臨床精神藥理學(xué)講座.ppt

1、臨床精神藥理學(xué),第一節(jié),簡(jiǎn)史、定義和分類,一、簡(jiǎn)史,現(xiàn)代精神病的藥物治療始于本世紀(jì)50年代。 1951年Charpentier人工合成了氯丙嗪，Hamon和Paraire醫(yī)生首次用于治療一例躁狂病人，1952年法國(guó)的兩位醫(yī)生Delay和Deniker進(jìn)一步證實(shí)了氯丙嗪治療精神病的作用 1957年合成第一個(gè)抗焦慮藥利眠寧 1958年發(fā)現(xiàn)丙咪嗪的抗抑郁作用 60 70年代許多精神藥物包括氯氮平的相繼問(wèn)世，并開(kāi)發(fā)了緩釋劑型 80年代SSRI類抗抑郁藥的開(kāi)發(fā) 90年代非典型抗精神病藥的開(kāi)發(fā) risperidone(1994), olanzapine(1996), quetiapine(1998,二、定

2、義,精神藥理學(xué)(psychopharmacology)或稱神經(jīng)精神藥理學(xué)（neuro-psychopharmacology)是有關(guān)精神藥物的藥理學(xué)，研究精神藥物于機(jī)體，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其高級(jí)部位相互作用的學(xué)科。 探討精神藥物的作用機(jī)制和規(guī)律，指導(dǎo)臨床合理用藥，對(duì)精神疾病進(jìn)行有效的防治 為精神疾病的病因?qū)W、病理生理學(xué)研究提供線索，為新藥開(kāi)發(fā)提供依據(jù),二、定義,精神藥物(psychotropic drugs)是指主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并能影響人類的認(rèn)知、情感和行為等精神活動(dòng)的藥物。 精神藥物包括： 擬精神病藥物 psychotomimetic drugs 精神病治療藥物 psychother

3、apeutic drugs,二、定義,用于治療精神障礙的藥物有三個(gè)可以交替使用的名稱： 精 神 藥 物(psychotropic drugs) 精神活性藥物(psychoactive drugs) 精神治療藥物(psychotherapeutic drugs,精神藥物的定義廣義上包括： 精神活性藥物 精神治療藥物 精神藥物的定義狹義上： 精神藥物與精神治療藥物等同 精神活性藥物傾向于描述成癮藥物以及擬精神病藥(psychotomimetic drugs)等,三、分類,精神藥物或精神治療藥物目前常按照臨床應(yīng)用為主，化學(xué)結(jié)構(gòu)和主要作用為輔的原則進(jìn)行分類，主要有四類： 抗精神病藥(antipsych

4、otics或neuroleptics) 抗抑郁藥(antidepressants) 抗躁狂藥(antimanic drugs) 抗焦慮藥(anxiolytic drugs,詳細(xì)分類,1. 擬精神病藥: 2. 精神病治療藥: (1)抗精神病藥(antipsychotic drugs)，又稱神經(jīng)阻滯劑(neuroleptics) (2)抗抑郁藥(antidepressants) (3)抗躁狂藥(antimanic drugs)又稱情感穩(wěn)定劑(mood stabilizers) (4)抗焦慮藥(antianxiety agents 或 anxiolytics) (5)抗強(qiáng)迫藥(anti-OCD dr

5、ugs,此外，還有一些藥物也可廣 義地歸屬于此，它們是： (6)精神振奮藥 (psychostimulants) (7)鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics) (8)抗癲癇藥(anticonvulsants) (9)腦代謝藥或促智藥(nootropic drugs) (10)抗錐外反應(yīng)藥(anti-EPS drugs,第二節(jié),臨床精神藥理學(xué)基礎(chǔ),一、臨床藥理學(xué)的概念,臨床藥理學(xué)是研究人體與藥物之間的相互作用關(guān)系和規(guī)律的一門新興學(xué)科 臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容包括： 藥理學(xué)方面的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué) 臨床方面如新藥試用、藥物療效和安全性、藥物相互作用以及個(gè)體或人種差異等,臨床藥理學(xué)的主要

6、任務(wù),新藥研究與評(píng)價(jià) 市場(chǎng)藥物再評(píng)價(jià) 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察 指導(dǎo)臨床合理用藥，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，病人會(huì)診 教學(xué)與培訓(xùn) 向藥品的生產(chǎn)和管理部門及臨床醫(yī)生提供咨詢意見(jiàn),二、藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),藥物的體內(nèi)過(guò)程,吸收,藥 物,血 液,游離型,蛋白結(jié)合型,代謝產(chǎn)物,肝 臟,藥物代謝,腎 臟,原型和代謝物,組 織 貯 存,游離藥物,組織結(jié)合藥物,作 用 部 位,游離藥物,受體結(jié)合藥物,藥物的體內(nèi)過(guò)程,轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程 分布：藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程 排泄：藥物以原型或代謝物的形式通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 轉(zhuǎn)化 代謝：藥物在

7、體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過(guò)程,藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收,影響藥物吸收的因素： 藥物的理化性質(zhì) 給藥途徑：吸入、舌下、直腸、肌注、皮下、口服、皮膚 劑型 用藥部位的血流情況,藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收,首過(guò)效應(yīng)：某些藥物在通過(guò)腸黏膜及肝臟時(shí)，因經(jīng)過(guò)滅活代謝而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少 生物利用度：藥物劑型中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物的相對(duì)分量和速度,藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收,精神藥物吸收方面的特點(diǎn)： 多數(shù)精神藥物吸收迅速 降低胃酸干擾精神藥物吸收的藥物： 奧美拉唑 H2受體阻滯劑西咪替丁和雷尼替丁 抗酸藥 影響胃腸蠕動(dòng)從而影響精神藥物吸收的藥物： 抗膽堿能藥減少 促胃腸動(dòng)力藥如甲氧氯普胺(胃復(fù)安)增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng),藥物的

8、體內(nèi)過(guò)程：分布,多數(shù)精神藥物的血漿蛋白結(jié)合率大于 90%，鋰鹽是個(gè)例外，藥物可以通過(guò)與血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而影響藥物的游離濃度。 精神藥物多是高脂溶性，易于透過(guò)血腦屏障并在組織中蓄積。 血腦屏障：是血液與腦細(xì)胞，血液與腦脊液，腦脊液和腦細(xì)胞之間隔膜的總稱，形成對(duì)腦組織的生理性保護(hù)屏障,藥物的體內(nèi)過(guò)程：代謝,又稱生物轉(zhuǎn)化，涉及藥物的活化與滅活 轉(zhuǎn)化步驟分為兩步： 第一步酶催化的氧化、還原或分解 第二步與體內(nèi)某些物質(zhì)(如葡萄糖醛酸、硫酸酯等)相結(jié)合，或被甲基化、乙?；?涉及代謝的酶分為：專一性酶和非專一性酶 專一性酶如乙?；?、乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶等 非專一性酶如肝微粒體混合功能酶，即P450酶(c

9、ytochrome P450, CYP)，又稱肝藥酶 酶活性存在個(gè)體差異并可以受到誘導(dǎo)或抑制,藥物代謝的遺傳多態(tài)性,乙?；鄳B(tài)性 乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的缺陷。 氧化代謝多態(tài)性，如CYP2D6, CYP2C19 CYP2C19在黃種人中弱代謝者占15% 17% CYP2C19參與米帕明(丙咪嗪)的去甲基代謝，弱代謝者用藥時(shí)米帕明代謝慢血藥濃度高,精神藥物代謝方面的相互作用,酒精、某些藥物(巴比妥類及抗癲癇藥)和吸煙可以誘導(dǎo)酶增強(qiáng)代謝活性，從而降低合用藥物的濃度。 帕羅西汀及西咪替丁抑制CYP2D6，不宜與三環(huán)抗抑郁劑、抗精神病藥合用。 對(duì)CYP3A4的抑制，氟伏沙明和氟西汀不應(yīng)與下述藥物合用：

10、抗組胺藥特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑侖、三唑侖以及卡馬西平。 氟伏沙明抑制CYP1A2，不應(yīng)與茶堿和氯氮平合用。 對(duì)CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下列藥物合用必須慎重：氟西汀與苯妥英、舍曲林與降糖藥甲苯磺丁脲、氟伏沙明與抗凝劑華法林,藥物的體內(nèi)過(guò)程：排泄,精神藥物主要通過(guò)肝臟代謝產(chǎn)生水溶性代謝產(chǎn)物，經(jīng)由膽汁、糞便和尿液排泄。 精神藥物還可以通過(guò)汗液、淚液和乳汁排泄，因此服藥婦女不應(yīng)給孩子哺乳。 鋰與鈉競(jìng)爭(zhēng)腎臟重吸收，攝入鈉的多少影響鋰的體內(nèi)蓄積。 肝腸循環(huán)：藥物 極性高的代謝物 膽道 十二指腸 結(jié)合型水解后重新吸收,時(shí)間(h,血藥濃度,Cmax,Tmax,單次劑量口服藥物后

11、的時(shí)量關(guān)系曲線,藥代(PK)的基本概念,量時(shí)曲線 峰濃度(Cmax) 達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 藥時(shí)曲線下面積(AUC) 消除 半衰期(t1/2) 表觀分布容積(Vd) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度,時(shí)間(h,血藥濃度,峰,谷,連續(xù)多次給藥時(shí)的時(shí)量曲線,三、藥效動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),藥物作用的基本規(guī)律,興奮作用和抑制作用 選擇性 個(gè)體差異 個(gè)體的患者對(duì)某個(gè)藥物的反應(yīng)可以是低效應(yīng)、正常效應(yīng)或高效應(yīng) 特異性藥物效應(yīng)可見(jiàn)于個(gè)別病例 治療作用和不良反應(yīng) 治療作用分為病因治療和對(duì)癥治療 不良反應(yīng)分為副作用和毒性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng),藥物作用的量效關(guān)系曲線,劑量或濃度,作用效應(yīng),效能,治療濃度 范圍,藥物作用的基本規(guī)律： 量效關(guān)系,量效曲線

12、： 量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)。 效能(efficacy)藥物所能產(chǎn)生的最大作用效應(yīng)。 效價(jià)(potency)是指達(dá)到某一效應(yīng)所需要的相對(duì)劑量，如氟哌啶醇效價(jià)高5mg即可達(dá)到氯丙嗪100mg所起的治療作用。 多數(shù)精神藥物治療指數(shù)高用藥安全，但鋰鹽的治療指數(shù)低安全性小，需要密切監(jiān)測(cè)濃度,藥物作用的基本規(guī)律： 量效關(guān)系,藥物的劑量與藥物的效能 最小效應(yīng)量、最大效應(yīng)和效能(efficacy) 治療量、中毒量和致死量,藥物的治療指數(shù)和安全范圍 半數(shù)有效量(ED50)和半數(shù)致死量(LD50) 藥物的治療指數(shù)(LD50/ED50) 安全范圍(ED99-LD1,第三節(jié),精神藥物的影響因素和應(yīng)用原則,一、影響因素,年齡和

13、性別 兒童、老年病人 孕婦、哺乳期婦女 遺傳和種族 CYP2C19和CYP2D6的遺傳多態(tài)性 心理和病理 合并其他疾病 生物節(jié)律 藥物相互作用,藥物相互作用,藥物相互作用分為三個(gè)方面： 藥物理化性質(zhì)所產(chǎn)生的相互作用 藥物代謝的相互作用 藥物效應(yīng)的相互作用,藥物相互作用的特點(diǎn),藥物相互作用的結(jié)果或是減弱或是增強(qiáng) 可發(fā)生在體內(nèi)過(guò)程的任一環(huán)節(jié) 藥代相互作用主要在肝臟代謝這一階段，鋰是例外 藥效相互作用： 主要是三環(huán)抗抑郁劑與某些抗高血壓藥之間的阻滯效應(yīng) 單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)抗抑郁劑或選擇性5-HT再攝取抑制劑合用，可以促發(fā)5-HT綜合征 抗精神病藥、抗帕金森癥藥和三環(huán)抗抑郁劑合用，可以引起膽堿能危

14、象。 提倡盡可能單一用藥,二、應(yīng)用原則：藥物的選擇,病人的診斷、癥狀和過(guò)去用藥經(jīng)驗(yàn)是藥物選擇的依據(jù) 最好應(yīng)用經(jīng)典的或是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的藥物 足量用藥而不是換藥或加其他藥，影響足量的最大障礙是副作用 盡量單一用藥，偶爾合用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物，應(yīng)由專家處方,應(yīng)用原則：劑量的選擇,原則：用可以取得最大療效的最小劑量。加減劑量一般宜逐漸進(jìn)行 劑量范圍：正確劑量取決于癥狀嚴(yán)重程度，病人年齡和體重，影響藥物代謝的因素 用藥間隔：盡可能減少用藥次數(shù)，多數(shù)為每天一次或二次 療程：取決于所治療的精神障礙,應(yīng)用原則：治療的依從性,精神病人不依從問(wèn)題嚴(yán)重 不依從影響療效，并可導(dǎo)致兒童誤服或蓄意自殺 讓病人確信需服

15、藥，避免因?qū)λ幬锶狈φJ(rèn)識(shí)而產(chǎn)生恐懼，熟悉怎樣服用藥物,應(yīng)用原則：影響依從性的因素,疾病的種類 病人對(duì)疾病的認(rèn)識(shí) 病人對(duì)醫(yī)生和護(hù)士的信任程度 藥物副作用和不良反應(yīng) 藥物的使用是否方便 用藥的監(jiān)管措施,應(yīng)用原則：缺乏治療效應(yīng)的對(duì)策,第一步：查清是否按醫(yī)囑服藥 第二步：回顧診斷是否正確 第三步：查血藥濃度 第四步：增加或減少劑量 第五步：換 藥,第四節(jié),精神藥物的治療藥物監(jiān)測(cè),藥物治療的劑量調(diào)整,用藥劑量,臨床效應(yīng),血藥濃度,治療藥物監(jiān)測(cè)的基本概念,治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）是藥物治療學(xué)的一門新興的邊緣學(xué)科，它通過(guò)使用現(xiàn)代分析手段，測(cè)定血液（或其它

16、體液）中藥物或其它代謝產(chǎn)物的濃度，運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的知識(shí)和原理，指導(dǎo)臨床藥物治療，使給藥方案?jìng)€(gè)體化，以提高療效，避免或減少毒性反應(yīng)，并為藥物過(guò)量中毒的診斷和處理提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù),具備以下條件的藥物可不必進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè),病人對(duì)藥物的個(gè)體差異較小，藥物具有標(biāo)準(zhǔn)的起始用量和治療量； 從開(kāi)始用藥到藥物產(chǎn)生效應(yīng)所需時(shí)間短； 療效及副作用的評(píng)定有客觀而簡(jiǎn)單的標(biāo)準(zhǔn)； 藥物作用效應(yīng)與用藥劑量線性相關(guān)； 由過(guò)高血藥濃度所造成的毒副作用易于發(fā)現(xiàn)和測(cè)查,精神藥物具有以下特點(diǎn),藥代動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的個(gè)體差異，使用相同的劑量，其血藥濃度可相差幾倍到幾十倍； 起效時(shí)間長(zhǎng)，療效常出現(xiàn)在開(kāi)始用藥后的24周

17、以后； 判斷療效的指標(biāo)不夠簡(jiǎn)單明確，并且受醫(yī)生主觀因素的影響較大； 副作用及中毒反應(yīng)可隱匿性出現(xiàn)，且不易與疾病本身癥狀的加重相區(qū)別，臨床上容易發(fā)生判斷錯(cuò)誤； 已有研究資料證明，血藥濃度與臨床療效和毒副作用密切相關(guān)，血藥濃度過(guò)高或過(guò)低療效均不好,治療藥物監(jiān)測(cè)的先決條件,充分的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料； 有適宜的分析測(cè)定方法； 血藥濃度比用藥劑量與藥物效應(yīng)的關(guān)系更為密切，并且已經(jīng)確定有效濃度范圍； 藥物的體內(nèi)過(guò)程存在著較大的個(gè)體差異; 藥物過(guò)量引起的毒性反應(yīng)與其所治療疾病的某些癥狀難于區(qū)別; 起效時(shí)間長(zhǎng)，短時(shí)間內(nèi)難于判斷療效的藥物，臨床上沒(méi)有判斷療效的簡(jiǎn)單而明確的指標(biāo),需要加強(qiáng)藥物濃度監(jiān)測(cè)的情況,并發(fā)某

18、些可能影響藥物體內(nèi)過(guò)程的疾病時(shí)； 同時(shí)服用可能發(fā)生相互影響的藥物時(shí)； 老人、嬰幼兒、兒童、青春期及妊娠期； 常規(guī)劑量用藥，未達(dá)到預(yù)期療效或出新了明顯的毒性反應(yīng)時(shí)； 懷疑未按醫(yī)囑用藥或?yàn)E用藥物時(shí)； 藥物過(guò)量中毒時(shí),藥物過(guò)量中毒時(shí)血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義,協(xié)助臨床醫(yī)生了解中毒藥物的種類； 判斷中毒程度，為制定治療方案提供依據(jù)； 觀察治療措施的效果，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整； 為藥物過(guò)量中毒時(shí)的藥理學(xué)研究提供資料,血藥濃度的測(cè)定方法,分光光度法 薄層色譜法 氣相色譜法 高效液相色譜法 免疫學(xué)方法 火焰光度法和原子吸收分光光度法 細(xì)菌學(xué)方法,泵,進(jìn)樣器,檢測(cè)器,記錄儀,HPLC系統(tǒng)示意圖,溶劑,樣本,色譜柱,-

19、- - - - - - - -,HPLC的基本原理,高效液相色譜法的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn) 可同時(shí)測(cè)定多種藥物及藥物代謝產(chǎn)物 可自主建立方法，有利于新藥的研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究 特異性和靈敏度較高 檢測(cè)成本底 可以進(jìn)行定性分析,缺點(diǎn) 操作較復(fù)雜，對(duì)工作人員技術(shù)水平要求高 樣本預(yù)處理要求高，較為繁雜 常需使用有機(jī)溶劑，對(duì)工作人員健康及環(huán)境有一定影響,免疫分析法的基本原理,Ag + Ab Ag-Ab Ag* + Ab Ag*-Ab,免疫分析法的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn) 靈敏度高 樣本預(yù)處理簡(jiǎn)單，測(cè)定時(shí)間短，適合大量樣本的測(cè)定 操作簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高，對(duì)工作人員技術(shù)要求較低,缺點(diǎn) 不能同時(shí)測(cè)定藥物的代謝物，也不能同時(shí)測(cè)定多

20、種藥物 需要專門的試劑盒和設(shè)備，測(cè)定成本較高 不能進(jìn)行定性分析,三環(huán)類抗抑郁藥治療藥物監(jiān)測(cè)的有關(guān)參數(shù),部分抗精神病藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及參考治療濃度范圍,碳酸鋰的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),生物利用度 100% 達(dá)峰濃度時(shí)間 24h 表觀分布容積 0.790.34L/kg 消除半衰期 228 h(1230h) 血漿清除率 0.350.11ml/min/kg 經(jīng)尿排出 9515% 有效血清鋰濃度 0.31.3mmol/L 中毒血清鋰濃度 1.5mmol/L,卡馬西平的濃效關(guān)系,抗癲癇的有效濃度范圍為812mg/L (3451mmol/L) 用于治療燥狂發(fā)作和情感障礙維持治療的有效濃度范圍為412mg/L(17

21、 51mmol/L) 我院吳艷梅、姜佐寧等1994年的研究結(jié)果是，卡馬西平濃度在5.19.8mg/L的范圍內(nèi)63.7%的病人對(duì)維持治療有效。 一般認(rèn)為不良反應(yīng)出現(xiàn)于血清濃度高于10mg/L時(shí)，當(dāng)血清濃度達(dá)到1215mg/L時(shí)不良反應(yīng)加重,第五節(jié),新藥的臨床試驗(yàn),新藥開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程,期臨床試驗(yàn)健康志愿者，了解新藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，人對(duì)新藥的耐受性，確定可用于臨床的安全有效劑量與合理用藥方案。 期臨床試驗(yàn)即隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。目的是對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)考察，推薦臨床給藥劑量。（隨機(jī)雙盲100對(duì)） 期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大多中心臨床試驗(yàn)，目的在較大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥的安全性和有效性。（300+

22、100例） 期臨床試驗(yàn)新藥上市后監(jiān)測(cè)（Postmarketing Surveillance PMS）。對(duì)廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行考察療效，重點(diǎn)是考察不良反應(yīng)。還包括未能在上市前進(jìn)行的特殊病人安全有效性考察。（開(kāi)放2000例,新藥臨床試驗(yàn)分期,新藥臨床試驗(yàn)基本原則：道德方面,試驗(yàn)前必須有設(shè)計(jì)，應(yīng)明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、不入選標(biāo)準(zhǔn)、淘汰標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)定在何種條件下應(yīng)終止試驗(yàn)。 試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。 試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)對(duì)病人有利。 研究者必須符合資格要求，并能履行研究人員職責(zé)。 受試者必須自愿。試驗(yàn)前必須獲得受試者口頭或書面知情同意。 不能選擇本人不能充分表達(dá)允許與否的人作為受試者。 不得進(jìn)行已知有致殘或傷亡可能的臨床試驗(yàn)。 對(duì)遭受試驗(yàn)損害者應(yīng)給予補(bǔ)償，并負(fù)責(zé)治療,新藥臨床試驗(yàn)基本原則：技術(shù)方面,對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trials)：常用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)化(randomization)：常用的隨機(jī)化方法 盲法試驗(yàn)(blind trial technique) 安慰劑(placebo) 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria and exclusion criter