中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)纖維蛋白鞘研究進(jìn)展

1、.中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)纖維蛋白鞘研究進(jìn)展段青青 張麗紅 王保興* 每年有數(shù)百萬例中心靜脈導(dǎo)管被用于急性和慢性病的治療。導(dǎo)管的通暢性對于終末期腎病患者的血液透析治療，惡性腫瘤的營養(yǎng)支持與化療，及其他需要長期靜脈治療的患者具有重要意義。研究已證實(shí)，所有類別的中心靜脈通路裝置，包括有皮下隧道和沒有皮下隧道的導(dǎo)管，皮下埋植及由周圍靜脈插入的中心靜脈導(dǎo)管，其中心靜脈內(nèi)都有導(dǎo)管周圍覆蓋物，即纖維蛋白鞘形成1-3。目前我國終末期腎病血液透析的患者中，臨時中心靜脈導(dǎo)管、帶cuff的中心靜脈導(dǎo)管均已廣泛使用。在等待動靜脈內(nèi)瘺成熟的透析患者，以及不能建立有效動靜脈內(nèi)瘺的透析患者，中心靜脈插管成為患者賴以生存的惟一通路

2、4,5。導(dǎo)管周圍纖維蛋白鞘已經(jīng)成為影響導(dǎo)管功能的主要因素之一。本文旨在將纖維蛋白鞘的發(fā)生、發(fā)展、并發(fā)癥、組織病理學(xué)、診斷及處理辦法進(jìn)行基本概述。一、發(fā)現(xiàn)與命名早在20世紀(jì)中期鎖骨下靜脈和頸內(nèi)靜脈插管剛開始用于靜脈補(bǔ)液時，就有對導(dǎo)管表面組織樣膜狀覆蓋物的報道6。1964年有人首次對這種膜狀覆蓋物進(jìn)行了描述7。此后，這種膜狀覆蓋物先后被描述為纖維蛋白套8,9、纖維蛋白鞘10、，纖維血栓套11，套袖12等名稱。目前被廣泛認(rèn)可的命名為纖維蛋白鞘。纖維蛋白鞘是包裹于中心靜脈導(dǎo)管表面，由細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分組成的膜狀物。它起始于導(dǎo)管與靜脈壁的接觸點(diǎn)，并與靜脈壁緊密相聯(lián)，即使導(dǎo)管拔出也不易被移除。據(jù)報道在首

3、次置管發(fā)生管路功能障礙的患者中，由纖維蛋白鞘引起的在置管一周約占1.3%13，平均跟蹤調(diào)查約98天后占76% 14。 對中心靜脈臨時導(dǎo)管和帶cuff的中心靜脈導(dǎo)管，進(jìn)行管路后撤靜脈造影，證實(shí)纖維蛋白鞘的發(fā)生率為76%14,15，但是動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，在置管一周后其發(fā)生率可達(dá)100%12 。二、并發(fā)癥盡管纖維蛋白鞘的發(fā)生率可達(dá)到100%，但大多數(shù)情況沒有臨床癥狀。有研究報道，導(dǎo)致拔管的最主要原因?yàn)楦腥?30%)、透析血流量低（30%）及其他血管通路的應(yīng)用（30%）。這項研究 作者單位：050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 張麗紅和段青青對本文有同等貢獻(xiàn)，為共同第一作者通信作者：王

4、保興050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科email:精品.中68%的管路進(jìn)行了靜脈造影，證實(shí)76%形成了纖維蛋白鞘14。纖維蛋白鞘可以導(dǎo)致血栓形成、管路功能障礙、繼發(fā)感染，最終導(dǎo)致導(dǎo)管拔除及拔除后肺栓塞。在有纖維蛋白鞘形成的患者中，有24%的患者證實(shí)有纖維蛋白鞘相關(guān)性血栓形成14。血栓易形成的位置有：靜脈導(dǎo)管插入處，靜脈壁和導(dǎo)管摩擦的集中點(diǎn)，導(dǎo)管尖部接觸的靜脈壁和導(dǎo)管經(jīng)過靜脈呈銳角的部分16,17。2001的一項研究認(rèn)為有三種導(dǎo)管相關(guān)血栓，第一種為網(wǎng)狀血栓（mesh-like thrombus meshlike thrombus），它多在導(dǎo)管插

5、入點(diǎn)處的靜脈壁和導(dǎo)管之間生長，7天后開始轉(zhuǎn)變?yōu)橛杉?xì)胞成分和膠原成分組成的纖維蛋白鞘;第二種為未機(jī)化的血栓(nonorganized form of thrombus)，它起始于纖維蛋白鞘的遠(yuǎn)端部位，未與靜脈壁接觸，在組織病理學(xué)成分上與靜脈壁也不連續(xù)，被認(rèn)為是鞘相關(guān)血栓(sleeve-related thrombus)，不含有平滑肌細(xì)胞。這種血栓認(rèn)為與鞘連接不夠緊密，可在拔管時脫落;第三種為附壁血栓（mural thrombi），它存在于導(dǎo)管尖端周圍的靜脈壁上，經(jīng)過機(jī)化，與靜脈壁融和為一體，造成靜脈管壁增厚、狹窄18。血栓形成可造成管路堵塞，導(dǎo)致引血及回血均困難。附壁血栓的機(jī)化也可造成中心靜脈狹

6、窄，導(dǎo)致插管位點(diǎn)的喪失。纖維蛋白鞘包裹導(dǎo)管，形成一個單向機(jī)械活瓣19，造成引血時入口被鞘封閉，難以抽出，回血時出口被血流沖開，可順利進(jìn)入，嚴(yán)重影響了血液透析血流量。纖維蛋白鞘及其相關(guān)血栓均可增加細(xì)菌增殖的機(jī)會，導(dǎo)致感染率增加，嚴(yán)重影響管路的通暢性和使用壽命20,21。有研究已證實(shí)鞘是細(xì)菌聚集增殖的發(fā)源地22。在導(dǎo)管移除的過程中，纖維蛋白鞘多數(shù)仍然緊密連接在導(dǎo)管插入部位的靜脈壁，但是有些情況下，粘附在纖維蛋白鞘上的血栓或纖維蛋白鞘本身脫落，進(jìn)入血液循環(huán)。brismar11對60名患者進(jìn)行導(dǎo)管拔除過程中的靜脈造影時發(fā)現(xiàn)，有3例患者經(jīng)肺閃爍顯像顯示了肺栓塞。rockoff23也報道過一名1歲嬰兒在中

7、心靜脈插管拔除后出現(xiàn)致死性肺栓塞。三、組織病理學(xué)纖維蛋白鞘于置管24小時后在導(dǎo)管和靜脈壁接觸點(diǎn)開始形成，然后沿管壁延伸，達(dá)到管壁全長約需要5-7天的時間8,12。關(guān)于纖維蛋白鞘的組織病理學(xué)成分，是一個存在爭議的問題。早在1971年，一篇對55名鎖骨下靜脈插管患者尸體解剖的研究，首次對纖維蛋白鞘的組織病理學(xué)成分進(jìn)行了報道8。該篇文章認(rèn)為其組成成分主要為血液中纖維蛋白的沉積，強(qiáng)調(diào)沒有內(nèi)皮化和組織化的證據(jù)。隨后有一些相關(guān)短期研究支持該觀點(diǎn)19,10,22,24。進(jìn)入19世紀(jì)90 年代對該問題又有了一系列新的實(shí)驗(yàn)研究。1995年對52只大鼠的研究報道，所有導(dǎo)管的血管內(nèi)部分表面都有鞘形成，由內(nèi)皮細(xì)胞、平

8、滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和大量膠原纖維組成。并證實(shí)鞘的內(nèi)皮細(xì)胞存在于鞘的血管管腔側(cè)，并與靜脈穿刺點(diǎn)處血管自身的內(nèi)皮細(xì)胞層相連續(xù)精品.25。1996年ofarrell 等人26對15只大鼠進(jìn)行硅樹脂導(dǎo)管頸靜脈插管。應(yīng)用he染色，massons trichrome染色及ptah染色。發(fā)現(xiàn)早期在靜脈導(dǎo)管插入點(diǎn)形成紅色血栓，其中含有纖維蛋白成分；7天后，血栓開始部分機(jī)化；60天后血栓完全機(jī)化，成為成熟的鞘，由大量紡錘樣成纖維細(xì)胞和膠原蛋白組成，不含有纖維蛋白成分，是一種致密的、半透明的纖維結(jié)締組織。1998年xiang dz等人12對123只大鼠頸靜脈插管的觀察研究。認(rèn)為鞘是由平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白為主體，

9、由內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋表面，沿導(dǎo)管壁向遠(yuǎn)端生長的纖維結(jié)締組織。隨時間延長，鞘中平滑肌細(xì)胞逐漸減少，平滑肌細(xì)胞由合成型逐漸轉(zhuǎn)化成功能型，內(nèi)皮細(xì)胞由立方活躍型，逐漸轉(zhuǎn)化為扁平靜止型，膠原蛋白逐漸增多。該研究強(qiáng)調(diào)平滑肌細(xì)胞遷移是鞘形成的關(guān)鍵步驟。認(rèn)為鞘是一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的組織，不會被血流和機(jī)體的纖溶系統(tǒng)破壞。2001年該研究組對兔子的實(shí)驗(yàn)也支持以上觀點(diǎn)18。2000年suojanen等人27應(yīng)用經(jīng)股靜脈纖維蛋白鞘剝除術(shù)，活體剝除了8位患者的10例管周組織。he染色示所有標(biāo)本均含嗜伊紅組織和不等量的炎細(xì)胞，部分含纖維組織，內(nèi)皮細(xì)胞。該實(shí)驗(yàn)是對唯一對人類活體纖維蛋白鞘的病理學(xué)研究，但其標(biāo)本例數(shù)較少，沒有進(jìn)行免疫組織

10、化學(xué)染色及電鏡觀察，具有一定的局限性。2006年對8只豬超聲介導(dǎo)下頸靜脈硅樹脂插管的研究顯示，鞘主要由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白組成。并且隨著插管時間的延長，鞘中細(xì)胞成分逐漸減少，膠原蛋白逐漸增加，內(nèi)皮細(xì)胞層覆蓋在鞘表面，與插入點(diǎn)靜脈壁逐漸融合28。該研究是對大型哺乳動物的研究，與人類更為接近，但標(biāo)本例數(shù)較少。四、形成機(jī)理目前國內(nèi)外對纖維蛋白鞘的形成機(jī)制還沒有定論，但普遍認(rèn)為導(dǎo)管相關(guān)血栓可能是其形成的基礎(chǔ)。對于纖維蛋白鞘的形成過程，目前主要存在兩種觀點(diǎn)。第一種觀點(diǎn)認(rèn)為，纖維蛋白鞘是經(jīng)過血液中的蛋白沉積，繼發(fā)血栓，血栓機(jī)化的過程而形成，其本質(zhì)就是機(jī)化的血栓。當(dāng)異物暴露在血液中，其表面會迅速形

11、成一層厚100nm的蛋白層，這些蛋白可吸附血小板和白細(xì)胞，并增強(qiáng)白細(xì)胞的吸附功能，促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放29。也有文章指出暴露在血液中的異物會直接激活凝血系統(tǒng)，使其表面沉積纖維蛋白原和纖維蛋白，隨后血小板粘附形成血小板小梁作為支架，繼而內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活，血栓形成30。纖維蛋白鞘的形成與導(dǎo)管材料對血漿蛋白，血小板的吸附性，對內(nèi)源性凝血途徑的激活能力及引起機(jī)體炎癥反應(yīng)的程度均有關(guān)系。第二種觀點(diǎn)認(rèn)為導(dǎo)管相關(guān)纖維蛋白鞘的形成是靜脈壁對導(dǎo)管成分和相關(guān)血栓的一種生物學(xué)反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)靜脈壁對損傷及異物刺激的反應(yīng)，靜脈壁中的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在此過程中起決定性作用，而不單純是非細(xì)胞成分的沉積和血栓形成精品.12

12、。穿刺部位局部誘發(fā)血栓形成，血栓機(jī)化同時損傷處靜脈壁平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，內(nèi)皮細(xì)胞沿表面爬行覆蓋，最終形成纖維蛋白鞘。五、診斷臨床線索：透析血流量小于250ml/min，透析靜脈壓升高，生理鹽水可順利推入導(dǎo)管，但是血不能順利的從導(dǎo)管抽出（單向機(jī)械活瓣作用）。影像學(xué)診斷方法：1靜脈造影診斷：早在19世紀(jì)六七十年代，就有學(xué)者嘗試應(yīng)用靜脈造影診斷纖維蛋白鞘10。1996年crain等人31描述，導(dǎo)管中直接注入造影劑，纖維蛋白鞘可表現(xiàn)為，靜脈造影充盈缺損，造影劑返流及造影劑從鞘的裂縫中流出等影像。 2000年gray 和他的同事32通過后撤導(dǎo)管注射造影劑或讓造影劑緩慢從導(dǎo)管尖端流出進(jìn)行靜脈造影來診斷纖

13、維蛋白鞘。后撤導(dǎo)管造影示，原導(dǎo)管所在位置仍留有管狀鞘樣影像，在這個研究中，對79%管路功能障礙的患者進(jìn)行靜脈造影，其中61%患者證明有纖維蛋白鞘的形成。該方法多需要拔管，只能診斷晚期形成較完整的鞘，與尸體解剖和動物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)的形成率100%，存在一定差距。2血管內(nèi)超聲診斷：1995年一研究報道在經(jīng)導(dǎo)管靜脈造影證實(shí)纖維蛋白鞘存在后，應(yīng)用血管內(nèi)超聲也可以診斷導(dǎo)管周圍纖維蛋白鞘33。3ct診斷：2009年一篇個例報道兩例患者經(jīng)ct顯像證實(shí)了纖維蛋白鞘的形成34。4經(jīng)食道超聲心動圖診斷：2009年一例纖維蛋白鞘鈣化患者個例報道35。目前沒有影像學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，靜脈造影是目前國際上普遍使用和認(rèn)同的影像學(xué)

14、診斷方法。其他方法均為個例報道，尚未普遍應(yīng)用。六、治療方法目前報道的對有功能障礙的導(dǎo)管的治療方法大致分為四種：經(jīng)導(dǎo)管溶栓劑灌注技術(shù)，管路置換技術(shù)，經(jīng)皮股靜脈纖維蛋白鞘剝除術(shù)和管路內(nèi)圈套器技術(shù)。1經(jīng)導(dǎo)管溶栓劑灌注技術(shù)：導(dǎo)管相關(guān)纖維蛋白鞘和血栓的聯(lián)系，引發(fā)出許多通過導(dǎo)管腔灌注纖維蛋白溶解劑來修復(fù)管路功能的報道。有一些研究提出了應(yīng)用尿激酶和重組組織型纖維蛋白酶原激活劑的治療方案。2000年一項研究應(yīng)用動靜脈兩個管路各3萬u/h，總量25萬u的尿激酶與纖維蛋白鞘剝除術(shù)進(jìn)行了對比。25萬u尿激酶用250ml生理鹽水或5%葡萄糖稀釋，同時從導(dǎo)管兩個腔持續(xù)點(diǎn)滴4小時。即刻臨床成功率為97% (28 of 2

15、9). 15，30和 45天首次通暢率為86%， 63%， 和48%。兩種方法對比，其有效性無明顯統(tǒng)計學(xué)差異32。2000年savader36和他的同事研究了rt-pa的有效性。他們每個腔各應(yīng)用2.5mg rt-pa，用50ml生理鹽水稀釋后以17ml/h的速度點(diǎn)滴3小時。精品.即刻有效性為100%，90天持續(xù)通暢性為76%，并且沒有相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。隨后又有一系列相關(guān)研究均驗(yàn)證了該方法的有效性37,38。也有研究嘗試應(yīng)用三代血漿纖溶酶原激活物瑞替普酶39和替奈普酶40。但在血液透析管路應(yīng)用的有效性需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。但動物試驗(yàn)認(rèn)為，所謂的“纖維蛋白鞘”僅在早期含有纖維蛋白成分，而成熟后不含該成分

16、。含纖維蛋白的血栓易碎裂，能被溶栓劑溶解，而成熟的鞘是致密的纖維結(jié)締組織，不能被溶栓劑溶解26。我們推測，纖溶劑溶解的為纖維蛋白鞘相關(guān)血栓，而不是真正的纖維蛋白鞘本身。2.導(dǎo)管更換技術(shù)該技術(shù)是對功能不良或血栓堵塞的管路的置換41。即使導(dǎo)管的兩個腔都被堵塞，仍可以用堅硬的親水導(dǎo)絲恢復(fù)其通暢性。消毒和局部麻醉后，鈍性分離cuff，在x線透視的引導(dǎo)下0.035英尺的親水導(dǎo)絲從導(dǎo)管的腔內(nèi)進(jìn)入，然后移除導(dǎo)管。新導(dǎo)管沿原來的皮下隧道沿導(dǎo)絲插入。該研究同時證實(shí)原位換管不增加隧道及導(dǎo)管的感染率。由于纖維蛋白鞘在更換導(dǎo)管的過程中仍然存在，導(dǎo)致新導(dǎo)管進(jìn)入困難。一些研究人員用直徑8-12mm的球囊，在更換導(dǎo)管之前撐

17、破上腔靜脈處的纖維蛋白鞘14,42。一個隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，管路置換在4個月時通暢率為27%，而纖維蛋白鞘剝除通暢率為0%，管路置換有更高的通暢性43。管路置換加球囊擴(kuò)張的管路通暢性，在一個月時可達(dá)65%，六個月時可達(dá)39%，累計通暢率與單純管路置換和纖維蛋白鞘剝除相似42。管路置換可能的并發(fā)癥包括皮下隧道路徑丟失、出血、血腫和感染。3.經(jīng)股靜脈經(jīng)皮纖維蛋白鞘剝除術(shù)該方法早在1993年就被提出，是經(jīng)股靜脈路徑，用6-7f的導(dǎo)絲鞘，送入尖端折疊的豬尾管或圈套器，到達(dá)上腔靜脈套住導(dǎo)管血管內(nèi)部分，勒緊然后向下拉，反復(fù)幾次，剝除纖維蛋白鞘。當(dāng)導(dǎo)管尖端與靜脈壁連接緊密時，最好選用豬尾管和sos管，而不

18、用圈套器44。該方法的即刻技術(shù)成功率為95.5%-100%，纖維蛋白鞘剝除后，進(jìn)入血液循環(huán)，有進(jìn)入肺動脈造成肺栓塞的可能。大部分患者沒有肺栓塞的臨床癥狀，但是有纖維蛋白鞘剝除術(shù)后感染性肺栓子的病例報告31,45,46。該方法的通暢率在一個月時為52%-72%32,42。與以上兩種方法相比，在通暢性上在6周、16周、36周時沒有明顯的差異32,42,43。4.管路內(nèi)圈套器技術(shù)2007年reddy和他的同事47首先報道了該項技術(shù)。這是一項創(chuàng)傷性較小的技術(shù)，它可以用于移除透析導(dǎo)管管腔內(nèi)血栓，同時剝除纖維蛋白鞘。該技術(shù)需要直徑0.035英寸親水材料的鎳鈦合金導(dǎo)絲，該導(dǎo)絲從中間或遠(yuǎn)端折疊成環(huán)。當(dāng)導(dǎo)絲從導(dǎo)

19、管管腔出來時，該環(huán)將撐破纖維蛋白鞘，該環(huán)開始從近端口穿出，做往返運(yùn)動，可以將管腔內(nèi)血栓和碎片取出。然后該環(huán)從遠(yuǎn)端口穿出，然后勒緊圈套器，將剝除導(dǎo)管尖端的鞘。精品.該技術(shù)可以取出1-5cm長的血栓，平均經(jīng)過5-6次進(jìn)出導(dǎo)管可以完成。即刻臨床成功率為100%，在隨后的血液透析中血流量達(dá)標(biāo)，管路通暢。6周后的通暢率為100%，更加簡單、安全、有效。目前沒有明確的科學(xué)的證據(jù)表明這幾種方法哪種更優(yōu)越。但是k/doqi指南認(rèn)為管路更換結(jié)合氣囊血管成形術(shù)的方法較為合理48。小結(jié)：目前關(guān)于纖維蛋白鞘的形成機(jī)理及組織病理學(xué)特點(diǎn)，還有許多不確定的問題，還需要進(jìn)一步的研究和探索。我們應(yīng)繼續(xù)尋找更經(jīng)濟(jì)、有效的早期診斷

20、方法，對纖維蛋白鞘進(jìn)行早期預(yù)防和早期干預(yù)。對其治療方法，需結(jié)合我國國情，進(jìn)一步實(shí)踐和探索，尋找最適解決方案。參考文獻(xiàn)：1 lowell ja, bothe a jr. central venous catheter related thrombosis. surg oncol clin n am, 1995, 4:479492.2 damascelli b, patelli g, frigerio lf, et al. placement of long-term central venous catheters in outpatients: study of 134 patients ov

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