《抗?jié)兯帯稰PT課件.ppt

1、第十四章 抗?jié)兯?(Antiulcer Drugs,概 述,H1受體,H3受體,H2受體,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 參與血壓、心率和體溫的控制，涉及偏頭痛、學習,H4受體,胃、十二指腸壁細胞膜 激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP與Ca2+激活胃壁細胞的質子泵胃酸和胃蛋白酶,小腸、脾、免疫細胞 參與感染、過敏,支氣管和胃腸道平滑肌 平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管壁通透性增加，腺體分泌增多紅腫,酞茂異喹,組胺的體內(nèi)生化途徑,肥大細胞 嗜堿性粒細胞,肥粒 大細 細胞 胞,抗原,IgE,組胺,其它過敏介質,磷脂酶,H1受體,過敏反應,抗過敏藥 抗?jié)兯?H1受體拮抗劑 過敏介質阻滯劑,經(jīng)典的 無中樞作用的,H2受體拮

2、抗劑 質子泵抑制劑 前列腺素類化合物,消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計約有5-10% 的人在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍 癥狀：胃液分泌過多，使胃壁消融損傷 對胃酸和胃蛋白酶產(chǎn)生、分泌過程以及拮抗H2受體所產(chǎn)生的作用的認識H2受體拮抗劑,常見的胃潰瘍,特殊類型的胃潰瘍,1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱） 2、治愈率高（現(xiàn)已達90%） 3、防止復發(fā)和并發(fā)癥 4、免除藥物的副反應 5、價廉易得,臨床對抗?jié)兯幬锏囊?發(fā)病機制“平衡學說,平衡學說”：侵襲因素和防御因素 侵襲因素：胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)等 防御因素：碳

3、酸氫鹽、胃黏液屏障和前列腺素等,針對侵襲因素的藥物治療,抗酸劑 碳酸氫鈉、氫氧化鋁等 胃酸分泌抑制劑 70年代后 H2受體拮抗劑 質子泵抑制劑 抗微生物藥殺滅幽門螺桿菌藥物,針對防御因素的治療,使用具有細胞保護作用的藥物（如硫糖鋁、膠體鉍、前列腺素激動劑等），促進碳酸氫鹽的分泌，或提高胃黏液層厚度等方式,胃酸分泌原理,抑制胃酸過量分泌的途徑,H2受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、胃泌素受體拮抗劑 質子泵抑制劑 前列腺素類化合物,40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應、損傷和胃酸分泌的生理調節(jié),第一節(jié) H2受體拮抗劑 （ H2 Receptor Antagonists,20世紀40年代出現(xiàn)的抗

4、組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應，用于抗過敏疾病。但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用 猜想：存在組胺受體的兩個亞型，并把可能在胃壁細胞存在的有關胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體,鹽酸苯海拉明,1964年，以藥理學家Black博士為首的研究小組，開始了H2受體拮抗劑的研究工作 抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物,一、Cimetidine的藥物設計,信心十足,H2受體拮抗劑的發(fā)展,合理藥物設計 Rational drug design,Histamine,H2激動劑：位阻大，限制了側鏈的自由旋轉,生理pH,提示：尋找拮抗劑，應該降低側鏈氮原子的電子密度,N脒基組胺,激動/拮抗,提示：H2受體存在兩

5、個陰離子性質的部位。尋找拮抗劑，咪唑環(huán)和側鏈末端氮原子應該距離要遠些,SKF 91486 拮抗活性6-8倍，弱激動作用,SKF 91581 側鏈無堿性，不具電荷而具極性，激動（-），弱拮抗,布立馬胺（burimamide） 高選擇性，H2受體拮抗劑 不可口服（100,側鏈氨基與受體的激動劑鍵合部位結合 末端氨基與受體的拮抗劑鍵合部位結合 咪唑鍵合部位 降低堿性可以提高拮抗活性,動態(tài)構效關系分析,吸電子基 有利于型 推電子基 有利于型,布立馬胺的主要質點之一是陽離子（40%），1，4-互變異構體最少；而組胺的主要質點是1，4- 互變異構體（近80%），陽離子只占少部分（約3%） 兩者占優(yōu)勢的質點

6、各不相同,布立馬胺的構效關系,研究認為，如果拮抗劑的活性質點主要是與組胺相同的1，4-互變異構體，則拮抗作用可能增強 明確了進一步研究的方向是通過基的變化，增加1，4-互變異構體的量,將Burimamide側鏈中的一個次甲基換成電負性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈 在咪唑環(huán)的5 位接上供電子的甲基，得到甲硫咪特,得到甲硫米特,生理pH下，甲硫米特的1，4-異構體占優(yōu)勢,體外試驗，拮抗活性比Burimamide強8-9倍；體內(nèi)試驗，對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強 5倍 活性強度和安全性都達到臨床試用的要求,甲硫米特證實了設想,在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥，試驗被迫終

7、止,我們接到公司的電話， 說甲硫米特遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了。,甲硫米特被槍斃,拮抗作用增強 活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細胞缺乏,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)-開辟了抗?jié)兯幮骂I域,西咪替丁是第一個上市（77年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美元/100粒，是第一個年銷售額超過10億美元的藥物，以后在世界上100多個國家獲準上市，“重磅炸彈” 長期應用可引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育,2005年諾貝爾生理學/醫(yī)學獎,Barry J. Marshell J. Robin Warren（Aust

8、ralia） 消化性潰瘍的細菌學說：胃部有幽門螺旋桿菌的感染,二、H2受體拮抗劑的結構類型,咪唑類（第一代,西咪替?。╟imetidine,性質,1咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH9 2氰基胍：中性，強酸條件下（pH 1）高溫100加熱2小時，氰基失去； 稀酸溶液中，氰基氨甲酰胍加熱胍 3代謝： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 4對細胞色素P-450有抑制作用,呋喃類（第二代,Glaxo 1982年上市 me-too drug 抑制胃酸分泌作用是西米替丁的5-8倍，副作用低 打破了咪唑環(huán)是H2受體拮抗劑的必要結構的設定,2. 室溫干燥條件穩(wěn)定 3. 代謝：N-氧化，S-氧化和N-去甲基 用途： 用于治

9、療胃及十二指腸潰瘍等 副作用較小，無抗雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小 具有高效、速效、長效的特點,性質： 1反式有效，順式無活性,噻唑類（第三代,胍基增加了與受體的結合力,1986年 作用是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍 抑制胃蛋白酶分泌,1987年上市 作用為西咪替丁的3-4倍，生物利用度為90-100,哌啶甲苯類,雷尼替丁的5-10倍 慢性毒性大,1986年上市 西咪替丁的4-6倍 極性平面基團,西咪替丁的10倍，長效 具粘膜保護作用,三、H2受體拮抗劑的構效關系,堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán) 平面、極性的基團，在生理pH值條件下離子化程度很低，能和受體形成一個以上的

10、氫鍵 中間連接鏈：一條易曲撓旋轉的柔性原子鏈或剛性環(huán)。鏈的長度為組胺側鏈的2倍即4個原子。鏈的長度與拮抗性有關,四、雷尼替丁的合成,第二節(jié) 質子泵抑制劑,H+/K+-ATP酶又稱為質子泵，分布在胃壁細胞； 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌濃度很高的胃酸,奧美拉唑的發(fā)現(xiàn),奧美拉唑,苯并咪唑,吡啶環(huán),亞磺?；?1. 1998年上市 2. 具有弱堿性 3. 亞砜具有手性，(S)-(-)異構體（埃索美拉唑），藥用（,苯并咪唑,4. 前藥在胃壁細胞內(nèi)氫離子的影響下，重排成活性形式,奧美拉唑前藥循環(huán),5. 副作用小，耐受性好。因其抑制胃酸分泌的作用強而且持久，動物實驗中發(fā)現(xiàn)可導致胃癌，臨床不宜長期服用 6. 奧美拉唑的臨床應用： 幽門螺旋桿菌 二聯(lián)：奧美拉唑+阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394 三聯(lián)：二聯(lián)+甲硝唑 根治率96.498.1 治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等，治愈率高于H2受體拮抗劑 自1997年