌變化 交感神經(jīng)激活和受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 心臟和全身的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，可觸發(fā)多種病理生理學(xué)過程，包括心臟的重構(gòu)， 受體下調(diào)，心率加快和心肌缺血。 1受體密度由7080降為50，同時2 和a受體密度由2030上升為50 因此，治療可以考慮采用受體阻斷藥，特別是1受體阻斷藥如美托洛爾，和1 ，2 ，a受體阻斷藥卡維地洛。,RAAS Ang是一個強(qiáng)的血管收縮和生長促進(jìn)肽，與心臟的重構(gòu)有關(guān)。 Ang促進(jìn)心肌纖維生長和間質(zhì)纖維化的作用能被ACE抑制藥和AT1受體阻斷藥所阻斷。,醛固酮 最早認(rèn)為醛固酮通過水、鈉潴留和排鉀而影響CH

4、F的病理過程，后來發(fā)現(xiàn)它還可引起心肌和血管的纖維化，促進(jìn)交感神經(jīng)的激活，抑制副交感神經(jīng)的功能。 醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯可抑制醛固酮的致纖維化作用，提高嚴(yán)重CHF病人的生存率。,心臟重構(gòu)（cardiac remodeling） 心臟重構(gòu)定義為，在心臟損傷和血液動力學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)時，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟的大小，形狀和功能發(fā)生變化。從損傷開始發(fā)展到收縮和舒張功能障礙，是一個漸進(jìn)的過程。 調(diào)節(jié)心臟重構(gòu)的藥物治療，可以選用ACE抑制藥，受體阻斷藥和醛固酮拮抗藥等，他們均被證實(shí)可以明顯降低CHF病人的發(fā)病率和死亡率。,其它與CHF發(fā)展有關(guān)的病理生理因素和藥物作用的可能環(huán)節(jié),精氨酸加壓素（AVP）

5、AVP是個強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)和抗利尿激素，CHF時，AVP可能導(dǎo)致全身血管收縮。 CHF病人應(yīng)用AVPV1受體拮抗藥，表現(xiàn)出顯著的血管擴(kuò)張效應(yīng)和心臟泵功能的改善。 利鈉肽（natriuretic peptides） 心房利鈉肽（ANP），腦利鈉肽或B型利鈉肽（BNP），C型利鈉肽（CNP），三者均被中性內(nèi)肽酶所降解。 利鈉肽可以拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)，Ang和內(nèi)皮素，并擴(kuò)張血管，也可以抑制血管和心臟的增殖和生長， ANP， BNP還有較強(qiáng)的利尿和利鈉作用。,ANP,BNP可以改善CHF患者的癥狀，但利鈉肽半衰期太短，療效不夠明顯，中性內(nèi)肽酶抑制藥如candoxatril等可抑制利鈉肽的釋放，用于CHF

6、的治療收到較好的效果。 內(nèi)皮素（endothelin,ET） ET-1,ET-2,ET-3三個同工異構(gòu)體，ETA，ETB兩型受體。 ET-1是個強(qiáng)烈的血管收縮物質(zhì)和生長促進(jìn)肽，可能是心臟重構(gòu)的一個早期成分。 長期應(yīng)用ET受體阻斷藥可以抑制心肌梗死后左心室的擴(kuò)張，提示ET阻斷劑可能抑制心臟重構(gòu)。,細(xì)胞因子（cytokines） TNF,IL-2,IL-6可引起心肌收縮功能異常，確切機(jī)制尚不清楚。 TNF受體的拮抗藥可改善左心室的射血功能和CHF癥狀，胺碘酮和氨氯地平可能降低細(xì)胞因子水平，對心衰有利。,CHF的治療藥物及其分類,藥物發(fā)展史 1.洋地黃時期 2.利尿藥時期 3.血管舒張藥時期 4.新

7、的正性肌力藥時期 5.ACEI時期,CHF的治療藥物,ACEI ACEI抗CHF的作用機(jī)制 1.減少血液循環(huán)和局部組織中的Ang的產(chǎn)生 2.增加緩激肽的水平 3.調(diào)節(jié)心臟重構(gòu)的過程,RAAS系統(tǒng) ACEI 激肽釋放酶激肽前列腺素系統(tǒng) 血管緊張素原 激肽原 腎素 （） 激肽釋放酶 血管緊張素I ACE（激太酶II） 緩激肽 前列腺素 NO 血管緊張素II 失活肽 血管擴(kuò)張 AT1受體 醛固酮 心室/主動脈肥厚 血管收縮 順應(yīng)性降低,（）,（）,ACEI藥治療CHF的臨床效果和評價 ACEI藥已經(jīng)成為治療CHF的基礎(chǔ)藥物或稱基石，是標(biāo)準(zhǔn)治療的主要藥物。降低左心室重構(gòu)的發(fā)生率，提高輕，中，重度CHF

8、病人的生存率。 ACEI藥已被歐洲心臟病學(xué)會推薦為治療左室收縮功能不全（無論有否CHF癥狀）的一線藥物。,ACEI藥的不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)：高血鉀癥，低血壓，咳嗽，腎功能不全和水腫。 禁忌癥：水腫，雙側(cè)腎動脈狹窄 血管緊張素受體阻斷藥,腎上腺素受體阻斷藥 治療CHF的作用機(jī)制 1.抗交感神經(jīng)作用 （1）拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性、減慢心率、抗心律失常。 （2）抑制外周血管收縮 （3）抑制RAAS系統(tǒng)激活 （4）抑制CHF時高濃度的NA對心肌的直接毒性，抑制由于NA過多導(dǎo)致的鈣超載、細(xì)胞能量消耗及線粒體損傷，避免心肌壞死。,2.久用上調(diào)1受體 3.非選擇性受體阻斷藥卡維地洛阻斷突觸前膜2受

9、體，抑制NA釋放，阻斷受體，擴(kuò)張血管，抑制心臟重構(gòu)，還具有抗氧化作用和抗炎作用。,臨床應(yīng)用 1. 受體阻斷藥適用于各種原因?qū)е碌腃HF，但療效最好的為擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的CHF。 2.應(yīng)該在患者病情穩(wěn)定時使用該類藥 3.應(yīng)該從小劑量開始逐漸增加劑量 4.聯(lián)合用藥,不良反應(yīng) 血壓降低，心率減慢，暫時的心功能的惡化。 禁忌癥 1.急性CHF 2.伴有哮喘，低血壓，心動過緩，度以上房室傳導(dǎo)阻滯者。 3. 、級的不穩(wěn)定CHF患者。,利尿藥 利尿藥的作用機(jī)制是對抗CHF時的水鈉潴留，通常用于控制心衰的癥狀，不能預(yù)防CHF的惡化。反而刺激心臟重構(gòu)過程使CHF惡化。因此，利尿藥不是CHF的一線治

10、療藥物，應(yīng)該在給予ACE抑制藥后再考慮應(yīng)用利尿藥。,血管舒張藥 常用的血管舒張藥 硝酸酯類，肼曲嗪和鈣拮抗藥，哌唑嗪和硝普鈉， 血管舒張藥在CHF治療中的評價 1.肼曲嗪和硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高生存率 2.目前尚無資料顯示血管舒張藥與ACEI聯(lián)合應(yīng)用能夠提高療效，降低死亡率和發(fā)病率。 3.研究發(fā)現(xiàn)哌唑嗪對生存率無明顯提高。,4.硝普鈉適用于急性失代償心衰的治療。 5.易產(chǎn)生快速耐受。 6.目前仍未能證實(shí)鈣拮抗藥對CHF有良好的治療效果。,醛固酮拮抗藥 醛固酮 導(dǎo)致左室肥厚和CHF的重要病理生理機(jī)制之一。 1.引起水鈉潴留，導(dǎo)致水腫和提高心室充盈壓 2.Mg，K+丟失，可能誘發(fā)心律失常和猝

11、死 3.減少心肌細(xì)胞攝取CA，加強(qiáng)NA致心律失常和心臟重構(gòu)的作用 4.降低壓力感受器的敏感性，減弱副交感神經(jīng)活性，增加猝死的危險(xiǎn) 引起心肌纖維化的關(guān)鍵因素,臨床效果及評價 在RALES關(guān)于死亡率的研究中發(fā)現(xiàn)，將近1500個應(yīng)用ACE抑制藥和利尿藥治療的CHF病人，由于螺內(nèi)酯對于生存率、住院率和CHF惡化有明顯的改善作用，使死亡率和入院率降低了30，因而提前終止了對螺內(nèi)酯的研究。最近有研究證實(shí)，螺內(nèi)酯可以提高嚴(yán)重CHF病人的生存率。,醛固酮拮抗藥的臨床應(yīng)用 1.建議無論何種原因引起的心室收縮功能不良導(dǎo)致的CHF，在用了ACE抑制藥，B受體阻斷劑和利尿藥后仍有嚴(yán)重癥狀者，都應(yīng)給予螺內(nèi)酯。 2.有人

12、認(rèn)為，用ACEI醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯），可以完全抑制CHF病人的神經(jīng)內(nèi)分泌變化，阻止心室重構(gòu)。但需注意高血鉀問題。 3.認(rèn)為ACEI+螺內(nèi)酯B受體阻斷劑，應(yīng)是目前常規(guī)治療CHF的措施，地高辛只是在用上述藥物后癥狀仍不能控制的情況下應(yīng)用。,強(qiáng)心苷類 cardiac glycosides,是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物，主要來源于植物；藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（西地蘭）（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantin K）。 分類：長效（慢效） 洋地黃毒苷 中效 地高辛 速效 毛花苷C、毒毛花苷K,作用機(jī)制 1.強(qiáng)心苷是細(xì)胞膜Na+、K+

13、-ATP酶的強(qiáng)而特異的抑制劑 2.強(qiáng)心苷能促進(jìn)“以鈣釋鈣”過程 3.強(qiáng)心苷增敏壓力感受器，影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能 4.提高迷走神經(jīng)的活性,治療CHF的應(yīng)用及其評價 1.目前主張強(qiáng)心苷不僅可用于CHF伴有房顫和竇性心律著，也可用于舒張功能不全的病人 2.用于嚴(yán)重CHF，且對ACEI，利尿藥和B受體阻斷藥治療反應(yīng)不佳的病人 評價 中等規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的，級的竇性心律的CHF病人停用地高辛后，CHF癥狀更加惡化，而一直使用地高辛的病人未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。,地高辛既不增加也不減少CHF病人的死亡率，目前尚缺乏地高辛能提高患者生存率和改善預(yù)后的有力證據(jù) 小劑量強(qiáng)心苷不僅可以產(chǎn)生明確的正性肌力作用，較少發(fā)生中毒

14、，而且對過度的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有一定的抑制作用,正性肌力藥 cAMP依賴的正性肌力藥 藥物 B受體激動藥，多巴胺，多巴酚丁胺，扎莫特羅；磷酸二酯酶（PDE）抑制藥，米力農(nóng)，氨力農(nóng)，衣諾昔酮。 正性肌力的作用機(jī)制 B受體激動藥通過興奮B受體，激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP。 PDE 抑制藥通過抑制型磷酸二酯酶減少cAMP的降解來增加cAMP， cAMP進(jìn)而開放電壓依賴的Ca+通道，使Ca+內(nèi)流增加，內(nèi)流的Ca+促進(jìn)肌漿網(wǎng)釋放Ca+， Ca+與收縮蛋白相互作用，產(chǎn)生正性肌力作用。,臨床療效及評價 在CHF時，cAMP依賴的正性肌力藥的作用一般難以體現(xiàn)。 長期治療后并不能改善患者的運(yùn)動能力，反而增加死亡率。以上兩類藥物均不適于CHF的常規(guī)治療。短效的注射劑治療嚴(yán)重的終末期CHF。,cAMP非依賴的正性肌力藥 藥物 洋地黃類強(qiáng)心苷，激動鈉通道和抑制鉀通道藥，維司力農(nóng)；鈣增敏藥如匹莫苯，硫馬唑及噻唑嗪酮等。 正性肌力的作用機(jī)制 增加心肌細(xì)胞的Ca內(nèi)流或通過增加收縮蛋白對Ca的敏感性來增加收縮力。,臨床應(yīng)用評價 1.維司力農(nóng) 小規(guī)模的對照研究中