（醫(yī)學(xué)課件）乙肝抗病毒.pptx

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療,1,背景,持續(xù)、活躍的乙型肝炎病毒 (HBV) 復(fù)制是慢性乙型肝炎 (CHB) 疾病進(jìn)展的最重要因素。 只有長期抑制HBV復(fù)制，才有可能防止疾病進(jìn)展。 HBV在復(fù)制過程中，在肝細(xì)胞核內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA) 并可持續(xù)存在。 核苷(酸)類藥物(NAs)主要抑制HBV復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，對cccDNA無直接抑制或清除作用。 IFN是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療目前尚有爭議，對失代償期肝硬化患者IFN是禁忌證應(yīng)尋求其他替代治療,2,CHB患者存在特異性免疫功能障礙，而NAs無直接的免疫調(diào)節(jié)作用。 現(xiàn)有NAs抗病毒治療很難徹底清除HBV，僅部分HBV e抗原

2、 (HBeAg) 陽性并伴有明顯丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高的患者可實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，甚至HBV 表面抗原 (HBsAg) 消失或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 大部分CHB患者，尤其是HBeAg陰性CHB和肝硬化患者，需要長期抗病毒治療。 臨床實踐表明，即使按照國內(nèi)外現(xiàn)行CHB管理指南或共識建議的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高,3,Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20,HBsAg Prevalence in the World,HBsAg Prevalence,8% (high,2% to 7

3、% (intermediate, 2% (low,7.18,4,慢乙肝疾病進(jìn)展的風(fēng)險因素,年齡40歲 男性 纖維化程度 ALT升高 HCC家族史,HBV DNA高水平 持續(xù)HBeAg陽性 持續(xù)HBsAg陽性 HBV基因型C HBV突變(BCP, pre-S) 合并HCV/HDV感染 合并HIV感染,酒精攝入量高 黃曲霉素暴露 吸煙 糖尿病 肥胖,其他因素,病毒因素,宿主因素,5,NAs長期治療的必要性,目前國內(nèi)外CHB指南或共識治療目標(biāo)為：最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌 (HCC) 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時

4、間。 正確認(rèn)識NAs治療的長期性，合理選擇抗病毒藥物、系統(tǒng)監(jiān)測其療效和不良事件并長期隨訪其臨床轉(zhuǎn)歸，尤其具有重要意義,6,乙型肝炎病毒復(fù)制循環(huán)及NAs作用靶點,注：HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型DNA；cccDNA：共價閉合環(huán)狀DNA； pgRNA：前基因組RNA; mRNA：信使RNA,7,現(xiàn)有的NAs只作用于HBV復(fù)制的 (3)、(4)、(5) 環(huán)節(jié)，對病毒復(fù)制的其他環(huán)節(jié)無明顯作用。因此，cccDNA可在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在并作為HBV的復(fù)制模板，持續(xù)產(chǎn)生子代HBV，感染其他肝細(xì)胞。 cccDNA一旦在肝細(xì)胞核內(nèi)形成，即具有高度穩(wěn)定性，可持續(xù)產(chǎn)生子代病毒而不受細(xì)胞分裂的影響。 據(jù)數(shù)學(xué)

5、模型推算，應(yīng)用阿德福韋酯 (ADV) 治療的患者，需要14.5年才能完全清除其肝細(xì)胞核中的cccDNA。因此，盡管NAs治療可有效抑制HBV復(fù)制，少數(shù)患者可達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或甚至HBsAg消失，但肝細(xì)胞核內(nèi)仍存在cccDNA，停藥后仍有可能復(fù)發(fā),8,cccDNA、HBeAg和HBsAg的減少或清除主要依賴于宿主免疫系統(tǒng)的作用。 NAs可暫時改善機體對HBV的免疫應(yīng)答，但無直接免疫調(diào)節(jié)作用。 盡管NAs可有效降低肝細(xì)胞和血清中HBV DNA水平，但對血清中HBeAg和HBsAg水平無明顯降低作用。因此，NAs有限療程治療難以達(dá)到停藥后持久的免疫應(yīng)答,9,抗病毒治療的適應(yīng)癥,從原則上講，慢

6、性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活躍的病毒復(fù)制就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。但是抗病毒治療的療效與患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)密切相關(guān)。處于免疫耐受期的患者在目前的抗病毒藥物治療情況下，常常難以取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。即使處于免疫清除期的患者也是免疫功能激活和相對靜止相互交替，在免疫功能相對靜止階段抗病毒治療的療效也有限。一般來說，患者血清 ALT 水平是免疫功能是否激活的標(biāo)志，也是抗病毒治療的指征之一,10,我國的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治療的一般適應(yīng)癥包括： HBV DNA105拷貝/ml（HBeAg陰性者為104拷貝/ml）；ALT2ULN；如用于干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN，血總膽紅素水平2UL

7、N；如ALT2ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4，或G2炎癥壞死。具有 并有 或 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。 在掌握這些適應(yīng)癥的同時應(yīng)當(dāng)注意的是，首先應(yīng)排除由藥物，酒精合其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常；乙型肝炎肝硬化患者AST水平可高于ALT，可參考AST水平,11,HBV DNA + + + ALT ULN - - 年齡 40 40 - 疾病進(jìn)展證據(jù) 有 抗病毒 肝活檢 肝活檢,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者， 亦

8、應(yīng)考慮給予抗病毒治療,12,HBeAg持續(xù)陽性40歲者預(yù)后差,Chen Y. Hepatology 2010; 51:435,13,EASL指南：治療指征,對HBeAg陽性和陰性慢性乙肝的治療指征一般相同，主要基于以下3點綜合考慮,1. 血清HBV DNA 水平 2000 IU/ml 2. 血清 ALT 水平高于ULN,3. 肝活檢 (一旦確證，或用非創(chuàng)傷性指標(biāo)) 評價肝病嚴(yán)重度,為中度或重度壞死炎癥和/或用標(biāo)準(zhǔn)計分系統(tǒng)顯示為中度 纖維化,符合1、3，甚至ALT正常，也可開始治療 (A1,可考慮年齡、健康狀況、HCC家庭史或肝硬化和肝外表現(xiàn),14,EASL指南：有明顯活動性慢性乙肝患者,HBe

9、Ag陽性和陰性患者，ALT2XULN，血清HBV DNA 20,000 IU/ml，甚至無肝活檢，也可開始治療 (B1,肝活檢可提供更有用信息，但不會改變治療決定,非創(chuàng)傷性方法評價肝纖維化程度，最重要是可排除,肝硬化，這對無肝活檢而開始治療的患者十分有用,15,NUCs可分為三類:L2核苷類 (拉米夫定LAM、替比夫定LdT和恩曲他濱 )、脫氧鳥苷類似物( 恩替卡韋ETV )以及無環(huán)核苷磷酸鹽化合物( 阿德福韋酯ADV和替諾福韋酯TDF )。我國已批準(zhǔn)拉米夫定 、 阿德福韋酯 、 恩替卡韋及替比夫定用于 CHB 治療。在美國及歐洲除上述4種藥物外 ,替諾福韋酯也已被批準(zhǔn)用于 CHB 治療 。

10、干擾素可分為普通IFN及Peg2IFN,我國均已批準(zhǔn)用于 CHB 的治療,核苷（酸）類藥物和IFN,16,治療乙型肝炎藥物,聚乙二醇干擾素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韋,聚乙二醇干擾素- 2a,阿德福韋酯,拉米夫定,IFN,USFDA SFDA,替諾福韋,17,Nas 與-治療CHB的優(yōu)缺點比較,18,ADV的腎臟毒性需要關(guān)注代償期患者連續(xù)應(yīng)用年后腎臟毒性的發(fā)生率為，等待肝移植和移植后患者的發(fā)生率更高，每個

11、月監(jiān)測血清肌酐和血磷水平是必要的，需要時可更頻繁。 ETV總體耐受性良好且耐藥發(fā)生率較低，動物研 究中曾有肺部良性腫瘤的報道，但未在人體研究及應(yīng)用中證實有報道治療基線評分 的相關(guān)肝硬化患者中出現(xiàn)乳酸酸中毒其風(fēng)險。 LAM的安全性總體較好，但耐藥發(fā)生率相對較高,曾有報道出現(xiàn)橫紋肌溶解,19,LdT引起肌病包括橫紋肌溶解 中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的安全問題和相對較高的耐藥發(fā)生率是臨床應(yīng)用的顧慮。 TDF最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)也有報道引起低磷血癥及骨代謝異常，此外在感染患者中已有腎毒性的報道因此應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。 核苷酸類似物的線粒體毒性可產(chǎn)生全身系統(tǒng)性病變包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂

12、肪肝、巨紅細(xì)胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等 因此應(yīng)定期嚴(yán)密監(jiān)測、腎功能、血磷、淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)肌病腎毒性骨質(zhì)疏松神經(jīng)病變胰腺炎等嚴(yán)重不良反 應(yīng)建議及時更換其他核苷酸類似物治療,20,耐藥管理,耐藥是制約核苷酸類似物長期抗病毒治療的重要問題。一旦耐藥發(fā)生，不僅使已取得的治療獲益喪失，還有導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化疾病加速進(jìn)展為肝衰竭增加肝移植發(fā)生的風(fēng)險使死亡風(fēng)險增加。 三個概念 病毒學(xué)突破：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其水平較治療中最低點上升，并在間隔個月以上的第次檢測證實。生化學(xué)突破：在未更改治療方案的情況下，基線，且在治療中已降至正常的患者，升至高于。病毒學(xué)反彈

13、：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其載量超過治療前水平,21,病毒學(xué)突破是耐藥最早的臨床表現(xiàn)。發(fā)生病毒學(xué)突破后，以上的患者可出現(xiàn)生物化學(xué)突破。如不及時挽救治療，可發(fā)生病毒學(xué)反彈和肝炎發(fā)作，也可能出現(xiàn)肝臟功能失代償、急性肝衰竭，甚至死亡。依從性差和或病毒耐藥是治療時出現(xiàn)病毒學(xué)突破的主要因素。在病毒學(xué)突破前已可檢測到基因型耐藥和表型耐藥。不是所有病毒學(xué)突破均由抗病毒耐藥突變引起，必須進(jìn)行確證,22,目前我國尚缺乏規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的基因型耐藥檢測方法，不同的引物、不同的測序公司、不同的試劑盒，結(jié)果可能不同。因此，基因型耐藥檢測必須標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，并用統(tǒng)一方法檢測，根據(jù)患者的

14、用藥情況進(jìn)行針對性的基因型耐藥檢測。只有用實時定量才有可能進(jìn)行基因型耐藥檢測。 常用檢測方法：產(chǎn)物直接測序法 產(chǎn)物克隆測序法 限制性片段長度多態(tài)性技術(shù) 線性探針反向雜交法。此外，還有基因芯片技術(shù)、限制性片段質(zhì)譜多態(tài)性分析、焦磷酸測序法和深度測序法等,23,耐藥預(yù)防和治療策略,24,24,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則,25,26,仔細(xì)了解患者既往治療史初始選用強效和高耐藥基因屏障藥物如、的單藥長期治療，加強患者對疾病的認(rèn)識和依從性教育，避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治。 亞太地區(qū)美國及歐洲肝病學(xué)會的指南均推薦高效低耐藥的和作為治療相關(guān)肝硬化患者的首選或優(yōu)先考慮藥物，中國指南也

15、指出對相關(guān)肝硬化患者只要條件允許盡可能選擇高效低耐藥藥物治療?？紤]到肝硬化患者長期治療的需要因此本共識推薦在條件許可的條件下建議首選或優(yōu)先選用強效和低耐藥的藥物如、的單藥長期治療,初始治療選擇和初始聯(lián)合用藥,27,藥物選擇 初治患者可以用IFN (IB)或Peg IFN (IA)，也可用ETV (IA)，TDF (IA) ，ADV (IB)，Ldt (IB)或LAM (IB)。 也可使用胸腺肽-(IB)。 推薦ETV和TDF為首選核苷（酸）類藥物,APASL指南推薦意見,28,兩種核苷酸類抗病毒藥物初始聯(lián)合是否獲益更多研究結(jié)論不一，目前尚無足夠的證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療比采用高效低耐藥的單藥治療更有效 ?？紤]到在嚴(yán)重失代償期患者中初始聯(lián)合可能增加肝臟對多種藥物的代謝負(fù)擔(dān)，增加安全性隱患和多藥耐藥的潛在風(fēng)險，因此，初始聯(lián)合治療應(yīng)慎重,29,監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段 完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CH