醫(yī)學資料：概念性的

1、第1節(jié) 課臨床流行病學的定義臨床流行病學是20世紀70年代后期在臨床醫(yī)學領域里發(fā)展起來的新興學科，是采用近代流行病學、生物統(tǒng)計學、臨床經(jīng)濟學及醫(yī)學社會學的原理和方法，研究臨床醫(yī)學問題（病因、診斷、治療、預后等）的一門方法學。臨床流行病學的特點多學科相結合的特點 研究對象群體的特點 方法學的特點流行病學與臨床醫(yī)學、基礎醫(yī)學的關系是臨床醫(yī)學的基礎課 流行病學的分支 研究臨床醫(yī)學的方法學 臨床流行病學的核心內(nèi)容 設計、測量與評價（DME）設計（Design）確定科研目的和假設 確定研究設計方案 確定研究因素 確定研究對象 確定效應指標 確定資料分析方法 研究預期結果 經(jīng)費預算 質(zhì)量控制測量（Meas

2、urement ）測量指標的選擇 測量方法的選擇 測量數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制評價 (Evaluation)有效性 研究結果的真實性（validity)、可靠性(reliability)、實用性(applicability)經(jīng)濟學效率 （economic efficiency）臨床流行病學的研究方法臨床流行病學的任務研究危害人民健康的重要的疾病 培訓高質(zhì)量的醫(yī)學人才 促進循證醫(yī)學發(fā)展，提高臨床醫(yī)療質(zhì)量臨床科研選題與立題的原則和方法 一. 如何確定臨床研究的重點 1. 明確研究目的，成立研究重點設定的專家小組2. 分析健康狀況 疾病別死因分析 疾病負擔分析 對衛(wèi)生服務系統(tǒng)的分析 對醫(yī)學研究系統(tǒng)狀況的分析3

3、. 確定重點研究領域 二. 選擇與確定臨床科研課題 1. 選擇科研課題前要清楚回答的問題: 研究什么? 為什么要進行這項研究? 前人做的如何? 有什么成果或問題? (國內(nèi)外)你打算怎樣進行研究? 創(chuàng)新性與可行性? 能否達到預期假設的目的? 研究結果的價值有多大? 成果推廣的范圍和程度?2. 選題和立題的步驟: 第一步: 對擬研究的重點疾病的有關病因與發(fā)病因素是否清楚?第二步: 對擬研究的疾病有關早期的正確診斷是否滿意?第三步: 是否有有效的預防和治療措施? 第四步: 預后及其影響因素是否清楚? 三. 立題研究的重要條件 1. 充分地掌握研究課題的最新、最佳信息 2. 研究的問題要明確具體 3.

4、 研究的設計方案和方法要科學可行 4. 干預措施應有科學性和創(chuàng)新性 5. 要考慮研究對象的來源和數(shù)量要求 6. 研究的可行性報告 7. 要預測研究的效果和效益 8. 倫理問題 9. 經(jīng)濟支持 四. 立題研究的評價標準 1. 研究的課題是否屬于國家或地區(qū)確定的影響人群健康的重要問題?2. 研究課題要解決的重點問題是否確切 ? 3. 是否掌握了研究課題所涉及的最新研究信息 ? 4. 研究課題是否具有創(chuàng)新性? 5. 研究課題執(zhí)行時的可行性如何? 6. 預期效果的估價 7. 醫(yī)德如何? 臨床科研設計的原則和方法 隨機化原則 對照原則 盲法原則 重復原則一、隨機化原則 隨機化 (randomizatio

5、n )是臨床科研的重要方法和基本原則之一, 能最有效地控制誤差. 1. 隨機化的形式: 隨機抽樣 (random sampling);隨機分組 (random allocation)2. 隨機化方法: 簡單隨機、系統(tǒng)隨機、分層隨機、整群隨機二. 對照原則 1. 設立對照組的意義: 通過對照去鑒別處理因素與非處理因素的差異 消除或減少實驗誤差 科學地評價藥物療效或措施效果 確定治療的毒副反應的正確方法2. 對照的類型 (1) 按照對照的選擇方法分: 同期隨機對照 (concurrent randomized control) 非隨機同期對照 ( non-randomized concurrent

6、 control)(2) 按照對照的性質(zhì)分: 有效對照(標準對照) (standard control) 安慰劑對照(placebo control) 空白對照(blank control)(3) 按照研究設計類型分: 自身對照 (self control) 歷史性對照 (historical control) 交叉設計對照 (cross-over design control) 盲法原則 研究對象、試驗執(zhí)行者和資料分析者中的一個、兩個或三個都不知曉實驗分組和接受處理措施情況。單盲 (single blind)雙盲 (double blind)三盲 (triple blind) 重復原則 重復

7、(replication)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察,提高試驗的可靠性廣義的重復包括: 整個試驗的重復 用多個試驗單位進行重復 同一試驗單位的重復觀察 醫(yī)學倫理道德的基本原則 行善原則 (beneficence) 尊重原則 (respect) 醫(yī)生應尊重患者的自主權(autonomy), 知情同意權(informed consent) 保密和隱私原則 (confidentiality and privacy) 公正原則 (justice) 團結互助原則 (solidarity) 醫(yī)學科研倫理道德的基本原則 自愿參加原則 對參加者無害的原則 匿名和保密原則 普遍性道德行為準則 特

8、殊道德行為準則幾個重要的倫理管理文件 赫爾辛基宣言 人類遺傳資源管理暫行辦法 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法（試行） 第二講 臨床流行病學的研究設計類型 ( 臨床流行病學研究方法)觀察性研究 個案報道和病例分析 描述性研究 現(xiàn)況調(diào)查; 縱向研究; 生態(tài)學研究 分析性研究 病例對照研究; 隊列研究實驗性研究隨機對照試驗 交叉設計 序貫試驗 誤差(error)和偏倚(bias) n 誤差(error)是指研究的測得值和真實值之間的偏離，包括隨機誤差和系統(tǒng)誤差兩類。 n 隨機誤差（random error）是由抽樣而產(chǎn)生的誤差，可影響研究的精確性，一般可通過統(tǒng)計學方法予以

9、估計或評價。 n 系統(tǒng)誤差（systematic error），又稱偏倚（bias），發(fā)生在研究的設計、實施、分析、推斷等各階段，可影響研究的有效性。 n 偏倚指的是研究設計、實施、分析和推斷過程中存在的各種對暴露因素與疾病關系的錯誤估計，它系統(tǒng)地歪曲了暴露因素與疾病間的真實聯(lián)系。n 偏倚是一種系統(tǒng)誤差，它與隨機誤差不同，即使樣本增加至無窮大，系統(tǒng)誤差仍維持原樣（圖1）。 偏倚的種類 選擇偏倚（selection bias） 信息偏倚（information bias） 混雜偏倚（confounding bias） 由混雜因素引起的?；祀s因素：既與所研究疾病有關又與研究的暴露因素有關的因素調(diào)查

10、表內(nèi)容1) 說明部分: 主要說明調(diào)查的目的、意義、調(diào)查結果的利用、調(diào)查內(nèi)容的保密及對調(diào)查對象的感謝.(2)調(diào)查項目： a. 基本信息 b. 人口學特征 c. 研究項目(3)核查項目: 與調(diào)查目的無關,是用于調(diào)查質(zhì)量控制的(4) 填寫指導: 1) 封閉式問題: 對每一個問題給出備選答案,讓被調(diào)查者按所給答案選擇. 優(yōu)點:易于回答,資料匯總簡單,可以定量分析.(2) 開放式問題: 對問題答案不加任何限制,被調(diào)查者自由回答. 適用于事先難以確定回答范圍或答案很多的,及預調(diào)查等.調(diào)查表設計原則(1) 避免專業(yè)術語(2) 避免語義模糊、籠統(tǒng): 您經(jīng)常鍛煉身體嗎？(3) 避免復合性或雙重問題: 您吸煙喝酒

11、嗎?(4) 避免誘導性問題(5) 問題要適合全部調(diào)查對象(6) 問題的安排順序要先一般后特殊,先易后難,敏感問題放最后(7) 倫理問題: 知情同意 (informed consent) 隱私 (privacy) 描述性研究 現(xiàn)況調(diào)查 （cross sectional study）也稱橫斷面調(diào)查、現(xiàn)患調(diào)查 1. 目的和用途描述疾病或健康狀態(tài)的分布，提供病因線索 考核防治措施的效果 了解人群健康水平 用于疾病監(jiān)測2. 特點 一種患病率的調(diào)查，一般不能反映發(fā)病情況 提供的是病因線索3. 類型 普查； 抽樣調(diào)查； 隨機化抽樣方法 簡單隨機抽樣 系統(tǒng)抽樣 分層抽樣 整群抽樣 分級抽樣4.樣本含量估計5常

12、見偏倚 無應答偏倚 回憶偏倚和報告偏倚 測量偏倚 調(diào)查員偏倚 觀察者偏倚病例對照研究選擇患有特定疾病的人群作為病例組，以不患有該病但具有可比性的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關聯(lián)及其關聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。 調(diào)查方向：收集回顧性資料-病例對照暴露疾病 -人數(shù)比較acdb a/(a+c)b/(b+d) 病例組：患有所研究疾病的人群 對照組：未患有所研究疾病的人群 暴露：指曾經(jīng)接觸過某種研究因素或具備某種特征。（如吸煙、接觸粉塵、肥胖.）二. 病例對照研究的基本特點1 屬于觀察法，不施加干預 2 設立對照 3 疾病與暴露的因果順

13、序是由果到因4 只能判斷暴露與疾病是否有關聯(lián)及關聯(lián)程度，不能作因果關系的最終結論三. 病例對照研究的用途 1.探索疾病的可疑危險因素 在疾病病因不明時，可以廣泛地篩選機體內(nèi)外環(huán)境因素中的可疑危險因素。 2.檢驗病因假說 經(jīng)過描述性研究或探索性病例對照研究，初步產(chǎn)生了病因假說后，可以應用設計精良的病例對照研究加以檢驗。 3.提供進一步研究的線索四. 病例對照研究的類型v 按照研究目的劃分： 探索性病例對照研究（用途1） 檢驗性病例對照研究（用途2）v 按照匹配設計劃分： 1.配比（matching）: 對照組在某些因素或特性上與病例組保持相同，目的是進行兩組比較時排除匹配因素的干擾，是一種限制手

14、段。如匹配年齡、性別等。 2. 非配比：在設計所規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定量的對象。對照數(shù)量病例組。 五. 病例對照研究的實施1. 明確目的 廣泛探索危險因素 還是檢驗某個病因假設2. 病例的來源和選擇n 來源 一個人群中的某病的全部病例 一個人群中的某病病例的一個隨機樣本 一個或多個醫(yī)院的某病病例n 選擇診斷明確，診斷標準要標準、統(tǒng)一 新發(fā)病例 現(xiàn)患病例3. 對照的來源和選擇n 來源 一個人群中未患病的全部個體 從一個人群中未患病個體中隨機抽取 從住院病人中隨機選取 從病例的鄰居中按照一定規(guī)則選取n 選擇未患所研究疾病及相關疾病 按照事先規(guī)定條件選取4. 樣本含量估計5. 暴露的測

15、量v 因素的選定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混雜因素。v 因素的規(guī)定：調(diào)查前有明確的規(guī)定（定量、分級）v 因素的收集：病例組與對照組的調(diào)查項目相同。 最好有記錄或材料作依據(jù)?？陀^指標更好。 6. 資料收集方法 （1）詢問:包括面詢、函詢、電話詢問、計算機輔助詢問、自填問卷。（2）查閱記錄:包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。（3）測量:包括測量各種指標，如機體、環(huán)境的測量，區(qū)域、個體采樣器監(jiān)測、生物監(jiān)測，血清學、組織學分析等。（4）現(xiàn)場觀察:根據(jù)研究需要，赴現(xiàn)場觀察，收集有關信息。 7.資料分析六.病例對照研究中的偏倚及其防止v 選擇偏倚 入院率偏倚； 現(xiàn)患偏倚v 信息偏倚 回憶偏

16、倚； 調(diào)查偏倚v 混雜偏倚v 選擇偏倚的控制 從多個醫(yī)院或人群中選擇病例； 選擇新發(fā)病例v 信息偏倚的控制 采用病人作為對照； 調(diào)查員培訓v 混雜偏倚的控制 分層分析； 多因素分析七.病例對照研究方法的優(yōu)缺點 優(yōu)點適用于罕見病的研究；對于慢性病可以較快地評估危險因素；省時、省力、省人力；既可檢驗較明確的病因假設，又可探索不明確的因素 局限性：不適用于暴露比例很低的因素，因為需要樣本量太大； 難以避免選擇偏性； 難以避免回憶偏性； 混雜的影響較難控制； 暴露與疾病的時間先后，有時難以判斷 隊列研究Cohort study 一. 原 理隊列研究 是將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露

17、程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結局，比較不同亞組之間結局的差異，從而判定暴露因子與結局之間有無因果關聯(lián)及關聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。二. 特點屬于觀察法，不施加干預 設立對照 由因到果；前瞻性 確證暴露與疾病的因果關系，能計算發(fā)病率三. 研究類型 前瞻性隊列研究 歷史性隊列研究 雙向性隊列研究 時間順序 過去 現(xiàn)在 將來 歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料四. 選擇隊列研究方法的指征1. 有明確的研究目的和檢驗假設；2. 所研究疾病的發(fā)病率或死亡率一般不應低于5；3. 要有把握獲得觀察人群的暴露資料；4. 要有確定

18、發(fā)病或死亡等結局的簡便而可靠的手段；5. 要有足夠數(shù)量的觀察人群；6. 要有足夠的人力、物力和財力。1. 確定研究因素 研究因素在隊列研究中常稱為暴露因子或暴露變量，在研究中要考慮如何選擇、規(guī)定和測量。 一般應對暴露因素進行定量，除了暴露水平以外，還應考慮暴露的時間，以估計累積暴露劑量。同時還要考慮暴露方式。 2. 確定研究結局 結局變量（outcome variable） 是指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預期結果事 件，也即指研究者預期的結果事件。也叫結果變量，簡稱為結局。 常用的有：1）發(fā)??；2）死亡；3）化驗指標。3. 確定研究人群 研究對象必須是未患某研究結局疾病的人群暴露人群的選擇職業(yè)人群 特

19、殊暴露人群 一般人群 有組織的人群團體 對照人群的選擇內(nèi)對照 外對照 總人口對照 多重對照4. 確定樣本大小 5. 資料的收集追蹤或隨訪收集三方面的資料：暴露、結局、混雜因素 (1)獲取基線信息（ baseline information） 查閱記錄或檔案、訪問、體格檢查、環(huán)境調(diào)查與檢測。 (2)隨訪的對象和內(nèi)容 暴露組和對照組同等、同時地隨訪，直至觀察終止期。 (3)觀察終點（end point）和觀察終止時間 指觀察對象出現(xiàn)了預期的結果，到期此就不再繼續(xù)觀察該對象了。常為規(guī)定的疾病的發(fā)生或死亡。6. 統(tǒng)計分析常用的指標 率：累積發(fā)病率（CI）、發(fā)病密度（ID）、標化率及標化死亡比（SMR）

20、 暴露與疾病關聯(lián)強度指標：相對危險度（RR）、歸因危險度（AR）、人群歸因危險度7. 隊列研究中的偏倚及其防止常見的偏倚1）選擇性偏倚（selection bias）2）失訪偏倚（lost to follow-up）3）信息偏倚（information bias）4）混雜偏倚（confounding bias） 8. 隊列研究的優(yōu)缺點 優(yōu)點(1)可以直接獲得暴露組與非暴露組的發(fā)病率或死亡率，因而可以直接估計相對危險度(2)由于原因發(fā)生在前，結局發(fā)生在后，故檢驗病因假說的能力較強，可證實病因聯(lián)系。“因-果”(3)有助于了解疾病的自然史并且可以獲得一種暴露與多種疾病結局的關系。“一因- 多果”(4

21、)所收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚。 缺點/局限性(1)不適用于發(fā)病率很低的疾病的研究，因為需要的對象數(shù)量太大；(2)容易有失訪偏性；(3)費時、費力、費錢，后勤工作艱巨；(4)相對來說，研究的設計要求更嚴密，資料的收集和分析也增加了一定的難度。第三講實驗性研究 流行病學實驗研究是將合適的研究對象，按隨機分配原則，分為兩組，人為地給一組以某種因素、措施、新藥或新的治療方法作為實驗組，另一組不給某種因素、措施或給予安慰劑作為對照組。然后隨訪觀察一定時間，并比較兩組的發(fā)病率或死亡率（或病死率、治愈率），據(jù)此評價干預因素對疾病的影響。 一. 實驗設計的基本原則 對照：安慰劑、空白、標準、相互對照

22、等隨機：隨機抽樣、隨機分組盲法：單盲、雙盲、三盲重復：一個實驗多次重復均衡：組間可比性隨機分組應符合的原則： 1）醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療； 2）醫(yī)生和患者都不能從上一個患者已經(jīng)進入的租別推測下一個患者將分配到哪一組二. 實驗設計的基本要素 受試對象、處理因素、實驗效應（一）受試對象(materials)：隨機化原則實驗動物的選擇： 注意動物的種類，品系及個體的年齡，性別，體重，窩別，營養(yǎng)狀況等病例的選擇：正確的診斷，疾病的分期及病情的程度. 選擇依從性好、失訪率低、有代表性的患者作受試對象（二）處理因素（treatment factor）處理因素：即實驗對象在實

23、驗過程中所接受的一種藥物、一個治療方案（單因素）或多種藥物，多個治療方案等（多因素）。根據(jù)一個實驗因素的不同數(shù)量等級或不同狀態(tài)又分為單水平或多水平。 一種藥物一個劑量組- 單因素單水平 三種藥物3個劑量組- 多因素多水平的組合確定處理因素時注意事項： 1. 抓住主要因素 一個實驗要解決的主要問題 2. 正確區(qū)分處理因素和非處理因素(混雜因素) 盡量使某些非處理因素在實驗各組中一致 3. 處理因素應當標準化 即整個實驗過程中處理因素應該始終如一,保持不變.(三)實驗效應 (experimental effect) 即實驗結果.測量指標的要求: 1. 選用客觀性較強的指標 2. 選用精確性較好的指

24、標3. 選用靈敏度較高的指標 4. 選用特異性較高的指標 盡量判斷終點效應 (end effect) 隨機對照試驗（randomized clinical trial,RCT） 此試驗設計被國際上公認為所獲得的實驗結果最具科學性的實驗設計方法。即循證醫(yī)學證據(jù)等級中的A級1.原理： 隨機對照試驗是指通過隨機化的原則，將研究對象分為試驗組和對照組，使非研究因素在實驗組和對照組盡可能保持一致，給實驗組施加干預措施，對照組同時給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結果差異，評價干預措施的效果。2. 樣本含量估計 3. 資料分析 隨機對照試驗的優(yōu)缺點 優(yōu)點：設立同期對照組 隨機化分組 有嚴格的診斷、納入和排除

25、標準 盲法的使用 缺點： 由于試驗對象的高度選擇性，對結果的外推受到限制 由于研究設計嚴格，病人入選有標準并須書寫知情同意書，所以試驗有一定難度 可能出現(xiàn)醫(yī)德問題（對照組和試驗組處理不對等）（二）交叉設計試驗 （cross-over design trial）1. 原理將研究對象隨機分為試驗組和對照組，經(jīng)過一個處理效應期和一段洗脫期后，再進行交叉安排，將試驗組和對照組的處理互換，以評價處理措施的效果設計的基本模式 A藥A藥B藥B藥6W2W6W沖洗期V0V6V8V14優(yōu)點 可比性較好 每例研究對象先后接受治療組或對照組治療，消除了不同個體間的差異 適用于慢性穩(wěn)定或復發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等

26、研究對象的人數(shù)可減少一半缺點 1應用病種范圍受限 2需要有一個洗脫期 3每一病例的研究期延長一倍 不能避免病情和觀察指標的自然波動 病人的依從性容易受到影響 每階段治療期的長度受到限制4中途退出治療者結果不能分析（三）序貫試驗 (sequential trial)1. 原理 序貫試驗不預先估計樣本含量,每次選入一對研究對象,分別給予處理因素和安慰劑,每一對研究對象試驗完成后即進行結果的分析,一旦可以作出拒絕或不拒絕假設檢驗的判斷時,即可停止試驗.2. 序貫試驗的設計類型 序貫試驗質(zhì)反應量反應開放型 閉鎖型 開放型 閉鎖型 3. 序貫試驗的實施步驟 (1)確定序貫試驗的類型 當預試驗提示差異十分

27、明顯或兩組差異很小時,以選用開放型設計為妥; 如果試驗結果的方向性不能確定時,宜選閉鎖型設計; 測量指標是定性指標 - 質(zhì)反應 測量指標是定量指標 - 量反應 (2) 指標及標準的確定 試驗指標的確定: 敏感, 特度,客觀制定試驗標準: ,(3) 繪制序貫試驗界限圖 (4) 繪制反應曲線 (5) 顯著性檢驗結果 序貫試驗的優(yōu)點: 1. 邊試驗邊觀察分析結果,能及時發(fā)現(xiàn)一些意外情況,及時得到處理,比其他設計方案更符合醫(yī)學倫理學的要求;2. 節(jié)約樣本量,一般可節(jié)省樣本量30%-50%.3. 試驗設計更符合臨床實際 序貫試驗的局限性: 1. 只適宜單指標或單個綜合指標的研究, 當臨床試驗除確定療效外

28、,還需要了解副作用時的研究不合適;2. 不適合于多中心研究3. 不適合于療程很長的疾病 病因推斷過程中常用的標準 聯(lián)系的強度; 聯(lián)系的重復性; 時間順序; 因子和疾病兩者間的分布相符合; 因子的去除帶來疾病率的下降或消滅; 劑量反應關系; 聯(lián)系的特異性; 在醫(yī)學和生物上言之有理.新藥臨床試驗的原則或要求 新藥分類及評價： 按照國家藥品管理與新藥審批的要求，目前國內(nèi)把中藥和西藥均分為五類：第一、二、三類新藥需進行臨床試驗，第四、五類需進行臨床驗證。 新藥評價包括：1. 臨床前藥理、毒理評價 2. 臨床藥理評價新藥臨床分期：期：臨床藥理學、毒理學研究 在人體進行新藥試驗的起始期，包括藥物耐受性試驗

29、與藥代動力學研究 小規(guī)模臨床試驗，要求樣本不少于2030例，一般在自愿者中進行。期：療效的初步臨床研究 對新藥的療效、適應癥、不良反應、藥物相互作用等進行評價 要求樣本例數(shù)不少于100例（試驗和對照）。期：全面的療效評價 為擴大臨床試驗，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進行 要求樣本量： 病例不少于300例，對照不少于100例期：銷售后的監(jiān)測 新藥投產(chǎn)后進行的，為上市后臨床試驗。 樣本例數(shù)：不少于2000例臨床試驗原則： 對照原則 隨機原則 盲法原則試驗研究三要素：受試對象 處理因素 試驗效應 資料分析： 意向治療分析（intention-to-treat analysis, ITT)指所有納入隨機分配

30、的病人，不管最終接受分配的治療與否，都包括在最后分析中按方案分析（per protocol,PP）： 是指對入組后完全遵循醫(yī)囑完成方案治療的病人進行分析全分析集（FAS） 指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。幾乎包括所有的隨機化后的受試者。主要療效指標缺失時，根據(jù)意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前一次結果結轉。符合方案集（PPS） 指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進行分析（PP分析）。安全數(shù)據(jù)集（SS） 至少接受一次治療，且有安全性指標記錄的實際數(shù)據(jù)。不良反應的發(fā)生率以安

31、全集的病例數(shù)作為分母。 結果解釋： 需要注意的問題：偏倚：選擇、信息、混雜偏倚 沾染：是指對照組的患者額外地接受了試驗組的 藥物，從而人為地夸大對照組的現(xiàn)象干擾：試驗或對照組額外地接受了某種有效制劑霍桑效應：對受試對象特別關注、報告更多好的結果等，從而夸大客觀效果 受試對象依從性評價醫(yī)學文獻的總的原則總的評價原則就是要從研究的真實性、可靠性和實用性三方面進行評價,即： 研究結果的真實性如何？ 研究結果的價值如何？ 研究結果是否能應用于目前的病人？研究結果的真實性評價是文獻評價的重點 一、決定文獻質(zhì)量的關鍵部分 （一） 研究是否具有首創(chuàng)性或提供了新證據(jù)（二） 研究對象的選擇是否合理（三） 科研設

32、計是否合理（四）偏倚是否得到有效控制（五） 研究樣本量是否足夠大，研究（試驗或觀察）的時間是否足夠長二、快速閱讀文獻的方法 1. 明確閱讀文獻的目的 2. 選擇性地閱讀文獻 快速閱讀文獻方法：首先，快速瀏覽文獻第二，選擇性地閱讀感興趣和臨床有應用價值的文獻， 第三，集中閱讀文獻的方法學部分第四講診斷試驗與篩檢試驗1. 定義: 篩檢(screening) ： 運用快速、簡便的試驗、檢查或其他方法，將表面健康的人群中可疑患者或有缺陷者與無病者鑒別出來。篩檢試驗（screening test）： 就是用于識別(鑒別)“健康”人群中未被發(fā)現(xiàn)的某病患者或可疑患者，或高危個體的特殊方法。診斷試驗 (dia

33、gnostic test): 指應用各種實驗、醫(yī)療儀器等手段對病人進行檢查，對疾病作出診斷的試驗方法. 三. 篩檢試驗和診斷試驗的區(qū)別1. 研究對象不同2. 目的不同3. 對試驗的要求不同 篩檢試驗: 快速、簡便、靈敏 診斷試驗: 科學、準確、特異4. 所需費用不同 5. 對試驗陽性者的處理不同四. 篩檢的目的1. 早期發(fā)現(xiàn)某病的可疑病例或有缺陷者，進行早期診斷和早期治療 (二級預防)2 .篩檢疾病的危險因素，確定高危人群，病因預防(一級預防)3. 了解疾病的自然史或開展流行病學監(jiān)測五. 篩檢實施的原則*合適的疾病所篩檢的疾病1. 當?shù)噩F(xiàn)階段的重大公共衛(wèi)生問題2具備有效的治療和預防方法3有可識

34、別的早期臨床癥狀和體征4該病的自然史明確5該病具有較長的潛伏期或領先時間(lead time) 從篩檢發(fā)現(xiàn)疾病到出現(xiàn)臨床癥狀而被常規(guī)方法診斷出來的這段時間.合適的篩檢篩檢試驗:1. 必須具備快速、經(jīng)濟、有效的特點2. 易于被群眾接受3. 篩檢陽性者，保證能提供進一步的診斷和治療4. 對病人的治療標準應有統(tǒng)一規(guī)定合適的篩檢計劃1. 必須考慮整個篩檢、診斷和治療的成本與效益2. 篩檢計劃是一連續(xù)過程,應定期進行診斷/篩檢試驗的評價一. 評價方法就是將待評價的篩檢/診斷試驗與“金標準”試驗方法進行同步盲法比較,判斷該方法對疾病“診斷”的真實性和價值.評價基本步驟 (過程):1. 確定“金標準”(Go

35、ld Standard) “金標準”: 當前臨床醫(yī)學界公認的診斷疾病的最可靠的方法.2. 選擇受試對象選擇的原則: 有代表性, 受試對象應能代表篩檢試驗可能應用的目標人群. 病例組: 包括各種臨床類型的病例 對照組: 用金標準證實沒有目標疾病的其他病例正常人一般不宜納入對照組3. 樣本含量的估計4. 確定截斷值 (cut-off value)即需要確定試驗陽性與陰性的標準,也就是某項指標的正常值.非病人病人ABC病人與非病人的某項觀察值分布 診斷/篩檢試驗的評價金標準 試 驗患者非患者陽性真陽性(a)假陽性(b)陰性假陰性(c)真陰性(d) (a+c) (b+d)(a+b)(c+d)合 計合

36、計N二. 評價指標(一) 真實性 (validity) 效度或準確性(accuracy)指測量值與實際值相符合的程度(二) 可靠性 (reliability)也稱信度、精確度(precision)或可重復性 (repeatability). 指在相同條件下同一試驗對相同人群重復試驗,獲得相同結果的穩(wěn)定程度.1.變異系數(shù)2. 一致率 (agreement/ consistency rate )又稱符合率, 是診斷試驗判定的結果與標準診斷的結果相同的人數(shù)占總受檢人數(shù)的比例.3. 診斷試驗的一致性分析 Kappa分析Kappa分析是評價不同地點或不同操作者對同一試驗結果一致性的指標. 分析機遇因素對

37、一致性的影響.Kappa值的取值范圍: -1 +1之間.Kappa值的計算-四格表資料的Kappa分析多分類資料的Kappa分析行列表見表4-6 (P61) 各格子的數(shù)據(jù)Pij為構成比，計算方法是將每個格子的實際頻數(shù)除以總頻數(shù)4. 計量指標的一致性分析組內(nèi)相關系數(shù)（ICC）無論資料為何種類型均可用ICC來說明其信度。至于選擇ICC 還是Kappa來描述資料的信度, 則可根據(jù)用哪一個統(tǒng)計量計算更為簡單來決定。影響可靠性的因素:1. 受試對象的生物學變異2. 觀察者間的變異3. 實驗儀器的誤差(三) 預測值 (predictive value, PV)也稱診斷價值用篩檢/診斷試驗的陽性和陰性結果，

38、估計受檢者患病和不患病可能的大小。陽性預測值 (positive predictive value, +PV)影響預測值的因素:1. 試驗的靈敏度和特異度2. 疾病的患病率3. 診斷試驗陽性結果的截斷值的確定選擇截斷值(cut-off value)應遵循的原則: 1. 疾病的嚴重程度.2. 治療效果不理想的疾病.3. 靈敏度和特異度同等重要.截斷值的確定方法:1. 統(tǒng)計學方法：根據(jù)資料分布特點2. 根據(jù)疾病預后的嚴重性3. ROC 曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)受試者工作特征曲線綜合反映靈敏度和特異度的關系 提高試驗效率的方法一.

39、 聯(lián)合試驗平行試驗(并聯(lián)試驗)結果判定: 任何一個是+,就判為+; 全部是-,才判為- 靈敏度 特異度系列試驗(串聯(lián)試驗)結果判定: 任何一個是-,就判為-; 全部是+,才判為+ 靈敏度 特異度 平行試驗適用于下列情況 對于住院或急癥病人或外地的門診病人復診有困難時，急需迅速作出診斷； 需要一種很靈敏的試驗，但手中只有兩項或 兩項以上不太靈敏的試驗，組合成平行試驗特別有用； 較單項試驗提高了靈敏度和陰性預測值，使疾病漏診減少。系列試驗適用于下列情況： 不需迅速作出診斷者，如長期隨訪的病人，但需要增加診斷的正確性； 當某些試驗昂貴且有危險性時，可用較簡單安全的試驗先做，一旦確定該病可能存在之后，

40、才使用這些試驗； 當單項試驗特異度不高時，系列試驗特別有用； 系列試驗提高特異度和陽性預測值，但降低靈敏度和陰性預測值。 先后使用兩種試驗診斷疾病，若其余條件均相同，應首先使用特異度高的試驗，使較少的病人需要接受第二種試驗。診斷試驗的偏倚 工作偏倚 疾病譜偏倚 審閱測量偏倚 實驗室測量偏倚 參考試驗偏倚第五講 預后疾病預后（prognosis）： 指某種疾病發(fā)生后出現(xiàn)的可能結局或后果，包括痊愈、復發(fā)、惡化、傷殘、并發(fā)癥、死亡等。預后的結果通常以概率表示，如治愈率、復發(fā)率、5年生存率，死亡率等二、預后研究內(nèi)容 無特殊治療措施：觀察疾病的自然轉歸 有干預措施：研究不同干預措施的影響 研究影響疾病共

41、同預后因素：如年齡、病情、并發(fā)癥 疾病的特殊預后因素：如病理類型、功能等疾病特征 改善預后的措施疾病預后研究的意義： 了解疾病的發(fā)展趨勢和后果，幫助臨床決策; 了解影響預后的因素,研究改善預后的方法; 評價治療措施的效果.三、疾病的自然史 指不給任何治療或干預措施的情況下，疾病從發(fā)生、發(fā)展到結局的整個過程臨床病程（clinical course） 首次出現(xiàn)癥狀體征到最后結局; 可采取醫(yī)療干預改變病程、使預后改變; 病程早期和晚期進行干預的效果往往不同.四、預后因素 影響疾病預后的因素都稱為預后因素 預后因素與危險因素不同 危險因素：作用于健康人，能增加患病的危險性 預后因素：存在于患病病人，影響疾病的結局?？赡苡绊戭A后的因素： 早期診斷和及時治療：如腫瘤 疾病本身的特點：性質(zhì)、病程、類型 患者的病情: 嚴重程度、進程 患者特征：年齡、性別、身體素質(zhì) 醫(yī)療條件、治療方法 社會因素五、疾病預后的評定指標 病死率: 病程短易于死亡的疾??；治愈率: 病程短不易引起死亡的疾病；緩解率: 疾病治療后進入臨床消失期；復發(fā)率: 疾病緩解或痊愈后又重新發(fā)作；致殘率: 發(fā)生肢體或器官功能喪失； 生存率: 用于長病程致死性疾病六、預后研究的分析方法1. 生存率估計2. 預后因素的分析（一） 生存率估計方法 1、直接法： n年的生存率(n