溶出度指導(dǎo)原則

1、附件1普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則適用于普通口服固體制劑，包括以下內(nèi)容：（1）溶出度試驗(yàn)的一般要求；（2）根據(jù)生物藥劑學(xué)特性建立溶出度標(biāo)準(zhǔn)的方法；（3）溶出曲線比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；（4）體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)豁免（即采用體外溶出度試驗(yàn)代替體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)）的一般考慮。本指導(dǎo)原則還針對(duì)藥品的處方工藝在批準(zhǔn)后發(fā)生變更時(shí)，如何通過(guò)溶出度試驗(yàn)確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性提出了建議。附錄對(duì)溶出度試驗(yàn)的方法學(xué)、儀器和操作條件進(jìn)行了概述。二、背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出和溶解對(duì)吸收具有重要影響

2、，因此，體外溶出度試驗(yàn)有可能預(yù)測(cè)其體內(nèi)行為?；谏鲜隹紤]，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗(yàn)方法，有下列作用：1.評(píng)價(jià)藥品批間質(zhì)量的一致性；2.指導(dǎo)新制劑的研發(fā)；3.在藥品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所變更和生產(chǎn)工藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性。在藥品批準(zhǔn)過(guò)程中確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動(dòng)力學(xué)特性等因素，以保證藥品批間質(zhì)量的一致性、變更以及工藝放大前后藥品質(zhì)量的一致性。對(duì)于新藥申請(qǐng)，應(yīng)提供關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和/或生物利用度試驗(yàn)用樣品以及其他人體試驗(yàn)用樣品的體外溶出度數(shù)據(jù)。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)，應(yīng)在溶出曲線研究的基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論

3、是新藥還是仿制藥申請(qǐng)，均應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)用樣品、生物利用度和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出度結(jié)果，制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。三、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)根據(jù)藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）（Amidon 1995）：1類(lèi)：高溶解性高滲透性藥物2類(lèi)：低溶解性高滲透性藥物3類(lèi)：高溶解性低滲透性藥物4類(lèi)：低溶解性低滲透性藥物上述分類(lèi)原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也可用于預(yù)測(cè)能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性（IVIVC）。在371下，測(cè)定最高劑量單位的藥物在250mL pH值介于1.0和8.0之間的溶出介質(zhì)中的濃度，當(dāng)藥物的最高劑量除以以上介質(zhì)中的藥物濃度小于或等于250mL時(shí)

4、，可認(rèn)為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定且吸收程度高于85%或有證據(jù)表明其良好滲透性的藥物，可認(rèn)為是高滲透性藥物。在禁食狀態(tài)下，胃內(nèi)滯留（排空）T50%時(shí)間為1520分鐘。對(duì)于高溶解性-高滲透性（1類(lèi)）及某些情況下的高溶解性-低滲透性（3類(lèi)）藥物制劑，以0.1mol/L HCl為介質(zhì)，在適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼?yàn)條件下，15 分鐘的溶出度大于85%時(shí)，可認(rèn)為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時(shí)間慢，建議在多種介質(zhì)中測(cè)定溶出曲線。對(duì)于低溶解性-高滲透性藥物（2類(lèi)），溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能

5、建立較好的體內(nèi)外相關(guān)性。對(duì)于此類(lèi)制劑，建議在多種介質(zhì)中測(cè)定溶出曲線。對(duì)于高溶解性-低滲透性藥物（3類(lèi)），滲透是藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內(nèi)外相關(guān)性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率之比。對(duì)于低溶解性-低滲透性藥物（4類(lèi)），制備口服制劑比較困難。四、溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立建立體外溶出度標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問(wèn)題。對(duì)于新藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)樣品、關(guān)鍵生物利用度試驗(yàn)和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及藥品研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)

6、準(zhǔn)。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。一般仿制藥的溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。建立了藥品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。普通口服固體制劑可采用下列兩種溶出度控制方法：1.單點(diǎn)檢測(cè)可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。2. 兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測(cè)（1）可反映制劑的溶出特征。（2）作為某些類(lèi)型藥物制劑的常規(guī)質(zhì)量控制檢驗(yàn)（如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑）。采用兩點(diǎn)或多點(diǎn)溶出度檢測(cè)法，能更好地反映制劑的特點(diǎn)，有助于

7、質(zhì)量控制。（一）新化合物制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立考察藥物制劑的溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa，同時(shí)，測(cè)定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數(shù)可能有助于溶出方法的選擇和建立。應(yīng)采用關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和/或生物利用度試驗(yàn)用樣品的溶出度數(shù)據(jù)作為制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。如果擬上市樣品與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中所用樣品處方存在顯著差異，應(yīng)比較兩種處方的溶出曲線并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。應(yīng)在適當(dāng)、溫和的試驗(yàn)條件下進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，比如籃法50100 轉(zhuǎn)/分鐘或槳法5075轉(zhuǎn)/分鐘，取樣間隔15分鐘，獲得藥品的溶出曲線，并在此基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于快速溶出的藥物制劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔期取樣，以繪制獲得完整的

8、溶出曲線。對(duì)于高溶解性（BCS 1類(lèi)和3類(lèi)）和快速溶出的藥物制劑，大多數(shù)情況下，標(biāo)準(zhǔn)中采用單點(diǎn)控制即可，取樣時(shí)間點(diǎn)一般為3060分鐘，溶出限度通常應(yīng)為不少于7085。對(duì)于溶出較慢或水溶性差的藥物（BCS 2類(lèi)），根據(jù)療效和/或副作用的特點(diǎn)，可采用兩點(diǎn)檢測(cè)法進(jìn)行藥品的溶出控制，第一點(diǎn)在15分鐘，規(guī)定一個(gè)溶出度范圍，第二個(gè)取樣點(diǎn)（30、45或60分鐘）時(shí)的溶出量應(yīng)不低于85%。藥品在整個(gè)有效期內(nèi)均應(yīng)符合制定的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果制劑的溶出特性在儲(chǔ)存或運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)生改變，應(yīng)根據(jù)該樣品與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（或生物等效試驗(yàn)）用樣品的生物等效性結(jié)果，決定是否變更溶出度標(biāo)準(zhǔn)。為了保證放大生產(chǎn)產(chǎn)品以及上市后發(fā)生變更的產(chǎn)

9、品持續(xù)的批間生物等效性，其溶出曲線應(yīng)與獲得審批的生物等效批次或關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次的溶出曲線一致。（二）仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立根據(jù)參比制劑是否有公開(kāi)的溶出度試驗(yàn)方法，可考慮以下三種仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)建立方法：1.中國(guó)藥典或國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載溶出度試驗(yàn)方法的品種建議采用中國(guó)藥典或國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的方法。應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗(yàn)條件下的溶出度試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方制劑的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)所有成分進(jìn)行溶出度測(cè)定時(shí)，應(yīng)對(duì)所有成分進(jìn)行溶出研究并確定在標(biāo)準(zhǔn)中是否對(duì)所有成分進(jìn)行溶出度檢查。2.國(guó)家藥品

10、標(biāo)準(zhǔn)未收載溶出度試驗(yàn)方法但可獲得參考方法的品種建議采用國(guó)外藥典或參比制劑的溶出度測(cè)定方法，應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗(yàn)條件下的溶出度試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。3.缺乏可參考的溶出度試驗(yàn)方法的品種建議在不同溶出度試驗(yàn)條件下，進(jìn)行受試制劑和參比制劑溶出曲線的比較研究。試驗(yàn)條件可包括不同的溶出介質(zhì)（pH值1.06.8）、加入或不加表面活性劑、不同的溶出裝置和不同的轉(zhuǎn)速。應(yīng)根據(jù)生物等效性結(jié)果和其他數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。（三）特例-兩點(diǎn)溶出試驗(yàn)對(duì)于水溶性較差的藥物（如卡馬西平），為保證藥品的體內(nèi)行為，

11、建議采用兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度試驗(yàn)或溶出曲線法進(jìn)行質(zhì)量控制。（四）繪圖或效應(yīng)面法繪圖法是確定關(guān)鍵生產(chǎn)變量（CMV）與體外溶出曲線及體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)效應(yīng)面之間相關(guān)性關(guān)系的過(guò)程。關(guān)鍵生產(chǎn)變量包括可顯著影響制劑體外溶出度的制劑處方組成、工藝、設(shè)備、原材料和方法的改變（Skelly 1990, Shah 1992）。該方法的目的是制定科學(xué)、合理的溶出度標(biāo)準(zhǔn)，保證符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品具有生物等效性。已有幾種試驗(yàn)設(shè)計(jì)可用于研究CMV對(duì)藥品性能的影響。其中一種方法如下:1.采用不同的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)制備兩個(gè)或更多的樣品制劑，并研究其體外溶出特征；2.采用一定受試者（比如n12），對(duì)具有最快和最慢溶出度特征的樣品與參比制

12、劑或擬上市樣品進(jìn)行體內(nèi)對(duì)比試驗(yàn)；3.測(cè)定這些受試樣品的生物利用度及體內(nèi)外關(guān)系。具有極端溶出度特征的樣品亦稱(chēng)為邊緣產(chǎn)品。如果發(fā)現(xiàn)具有極端溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品具有生物等效性，則將來(lái)生產(chǎn)的溶出特征符合規(guī)定的產(chǎn)品可保持生物等效。通過(guò)此項(xiàng)研究，可以為溶出度限度的合理設(shè)定提供依據(jù)。采用繪圖方法確定的藥品溶出度標(biāo)準(zhǔn)可更好地確保穩(wěn)定的藥品質(zhì)量和性能。根據(jù)研究的樣品數(shù)，繪圖研究可提供體內(nèi)外相關(guān)性信息和/或體內(nèi)數(shù)據(jù)與體外數(shù)據(jù)間的關(guān)系。（五）體內(nèi)-體外相關(guān)性對(duì)于高溶解性（BCS 1類(lèi)和3類(lèi)）藥物，采用常規(guī)輔料和生產(chǎn)技術(shù)制備的普通口服固體制劑，建立體內(nèi)外相關(guān)性較為困難。對(duì)于水溶性差（如BCS 2類(lèi)）

13、的藥物，有可能建立體內(nèi)外相關(guān)性。對(duì)于一種藥物制劑，如果能夠建立其體內(nèi)體外相關(guān)性，則采用溶出度試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)藥物制劑體內(nèi)行為的質(zhì)控意義就會(huì)顯著提高，通過(guò)體外溶出度測(cè)定就可區(qū)分合格和不合格的產(chǎn)品。溶出度合格的產(chǎn)品應(yīng)是體內(nèi)生物等效的產(chǎn)品，而不合格的產(chǎn)品則不具有生物等效性。為建立藥品的體內(nèi)體外相關(guān)性，應(yīng)該至少得到三批具有不同體內(nèi)或體外溶出行為的樣品數(shù)據(jù)。如果這些樣品的體內(nèi)行為不同，可以通過(guò)調(diào)整體外溶出度試驗(yàn)的條件，使體外的數(shù)據(jù)能夠反映體內(nèi)行為的變化，從而建立體外-體內(nèi)相關(guān)性。如果這些批次的體內(nèi)行為沒(méi)有差異，但體外溶出特性有差別，則可能需要通過(guò)調(diào)整溶出度試驗(yàn)條件使其體外測(cè)定結(jié)果相同。大多情況下，體外溶出度試

14、驗(yàn)比體內(nèi)試驗(yàn)具有更高的靈敏性和更強(qiáng)的區(qū)分能力。因此，從質(zhì)量保證的角度，建議采用較靈敏的體外溶出度試驗(yàn)方法，這樣可以在藥品的體內(nèi)行為受到影響之前及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量的變動(dòng)。（六）溶出度標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證和確認(rèn)一種體外檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，可能需要通過(guò)體內(nèi)研究來(lái)確認(rèn)。在此情況下，應(yīng)選用處方相同但關(guān)鍵工藝參數(shù)不同的樣品開(kāi)展研究。制備兩批體外溶出行為不同的樣品（繪圖法），進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試。如果兩批樣品顯示了不同的體內(nèi)行為，則可認(rèn)為該體外溶出度試驗(yàn)方法得到了驗(yàn)證。但如果兩批樣品的體內(nèi)行為沒(méi)有差異，則可認(rèn)為在繪圖法中得到的溶出度數(shù)據(jù)作為溶出限度的合理性得到確認(rèn)?？傊?，需要對(duì)溶出度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證或者確認(rèn)。五、溶出曲線的比較藥品上市

15、后發(fā)生較小變更時(shí)，采用單點(diǎn)溶出度試驗(yàn)可能就足以確認(rèn)其是否未改變藥品的質(zhì)量和性能。發(fā)生較大變更時(shí)，則推薦對(duì)變更前后產(chǎn)品在相同的溶出條件下進(jìn)行溶出曲線比較。在整體溶出曲線相似以及每一采樣時(shí)間點(diǎn)溶出度相似時(shí)，可認(rèn)為兩者溶出行為相似?？刹捎梅悄Ｐ鸵蕾?lài)法或模型依賴(lài)方法進(jìn)行溶出曲線的比較。（一）非模型依賴(lài)法1. 非模型依賴(lài)的相似因子法采用差異因子（f1）或相似因子（f2）來(lái)比較溶出曲線是一種簡(jiǎn)單的非模型依賴(lài)方法。差異因子（f1）法是計(jì)算兩條溶出曲線在每一時(shí)間點(diǎn)的差異（%），是衡量?jī)蓷l曲線相對(duì)偏差的參數(shù)，計(jì)算公式如下：其中n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時(shí)刻的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（

16、變更后樣品）在t時(shí)刻的溶出度值。相似因子（f2）是衡量?jī)蓷l溶出曲線相似度的參數(shù)，計(jì)算公式如下：其中n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時(shí)刻的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（變更后樣品）在t時(shí)刻的溶出度值。差異因子和相似因子的具體測(cè)定步驟如下：（1）分別取受試（變更后）和參比樣品（變更前）各12片（粒），測(cè)定其溶出曲線。（2）取兩條曲線上各時(shí)間點(diǎn)的平均溶出度值，根據(jù)上述公式計(jì)算差異因子（f1）或相似因子（f2）。（3）f1值越接近0，f2值越接近100，則認(rèn)為兩條曲線相似。一般情況下，f1值小于15或f2值高于50，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性，受試（變更后）與參比產(chǎn)品（變更前）具有等效

17、性。這種非模型依賴(lài)方法最適合于三至四個(gè)或更多取樣點(diǎn)的溶出曲線比較，采用本方法時(shí)應(yīng)滿(mǎn)足下列條件：應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定。兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）。應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的最近一批產(chǎn)品作為參比樣品。藥物溶出量超過(guò)85%的取樣點(diǎn)不超過(guò)一個(gè)。第一個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)（如15 分鐘）的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過(guò)20%，其余取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過(guò)10%。當(dāng)受試制劑和參比制劑在15分鐘內(nèi)的溶出量85%時(shí)，可以認(rèn)為兩者溶出行為相似，無(wú)需進(jìn)行f2的比較。2.非模型依賴(lài)多變量置信區(qū)間法對(duì)于批內(nèi)溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差大于15%的藥品，可能更適于采用非模型依

18、賴(lài)多變量置信區(qū)間方法進(jìn)行溶出曲線比較。建議按照下列步驟進(jìn)行：（1）測(cè)定參比樣品溶出量的批間差異，然后以此為依據(jù)確定多變量統(tǒng)計(jì)矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。（2）確定受試和參比樣品平均溶出量的多變量統(tǒng)計(jì)矩。（3）確定受試和參比樣品實(shí)測(cè)溶出量多變量統(tǒng)計(jì)矩的90%置信區(qū)間。（4）如果受試樣品的置信區(qū)間上限小于或等于參比樣品的相似性限度，可認(rèn)為兩個(gè)批次的樣品具有相似性。（二）模型依賴(lài)法已有一些擬合溶出度曲線的數(shù)學(xué)模型的報(bào)道。采用這些模型比較溶出度曲線，建議采取以下步驟：1.選擇最適當(dāng)?shù)哪Ｐ捅容^擬合標(biāo)準(zhǔn)批次、改變前批次和已批準(zhǔn)受試批次的溶出

19、曲線。建議采用不多于三個(gè)參數(shù)的模型（如線性模型、二次模型、對(duì)數(shù)模型、概率模型和威布爾模型）。2.根據(jù)各樣品的溶出數(shù)據(jù)繪制溶出曲線并采用最合適的模型擬合。3.根據(jù)參比樣品擬合模型的參數(shù)變異性，設(shè)定相似區(qū)間。4.計(jì)算受試和參比樣品擬合模型參數(shù)的MSD。5.確定受試與參比樣品間溶出差異的90%置信區(qū)間。6.比較置信區(qū)間與相似性限度。如果置信區(qū)間落在相似性限度內(nèi)，可認(rèn)為受試與參比樣品具有相似的溶出曲線。六、普通口服固體制劑上市后變更的溶出度研究在已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中，對(duì)于普通口服固體制劑批準(zhǔn)上市后的變更，根據(jù)變更程度，已經(jīng)對(duì)研究驗(yàn)證內(nèi)容及申報(bào)資料要求進(jìn)行了闡述。根據(jù)變更程度和藥物的生物

20、藥劑學(xué)特點(diǎn)，指導(dǎo)原則中提出了相應(yīng)的體外溶出度試驗(yàn)要求以及體內(nèi)生物等效性研究要求。根據(jù)藥物的治療窗、溶解性及滲透性的不同，對(duì)體外溶出度試驗(yàn)條件的要求也不同。對(duì)于該指導(dǎo)原則中未提及的處方變更，建議在多種介質(zhì)中進(jìn)行溶出比較試驗(yàn)。對(duì)于生產(chǎn)場(chǎng)所的變更、放大設(shè)備變更和較小的工藝變更，溶出度試驗(yàn)應(yīng)足以確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量和性能是否有改變。該指導(dǎo)原則推薦采用非模型依賴(lài)相似因子（f2）方法進(jìn)行溶出度的對(duì)比研究，以確認(rèn)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否一致。七、體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的豁免對(duì)于多規(guī)格藥品，溶出度比較試驗(yàn)還可用于申請(qǐng)小劑量規(guī)格藥品體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的豁免。當(dāng)藥物具有線性動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)且不同劑量規(guī)格藥品處方組成比例相似時(shí)，可對(duì)最

21、大劑量規(guī)格的藥品開(kāi)展生物等效性研究，基于充分的溶出度比較試驗(yàn)，可以豁免小劑量規(guī)格藥品的體內(nèi)研究。處方組成比例相似性的判定可參見(jiàn)已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項(xiàng)下的相應(yīng)內(nèi)容。新增規(guī)格藥品生物等效豁免與否，取決于新增規(guī)格與原進(jìn)行了關(guān)鍵生物等效性試驗(yàn)規(guī)格藥品的溶出曲線比較結(jié)果及處方組成的相似性。溶出曲線的比較應(yīng)采用本指導(dǎo)原則第五部分項(xiàng)下所述的方法進(jìn)行測(cè)定和評(píng)價(jià)。附錄溶出度試驗(yàn)條件一、儀器籃法和槳法是目前最常用的溶出度測(cè)定方法，具有裝置簡(jiǎn)單、耐用及標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)，適用于大部分口服固體制劑。中國(guó)藥典收載的小杯法可視為槳法，適用于低劑量規(guī)格固體制劑的溶出試驗(yàn)。通常應(yīng)

22、選用中國(guó)藥典收載的方法，如籃法和槳法，必要時(shí)可采用往復(fù)筒法或流通池法進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)。對(duì)于某些藥品或劑型，必須采用專(zhuān)門(mén)的溶出裝置時(shí)，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的論證，充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。首先應(yīng)考慮對(duì)法定方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)母难b，確定是否能滿(mǎn)足質(zhì)量控制的要求。隨著對(duì)生命科學(xué)及藥劑學(xué)的深入研究，可能需要對(duì)溶出度方法及試驗(yàn)條件進(jìn)行改進(jìn)，以保證獲得更好的體內(nèi)外相關(guān)性。二、溶出介質(zhì)（一）溶出介質(zhì)的選擇溶出度試驗(yàn)應(yīng)盡可能在生理?xiàng)l件下進(jìn)行，這樣可以從藥品體內(nèi)行為的角度，更好地理解體外溶出數(shù)據(jù)。但常規(guī)的溶出度試驗(yàn)條件不需要與胃腸環(huán)境嚴(yán)格一致，應(yīng)根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和口服給藥后可能的暴露條件確定適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)。溶出介質(zhì)的體積一般為

23、500、900或1000 mL，溶出介質(zhì)的體積最好能滿(mǎn)足漏槽條件，一般應(yīng)采用pH值1.26.8的水性介質(zhì)?？刹捎貌缓傅膒H 1.2、6.8的溶出介質(zhì)作為人工胃液和人工腸液。特殊情況下，可采用高pH的溶出介質(zhì)，但一般不應(yīng)超過(guò)pH 8.0。有研究表明，膠囊制劑在貯存過(guò)程中，由于明膠的交聯(lián)作用可能會(huì)形成膜殼，因此可能需要在介質(zhì)中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使藥物的溶出。但應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否在人工胃液或人工腸液中加入酶，并充分證明其合理性。另外，盡量不采用水作為溶出介質(zhì)，因?yàn)槠鋚H值和表面張力可能隨水的來(lái)源不同而不同，且在試驗(yàn)過(guò)程中也可能由于藥物、輔料的影響而有所改變。對(duì)于不溶于水或難溶于水的藥物，

24、可考慮在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，但需充分論證加入的必要性和加入量的合理性。另外，由于表面活性劑的質(zhì)量可能存在明顯差異，應(yīng)注意不同質(zhì)量的表面活性劑對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)的顯著影響。使用標(biāo)準(zhǔn)化的或高純度的表面活性劑可避免上述影響。不建議在溶出介質(zhì)中使用有機(jī)溶劑。某些藥物制劑和組分對(duì)溶出介質(zhì)中溶解的空氣較為敏感，因此需要進(jìn)行脫氣處理。（二）溶出介質(zhì)的配制表 1 溶出介質(zhì)pH值溶出介質(zhì)1.02.2鹽酸溶液3.8 、4.0醋酸鹽緩沖液4.55.8醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液6.88.0磷酸鹽緩沖液上述各溶出介質(zhì)的組成和配制詳述如下：1鹽酸溶液取下表中規(guī)定量的鹽酸，加水稀釋至1000mL，搖勻

25、，即得。表2 鹽酸溶液的配制pH值1.01.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.2鹽酸(mL)9.007.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.702醋酸鹽緩沖液2mol/L醋酸溶液：取120.0g（114mL）冰醋酸用水稀釋至1000mL，即得。取下表中規(guī)定物質(zhì)的取樣量，加水溶解并稀釋至1000mL，搖勻，即得。表3 醋酸鹽緩沖溶液的配制pH值3.84.04.55.55.8醋酸鈉取樣量(g)0.671.222.995.986.232mol/L醋酸溶液取樣量(ml)22.620.514.03.02.13磷酸鹽緩沖液0.2mol/

26、L磷酸二氫鉀溶液：取27.22g磷酸二氫鉀，用水溶解并稀釋至1000mL。0.2mol/L氫氧化鈉溶液：取8.00g氫氧化鈉，用水溶解并稀釋至1000mL。取250mL 0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液與下表中規(guī)定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合后，再加水稀釋至1000mL，搖勻，即得。表4 磷酸鹽緩沖液pH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L氫氧化鈉溶液（mL）09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.27.47.67.88.00.2mol/L氫氧化鈉溶液（mL）112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.5以上為

27、推薦采用的溶出介質(zhì)配制方法，如有特殊情況，研究者也可根據(jù)研究結(jié)果采用其他的溶出介質(zhì)以及相應(yīng)的配制方法。三、溫度、轉(zhuǎn)速及其他所有普通口服制劑的溶出試驗(yàn)均應(yīng)在370.5的條件下進(jìn)行。溶出度試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)采用較緩和的轉(zhuǎn)速，使溶出方法具有更好的區(qū)分能力。一般情況下籃法的轉(zhuǎn)速為50100 轉(zhuǎn)/分鐘；槳法的轉(zhuǎn)速為5075轉(zhuǎn)/分鐘。對(duì)于容易產(chǎn)生漂浮的片劑或膠囊，在建立溶出度測(cè)定方法時(shí)建議采用籃法。當(dāng)必須采用槳法時(shí)，可使用沉降籃或其他適當(dāng)?shù)某两笛b置。參考文獻(xiàn)1.Amidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison, 1995, “A Theoreti

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