膿毒血癥AKI[內(nèi)容充實]

1、膿毒血癥急性腎損傷發(fā)病機制與診治進展,1,醫(yī)學參考,目錄,2,膿毒血癥,膿毒癥（sepsis）是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），臨床上證實有細菌存在或有高度可疑感染灶,發(fā)病機制,導(dǎo)致多臟器功能衰竭,3,膿毒血癥多器官功能衰竭發(fā)生率高,Angus DC et al. Crit care med 2001;29: 1303-10 Vincent JL et al. Crit care med 1998; 21: 1793-1800,4,各臟器功能衰竭表現(xiàn),5,AKI在膿毒血癥中發(fā)病率,Rangel-Fr

2、austo et al JAMA 1995,6,膿毒血癥AKI近5年來發(fā)病率逐漸增高,ANZICS APD,7,膿毒血癥AKI（Septic AKI）定義,目前尚無統(tǒng)一的定義 臨床表現(xiàn)符合膿毒血癥或膿毒血癥性休克的標準 沒有其他已知的導(dǎo)致腎臟損傷的原因或誘因 符合AKI的診斷標準,膿毒血癥2001年國際膿毒癥專題討論會定義 （1）原發(fā)感染灶的癥狀和體征； （2）SIRS的表現(xiàn)； （3）膿毒癥進展后出現(xiàn)的休克及進行性多器官功能不全表現(xiàn),8,B.E.S.T. Kidney study,23個國家，52個ICU 中29,269例患者 其中1,738例患者發(fā)生了嚴重的急性腎功能衰竭 (u尿素 30 m

3、mol/L 或尿量200 ml/12 hrs or 需要接受腎臟替代治療) 1,260例患者接受腎臟替代治療RRT 833例ARF患者是由于膿毒血癥引起的,Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al. JAMA 2005; 294: 813-818 Clin J Am Soc Nephrol 2: 431-439, 2007,9,Bagshaw et al CJASN 2007,Logrank, p0.0001,OR 1.48; 95% CI 1.2-1.9. p=0.001,膿毒血癥AKI的死亡率高,10,S-AKI和非S-AKI比較(I,Bagshaw et

4、al CJASN 2007,11,S-AKI和非S-AKI比較(II,Bagshaw et al CJASN 2007,12,腎功能參數(shù)比較,膿毒血癥患者無尿發(fā)生率更高,膿毒血癥患者更傾向于接受持續(xù)性腎臟替代治療,Bagshaw et al CJASN 2007,13,膿毒血癥感染源,胸源性感染最為常見,14,小結(jié),膿毒血癥是導(dǎo)致ICU發(fā)生AKI最常見的原因，住院病死率高 S-AKI患者的血流動力學變化大，實驗室檢查結(jié)果波動大 少尿發(fā)生率高，接受腎臟替代治療模式更傾向于CRRT,15,目錄,16,傳統(tǒng)理論-低灌注學說,Schrier RW et al N Eng J Med 2004,351:

5、159-69,17,該理論的缺陷,腎臟血流灌注（腎血流量 RBF）無法真正的測量。在RBF總體增高情況下，腎小球血流動力學改變也可引起腎功能丟失。 傳統(tǒng)的理論基于動物模型基礎(chǔ)上，不同的動物模型，RBF變化和功能變化不同，且與人類疾病的關(guān)聯(lián)程度有限。 非血流動力學因素，例如凋亡、先天性免疫反應(yīng)、NO等因素沒有得到足夠重視,18,發(fā)病機制-凋亡,S-AKI時，腎小管的凋亡占主導(dǎo)地位，而非腎小管壞死。 Lerolle等人對S-AKI和非S-AKI患者進行了尸體腎檢。 急性腎小管損傷程度與血乳酸鹽濃度相關(guān)。 中性粒細胞，單核細胞浸潤在S-AKI患者更為顯著（圖1）。 腎小管細胞凋亡伴隨有凋亡小體出現(xiàn)（

6、2.9%腎小管），較對照組明顯（圖2），19例患者中僅有4例出現(xiàn)小動脈/動脈血栓，不伴有DIC（圖3,圖1 圖2 圖3,Lerolle N, et al Intensive Care Med (2010) 36:471478,19,凋亡與壞死區(qū)別,20,促使細胞凋亡的途徑,21,腎小管凋亡帶來的挑戰(zhàn),在凋亡信號通路中，有很多環(huán)節(jié)可以進行調(diào)節(jié)，而達到治療目的。 S-AKI是“全身性”疾病，單純的腎臟血流量不再是主導(dǎo)機制，“腎前性”AKI的概念要進一步修訂。 急性腎小管壞死并非S-AKI的病理基礎(chǔ)，也沒有證據(jù)表明尿液可以區(qū)分結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的AKI,22,自噬（autophagy,自噬是由 As

7、hford 和 Porter 在 1962 年發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)有“自己吃自己”的現(xiàn)象后提出的，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新的一個分解代謝過程。 自噬作為一種進化上非常古老和保守的代謝途徑，參與調(diào)節(jié)細胞物質(zhì)的合成，降解和重新利用之間的代謝平衡，影響參與到生物生命過程的方方面面,23,自噬參與AKI腎小管上皮細胞保護,順鉑刺激6小時后 腎小管上皮細胞,自噬小體,細胞漿隔離形成前自噬小泡,自噬小泡與溶酶體緊密

8、連接,自噬小體錨定并進入溶酶體,包含細胞器的自噬小體,24,抑制自噬增加細胞凋亡,注：3-MA和BAF是細胞自噬抑制劑,Kidney International (2008) 74, 631640,cisplatin,Cisplatin+3-MA,Cisplatin+BAF,25,Toll樣受體,Toll樣受體（TLRs）是調(diào)節(jié)機體天然免疫和獲得新免疫的受體家族，參與小管間質(zhì)性損傷的免疫反應(yīng),TLR4可以識別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，熱休克蛋白，體內(nèi)類肝素硫酸鹽和透明質(zhì)酸鹽降解的多糖部分也可激活TLR4,TLR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA) 阿拉伯甘聚糖(L

9、AM)及酵母多糖等,TLR5可以識別鞭毛蛋白， TLR3特異識別病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物ds-RNA,TLR9識別細菌的CpG-DNA，激活B細胞和APC的免疫刺激特性,26,TLR-4抑制劑預(yù)防AKI發(fā)生,研究設(shè)計：分3組，感染大腸桿菌的成年綿羊接受TLR4抑制劑TAK242或安慰劑，另一組LPS處理綿羊接受去甲腎上腺素以保持血壓穩(wěn)定,TAK242處理山羊24h后，尿量無明顯減少，肌酐清除率高于安慰劑和血壓對照組,Johan Fenhammar, et al. Anesthesiology 2011; 114:11307,27,Johan Fenhammar, et al. Anesthesiol

10、ogy 2011; 114:11307,TAK242處理組山羊，Scr、BUN、P-乳酸、尿Ngal水平均較低,28,目錄,29,AKI診斷的現(xiàn)狀,AKI診斷缺乏早期、可靠的生物學指標。 對于腎功能評估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值為基礎(chǔ)的計算公式，這些計算方法對ICU患者并不適合。 AKI診斷需要精確和敏感的的指標，AKI的分級需要“多維的”的評價體系,30,RIFLE診斷標準,Risk,Injury,Failure,Loss,ESRD,敏感性高,特異性高,AKI的轉(zhuǎn)歸,31,AKIN標準（修訂的RIFLE,基于血肌酐值,基于尿量,開始腎臟替代治療,去除了GFR作為診斷指標 III期開始行腎臟替

11、代治療 AKI診斷基于48小時內(nèi)兩個肌酐值,32,KDIGO指南,AKI的定義為下面任意一條： 1.在48小時內(nèi)血肌酐值大于0.3mg/dL（26.5mol/L）； 2.已知或推測血肌酐在過去一周時間內(nèi)比基線水平升高1.5倍； 3.尿量在6h內(nèi)少于0.5ml/Kg/h。 AKI分期,33,新的AKI生物標記物(biomarker,半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (cystatin C) 腎損傷分子1（KIM-1） 中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL） 白細胞介素18（IL18） 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP,34,NGAL,結(jié)合在明膠酶上的25KD蛋白質(zhì)，最早發(fā)現(xiàn)于粒細胞內(nèi)，生物學特性復(fù)

12、雜 缺血性損傷可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL濃度增加 缺血和膿毒血癥引起AKI患者尿NGAL升高達正常100倍 在兒童心臟手術(shù)心肺旁路建立2小時后尿中NGAL高水平表達可預(yù)示AKI的發(fā)生 預(yù)示移植腎功能延遲恢復(fù) AKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早24天，敏感性100，特異性98,35,IL-18 屬前炎癥因子，缺血時受損近端小管釋放入尿 AKI患者尿中IL-18顯著升高；在移植腎功能延遲恢復(fù)患者尿中也顯著升高 KIM-1 腎小管上皮細胞膜上1型跨膜糖蛋白，近年發(fā)現(xiàn)在耳蝸毛細胞膜上也有分布 缺血及腎中毒損傷時高表達，胞外段脫落至尿液中，屬腎損傷檢測標記物 敏感性高：

13、缺血12h即可升高 特異性好：具有較好的組織分布特異性,36,肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP,L-FABP主要表達在近曲小管，其功能尚不明了 局灶性腎小球壞死、糖尿病腎病、冠脈造影劑所致腎病、心臟轉(zhuǎn)流術(shù)后急性腎損傷以及腎臟移植缺血再灌注損傷方面均顯示了較好的預(yù)測作用,37,各種標記物的比較,內(nèi)容：比較Nagl，KIM-1，IL-18， L-FABP在診斷AKI中預(yù)測價值 對象：心外科手術(shù)，進行心肺旁路循環(huán)的220例兒科患者 27%患兒發(fā)生AKI，Biomarker升高時間如下： Ngal 2h 增加AUC 從0.75到0.85 （p 0.0001） 6h時增加到0.91 IL-18 6h 增

14、加AUC 0.72到0.84 L-FABP 6h 增加AUC 0.72到0.77 KIM-1 12h,J AM Coll Cardiol 2011 Nov 22;58(22):2301-9,聯(lián)合使用增加有助于早起發(fā)現(xiàn)AKI,38,各種標記物的比較,設(shè)計：比較cystatin C, NGAL，-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶，IL-18, KIM-1在腎前性AKI中診斷價值 對象：ICU中529例患者 結(jié)果 KIM-1，cystatin C和IL-18升高 NGAL無升高 原因有待進一步研究,Kidney Int. 2012 Mar 14,提示：并非所有AKI患者均可出現(xiàn)上述標記物的升高，可能與腎前性AKI病情

15、本身較輕有關(guān),39,目錄,40,AKI常用的替代療法,連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapies, CRRTs ） 間斷性腎臟替代治療（intermittent renal replacement therapies, IRRTs ） 間歇性血液透析（intermittent hemodialysis, IHD） 持續(xù)低效透析（sustained low-efficiency dialysis, SLED） 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD,41,連續(xù)性血液凈化技術(shù)（CRRT,血流量：150-200ml/min，透析

16、液流量：17-40ml/min 超濾量：35-45ml/(hkg)，原理：對流、彌散,42,間歇性血液透析（IHD,血流量：200-300ml/min 透析液流量：500-800ml/min 透析器：選用生物相容性透析膜 原理：彌散、對流 透析劑量：2-4h/次 3-6次/周,43,Davies HT et al. Intensive Crit Care Nurs (2008,AKI不同治療方式的優(yōu)缺點,44,IHD和CRRT對病人存活率及 腎功能恢復(fù)作用的比較,Intensive Crit Care Nurs (2008,45,醫(yī)學參考,IHD和CRRT對病人存活率及腎功能恢復(fù)作用的比較,I

17、ntensive Crit Care Nurs (2008,46,醫(yī)學參考,大多數(shù)觀點認為，CRRT更適合于血流動力學不穩(wěn)定的AKI患者或需要大量清除液體，以便能更好地治療的患者。 CRRT并不優(yōu)于IHD 持續(xù)低效透析（SLED）與CRRT的比較還缺乏RCT研究結(jié)果，因此血流動力學不穩(wěn)定患者仍推薦CRRT治療,腎臟替代治療方式的選擇,47,雜合式腎臟替代療法,采用持續(xù)、低效、延長時間的日間血液透析或血液透析濾過治療，來替代目前以連續(xù)性靜-靜脈血液濾過為基礎(chǔ)的CRRT。它綜合了CVVH與間歇性血液透析(IHD)治療的優(yōu)點。目前在歐美國家約25%醫(yī)師開此種處方治療病人，約7%AKI患者在初次治療時

18、接受此模式,第13屆連續(xù)性腎臟替代治療國際研討會摘要,每日延長透析 Extended Daily Dialysis 持續(xù)低效透析 Sustained Low-efficiency Daily Dialysis 每日延長濾過 Extended Daily Diafiltration 持續(xù)低效濾過 Sustained Low-efficiency Daily Diafiltration,48,雜合式腎臟替代治療的特點,采用普通血液透析機 血流量：150200 ml/min 透析液流速：100-300 ml/min 治療時間：8-12小時 頻率：37次/周,49,可根據(jù)患者具體情況采取不同凈化方式

19、血流動力學穩(wěn)定 清除溶質(zhì)持續(xù)恒定 不需要24小時連續(xù)治療 治療費用相對較低,雜合式腎臟替代治療的優(yōu)勢,50,AKI患者每日透析較隔日透析腎功能恢復(fù)更快,研究對象：AKI患者 例數(shù)：160例 隨機分為每日透析（EDD）和隔日透析（EOD,Schiffl Het al. N Engl J Med 2002; 346: 305310,51,高容量血液濾過治療感染性休克,研究對象：外科ICU中嚴重的、低血壓、低臟器灌注的感染性休克患者。 類型：前瞻性、非隨機化研究。 內(nèi)容：12h高容量血液濾過,接受治療組的患者腎上腺素需求量減少、平均動脈壓升高、血乳酸鹽水平低，可作為感染性休克的補救措施,Rodrig

20、o Cornejo, et al. Intensive Care Med (2006) 32:713722,52,多粘菌素B血液灌流治療感染性休克EUPHAS研究,多中心、前瞻、隨機對照研究 對象：64例接受外科手術(shù)的膿毒血癥或感染性休克患者 分組：常規(guī)治療+多粘菌素B灌流組VS常規(guī)治療組 主要終點事件：平均動脈壓和升壓藥物使用量 次要終點事件：PaO2/FIO2（吸入氧分數(shù)）、臟器衰竭變化、SOFA分數(shù)、28天死亡率。,Cruz DN, JAMA 2009; 301:24452452,53,結(jié)果,Cruz DN, JAMA 2009; 301:24452452,治療72h后，接受灌流組的患者

21、平均動脈壓高于對照組，血管升壓藥的用量低于對照組，28天死亡率低于對照組,54,治療劑量選擇-ATN研究,ATN（VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network） 前瞻隨機平行對照研究 對象合并AKI或其他臟器衰竭或膿毒血癥的危重癥患者 隨機分為強化治療組和非強化治療組 方法 CRRT、IHD、SLEDD 根據(jù)心功能評分SOFA2，接受IHD； SOFA2，接受CRRT 主要終點事件 60天死亡率,N. Engl. J. Med. 359,720 (2008,55,治療劑量選擇-RENAL研究,RENAL（The Renal Replacement Therapy Study Investigators） 前瞻隨機平行對照研究 2005年12月30日 至 2008年11月28日 澳大利亞和新西蘭的35個ICU參加 主要研究終點：隨機分組后90天病死率 隨機分組 分為高劑量組治療組和低劑量治療組,N. Engl. J. Med. 361, 16271638 (2009,56,ATN和RENAL研究結(jié)果,大劑量腎臟替代治療并不能使生存率獲益，不能降低死亡率，不能減少腎外器官衰竭,57,高容量血液透析研究-IVOIRE study,ADQI定義：高容量血液透析（HVHF）35ml/Kg/h hIgh Volume in I