藥物化學：第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、2020/12/11,1,第二章,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,Central Nervous System Drugs,2020/12/11,2,中樞神經(jīng)系統(tǒng),2020/12/11,3,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,*鎮(zhèn)靜催眠藥 *抗癲癇藥 *抗精神病藥 *抗抑郁藥 *鎮(zhèn)痛藥 *中樞興奮藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎及抗痛風藥 抗風濕藥 抗焦慮藥 抗躁狂藥及抗精神興奮藥 抗震顫麻痹藥 抗驚厥藥,2020/12/11,4,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics,2020/12/11,5,鎮(zhèn)靜藥和催眠藥,鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。 催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物,2020/12/11,6,催眠鎮(zhèn)靜

2、與劑量的關系,2020/12/11,7,鎮(zhèn)靜催眠藥的分類,按化學結構分三類：,巴比妥類 (異戊巴比妥)* 苯并二氮雜卓類(地西泮)* 其它類(酒石酸唑吡坦),2020/12/11,8,藥物的全面學習內容,2020/12/11,9,異戊巴比妥(Amobarbital ),2020/12/11,10,學習內容,1a.掌握異戊巴比妥的結構與命名; 1b.理化性質;1c.體內代謝;1d.用途 2.了解異戊巴比妥的用法 3.了解巴比妥類藥物的合成通法 4. 熟悉巴比妥類藥物的構效關系,2020/12/11,11,1a 異戊巴比妥結構與命名,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）

3、嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,2020/12/11,12,添加氫,5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,2020/12/11,13,問：異戊巴比妥的中文名稱為5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮，可是在5位上它并沒有氫，請問這是為什么？5位上沒氫，可它在命名中還標記有氫，請各位大蝦,多多指教，為謝！ 回答：后面2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮是指取代前的母體化合物，所以有氫

4、。 多謝指點，我明白了，呵呵,2020/12/11,14,結構特點,環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）5位被乙基和異戊基雙取代的衍生物,2020/12/11,15,1b 異戊巴比妥理化性質 -物理性質,白色結晶性粉末 無臭、味苦 易溶乙醇、乙醚，溶于氯仿 Mp：155158.5 ,2020/12/11,16,1、酸性 2、水解性 3、鑒別反應 與金屬離子反應,1b 異戊巴比妥理化性質 -化學性質,2020/12/11,17,化學性質-酸性,巴比妥類藥物顯弱酸性(pKa為7.8)，可做成鈉鹽作注射用,?,內酰胺,內酰亞胺醇,2020/12/11,18,化學性質-水解性,酰脲結構易水解 其鈉鹽水溶液放置易水解

5、 故本類藥物的鈉鹽注射液應做成粉針劑，臨用前配制。,2020/12/11,19,化學性質-鑒別反應,與硝酸銀試液作用-生成銀鹽沉淀,2020/12/11,20,2020/12/11,21,與吡啶和硫酸銅溶液作用-生成紫藍色絡鹽,2020/12/11,22,體內代謝,代謝主要場所是肝臟, 50轉化成羥基異戊巴比妥,再與葡萄糖醛酸化合物結合后經(jīng)腎臟排出，極少量（ 1）以原形隨尿排出,2020/12/11,23,藥物用途,本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，因劑量不同而表現(xiàn)出鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等不同作用。其作用機制可能是由于阻斷腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層轉入抑制。為中效催眠藥，持續(xù)時間約3-6小

6、時，主要用于催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥（小兒高熱驚厥、破傷風驚厥、子癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)）以及麻醉前給藥。,2020/12/11,24,2. 苯巴比妥的用法,2020/12/11,25,Attention！,1. 久用能成癮 2. 肝功能嚴重減退者慎用。 3.注射劑用注射用水配成5-10溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用。靜注宜緩慢。給藥過程中應注意觀察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制驚厥為宜。,2020/12/11,26,3. 異戊巴比妥的合成方法,丙二酸二乙酯的合成方法,R1 異戊基 ，R2 = 乙基,2020/12/11,27,4.巴比妥類藥物的構效關系,2020/12/11,28,巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用 當5位的

7、兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性,2020/12/11,29,結構與作用時間長短的關系,與5位上的取代基的氧化性質有關： 1. 5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴不易被氧化而吸收，作用時間長 2. 5位取代基為支鏈或不飽和時，代謝迅速,主要以代謝產物形式排出體外,鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短。,2020/12/11,30,作用時間長,作用時間短,2020/12/11,31,2020/12/11,32,影響藥效的另外兩個因素,1. 解離常數(shù) 2. 脂水分配系數(shù),2020/12/11,33,應有適當?shù)慕怆x度： 以分子形式透過生物膜；以離子形式產生作用,解離常數(shù),2020/12/11,34,常用的巴比妥類藥物的pKa和

8、未解離百分率,巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用 未解離比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快,2020/12/11,35,脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw,2. 脂水分配系數(shù),2020/12/11,36,一定的脂水分配系數(shù) 保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位 溶于水 在體液中轉運 溶于脂 透過細胞膜,2020/12/11,37,影響脂水分配系數(shù)的因素,1.5位雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好，使脂水分配系數(shù)保持一定比值，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，碳數(shù)超過8，具有驚厥作；

9、2. 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性； 3. 將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,2020/12/11,38,地西泮(Diazepam),2020/12/11,39,結構與命名,1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one,安定 苯甲二氮卓,2020/12/11,40,定位氫(指示氫),2020/12/11,41,2020/12/11,42,5個雙鍵,4個雙鍵,兩個飽和位置用1, 3-二氫表示,命名,2020/12

10、/11,43,結構特點,苯環(huán)和七元亞胺內酰胺環(huán)并合的母核,2020/12/11,44,C-3為手性中心，具有旋光性 右旋體的作用左旋體,2020/12/11,45,發(fā)現(xiàn),氯氮卓（利眠寧）： 1957年合成Chlordiazepoxide，并用于治療焦慮和失眠等癥,2020/12/11,46,理化性質-物理性質,無色或白色結晶粉末 無臭，味苦 易溶于丙酮，氯仿， 溶于乙醇，不溶于水,2020/12/11,47,化學性質-水解性,2020/12/11,48,體內的水解與開環(huán),在胃酸作用下，4，5位間開環(huán)，進入堿性腸道，重新閉合， 4，5 開環(huán)，不影響生物利用度,2020/12/11,49,構效關系

11、的研究,在C-7位和C-2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環(huán)等） 硝西泮、氯硝西泮、 唑侖等的作用之所以強，可能與此有關。,2020/12/11,50,唑侖類藥物,2020/12/11,51,構效關系總結,2.強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行。安定作用增強,1.七元亞胺內酰胺環(huán)是活性必需,3.4,5雙鍵被飽和或并入四氫唑環(huán) 可增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用,4. 以長鏈烴基取代， 如環(huán)氧甲基，可延長作用,2020/12/11,52,藥物代謝,在肝臟進行 N-1去甲基 C-3的羥基化 羥基代謝產物與葡萄糖醛酸結合排出,2020/12/11,53

12、,其它苯二氮雜卓類藥物,從代謝產物中開發(fā)的新藥 -奧沙西泮、替馬西泮等,替馬西泮,2020/12/11,54,合成,2020/12/11,55,作用特點,較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用 安全范圍大 目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物,2020/12/11,56,藥物用途,發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內松弛及 抗驚厥作用 主要用于治療神經(jīng)官能癥,2020/12/11,57,唑吡坦,新結構類型,2020/12/11,58,唑吡坦的介紹,第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽,2020/12/11,59,體內代謝,口服給藥后迅速吸收 代謝 (氧化),2

13、020/12/11,60,作用,具較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用 對呼吸系統(tǒng)無抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱 在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性,2020/12/11,61,主要內容,重點藥物 異戊巴比妥、地西泮 構效關系 巴比妥類、西泮類 命名 添加氫、定位氫,2020/12/11,62,練習題,1、異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成 A、綠色絡合物 B、紫藍色絡合物 C、白色膠狀沉淀 D、氨氣 E、紅色溶液,B,2020/12/11,63,2、巴比妥類藥物的性質有 A. 具有內酰亞胺醇內酰胺的互變異構 B. 與吡啶和硫酸銅試液作用顯藍紫色 C. 具有抗過敏作用 D. 作用持續(xù)時間與代謝速率有關 E. pKa值越大，未解離百分率越高,ABDE,2020/12/11,64,3、不屬于苯并二氮卓的藥物是： A、地西泮 B、氯氮卓 C、唑吡坦 D、三唑侖 E、美沙唑侖,C,2020/12