大劑量低頻率使用促紅素臨床研究

1、大劑量低頻率使用促紅素臨床研究,腎性貧血是慢性腎臟病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。 重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物， 在我國(guó)，臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年，不僅應(yīng)用于血液凈化維持透析治療的患者，而且也應(yīng)用于非透析的慢性腎臟病患者,CKD透析患者的Hb達(dá)標(biāo)率低,上海市透析登記報(bào)告2010版,美國(guó)透析患者平均每周的EPO用量,每周EPO平均用量為17000-18000IU,美國(guó)USRDS 2010版,NKF-KDOQI指南2006,美國(guó)大約20%的血液透析患者ESA用量超過3000

2、0IU/周,從以上兩個(gè)數(shù)據(jù)可以看出，美國(guó)透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常規(guī)應(yīng)用30000IU/周。 中國(guó)透析患者平均每周EPO用量為7500IU。 （中華醫(yī)學(xué)會(huì)透析網(wǎng)絡(luò)登記數(shù)據(jù)） 美國(guó)2008年底透析患者平均Hb為11.6g/dL，跟EPO的充分使用有關(guān)（2010美國(guó)USRDS報(bào)告）。因此美國(guó)FDA在推薦中提到低劑量一詞，而中國(guó)患者每周的用量?jī)H僅是美國(guó)的零頭，不存在使用EPO過量的問題。 注意 低劑量不等于小規(guī)格,原 因,EPO用量不足 鐵缺乏 其他原因：包括炎癥性疾病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、纖維性骨炎、鋁中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、血紅蛋白病、惡性腫瘤等等。 慢性失

3、血、溶血、脾功能亢進(jìn)、維生素缺乏、ACEIARB的使用、和免疫抑制劑等的使用、 EPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)再生障礙性貧血、 透析不充分、 患者的依從性差是影響臨床療效的重要因素,患者依從性差是影響臨床療效的重要因素,美國(guó)有4-21%的門診醫(yī)囑未得到執(zhí)行；50%左右醫(yī)囑未正確執(zhí)行。 患者所服藥物種類越多依從性越差。 用藥不依從的后果：輕者治療無效，重者危及生命；疾病遷延、住院或治療周期延長(zhǎng)；耐受性或耐藥性增加；產(chǎn)生對(duì)醫(yī)療的不信任等。 Strait Phaemaceutical Journal Vol 14 No.5 2002,通過降低用藥頻率改善患者依從性是國(guó)際用藥趨勢(shì)： 干擾素 胰島素 生長(zhǎng)激素

4、EPO,提高患者依從性的措施,如何快速改善患者的依從性,某患者，目前用促紅素3000IU，每周注射3次， 每年需要注射162次！ 如換成10000IU每周1次注射，每年可減少104次注射， 減少痛苦，不必頻繁到醫(yī)院，提升生活質(zhì)量和依從性,患者喜歡低頻用藥,低頻率用藥的利益,低頻率用藥的疑慮,是否能夠維持療效？ Hb的波動(dòng)是否更大？ 高血壓發(fā)生率是否更高？ 費(fèi)用是否更高,r2 = 0.9713,皮下注射：T1/2 24-79小時(shí) 吸收率 = 劑量依賴（SC,EPO藥代動(dòng)力學(xué)支持低頻率給藥方案,Journal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002,

5、無論是每周3次還是每周1次，血藥濃度都能維持在正常人水平之上10-30mU/ml,Journal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002,EPO藥代動(dòng)力學(xué)支持低頻率給藥方案,國(guó)外低頻率用藥的證據(jù) -低頻率用藥貫穿CKD貧血治療始終,1. 透析患者每周單次與多次給藥比較,針對(duì)維持性血液透析患者的多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照研究,Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9,Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epu

6、b 2008 May 9,試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分組,兩組不需要增加EPO劑量就能夠維持Hb目標(biāo)值的病人比例沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P=0.75,患者基礎(chǔ)體征,兩組患者的性別、年齡、體重、Hb、Hct、鐵蛋白、TSAT、透析時(shí)間等都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9,兩組治療12周后Hb、Hct無差異,Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9,兩組間EPO的用量無差異,Nephrol Dial Transplant .20

7、08 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9,兩組患者治療12周后血壓無差異,Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9,Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9,兩組不良反應(yīng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,結(jié)論,1.相同劑量每周1次使用EPO與每周多次的療效和安全性相同； 2.每周1次增加了患者的順應(yīng)性；減少護(hù)理時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用,Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):32

8、40-6.Epub 2008 May 9,背景： The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) 是高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源，結(jié)論可靠,Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895,2.ESRD病人EPO給藥頻率的回顧研究,目的：評(píng)估不同EPO用藥頻率對(duì)貧血糾正、生活質(zhì)量的影響 篩選：收集EPO不同用藥頻率的隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照研究； 亞組分析為HD vs CAPD。 比較：糾正貧血的效果 EPO劑量變化 不良反應(yīng)發(fā)生率,Cochrane Database Syst Rev. 2005

9、 Jul 20;(3):CD003895,2.ESRD病人EPO給藥頻率的回顧研究,每周總劑量相當(dāng)時(shí)糾正貧血的效果比較,比較1 ：每周1次 vs 每周2次 1個(gè)試驗(yàn)：血透病人皮下注射；n20 ； 在維持Hb靶值效果上沒有顯著性差異。 2個(gè)試驗(yàn)：n40； 血透和CAPD病人用藥12周Hb水平無顯著差異。 比較2： 每周1次 vs 每周3次 3個(gè)試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，兩組Hb水平?jīng)]有顯著性差異,Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895,比較1： 每周1次 vs 每周2次 血透病人：每周一次需要EPO稍高（但沒有顯著差異）。 CAPD病

10、人：劑量要求沒有顯著性差異 。 比較2： 每周1次 vs 每周3次 沒有差異,維持相同的Hb值所需EPO的用量比較,Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895,不良反應(yīng),Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895,不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥頻率無關(guān),每周總劑量相當(dāng)時(shí), QW與TIW注射EPO治療 效果和不良反應(yīng)無顯著差異,結(jié) 果,Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895,國(guó)內(nèi)低頻率用藥的證據(jù) -低頻率用藥貫穿CKD

11、貧血治療始終,10000IU益比奧每周1次注射治療維持性HD患者腎性貧血 對(duì)較低初始Hb患者可有效糾正、改善貧血； 對(duì)較高初始Hb水平的患者可有效維持Hb在靶目標(biāo)值。 具有較高的安全性,臨床單位：上海地區(qū)27家血液透析中心,中國(guó)臨床藥學(xué)雜志 2004，13（2）69-72,206名患者 男106/女100 平均年齡 57.015.2 原發(fā)病分布,CGN,CPN,DN,Gout,hypertension,IN,unknown,PCKD,CTD,drug-induced,1. 10000IU益比奧QW治療HD患者貧血,結(jié)論 每周1次10000IU益比奧可提高或維持腹膜透析患者的Hb水平，改善貧血。

12、 在較嚴(yán)重貧血（Hb8 g/dL）的腹透患者中，同樣可以安全有效地使用每周1次10000IU益比奧,研究單位：上海3家腹透中心,中國(guó)臨床藥學(xué)雜志 2004，13（5）261-264,全部病例(n=37) 年齡(y) 58.115.3 性別(M:F) 12:25 原發(fā)病(CGN:DM:other) 20:2:15 體重(kg) 61.4 11.0 初始Hb(g/L) 82.7 12.5 初始HCT(%) 24.7 3.7,臨床資料,2. 10000IU益比奧QW治療PD患者貧血,圖8. 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組價(jià)格/藥效比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組血紅蛋白每升高1g/L的平均促紅素費(fèi)用,3. 10000IU益比奧

13、QW治療HD患者貧血,上海長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科,大劑量低頻率使用重組人促紅細(xì)胞生成素臨床對(duì)照研究,江西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1 資料與方法,1.1 病例選擇 所有病例均來自我院2010年接受規(guī)律血液透析（HD）治療（每周2-3次）的尿毒癥合并腎性貧血的患者，其中男43例，女17例，平均（57.4216.75）歲，60例腎性貧血患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組: 實(shí)驗(yàn)組30例 （男24例，女6例）原發(fā)病為：慢性腎炎13例，糖尿病腎病7例，痛風(fēng)腎病1例，高血壓腎病9例。 對(duì)照組30例 (男19例，女11例)原發(fā)病為：慢

14、性腎炎16例，糖尿病腎病3例，高血壓腎病9例，多囊腎1例，梗阻性腎病1例,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）終末期腎衰患者，血肌酐（Scr）707mmol/L，肌酐清除率（Ccr）10ml/min； （2）化驗(yàn)指標(biāo)均符合Hb6090 g/L； （3）試驗(yàn)前2周內(nèi)及試驗(yàn)期內(nèi)未使用其他rHuEPO制劑 且2周內(nèi)無輸血史。 1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）感染和炎癥（2）慢性活動(dòng)性出血（3）骨髓病變（4）溶血性貧血（5）嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁 腺亢進(jìn)癥及藥物難以控制的高血壓,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Vol

15、ume 46 Number 5 2011,1.4 給藥劑量及方法 實(shí)驗(yàn)組 30例 采用促紅素10000 IU/支(商品名：益比奧，沈陽三生公司) ，皮下注射，1次/周治療. 對(duì)照組 30例 采用促紅素3000 IU/支（商品名：雪達(dá)升，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司 ） ,皮下注射，3次/周治療. 兩組患者治療間期均為12周,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,治療期間每4周為一觀察單位，如每月Hb上升多于20g/L或已超過 目標(biāo)值，則: 實(shí)驗(yàn)組每?jī)芍芷は伦⑸?0000IU益比奧 對(duì)照組3000IU雪達(dá)升每周用量減少25%-50% 所有患者

16、治療期間同時(shí)均補(bǔ)充鐵劑、葉酸、及相關(guān)治療，如果患者的鐵蛋白水平800ng/ml或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度50%，則終止鐵劑補(bǔ)充,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1.5 觀察指標(biāo)： 記錄患者癥狀、生命體征及不良反應(yīng)，治療前及治療第4、8、12周Hb、Hct、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，治療前后肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度情況（血透患者在透析前采血）。出現(xiàn)的不良事件，并判斷與受試藥物的相關(guān)程度，0為肯定無關(guān)，1為可能有關(guān)，2為可能無關(guān)，3為肯定無關(guān)，4為無法判斷,JIANGXI MEDICAL JOURNAL

17、Volume 46 Number 5 2011,1.6療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：分為3級(jí)，即顯效、有效、無效 1)顯效：rhEPO治療12周后，Hb100 g/L或較治療前升高30 g/L； 2)有效：Hb較治療前升高15 g/L，貧血癥狀改善 3)無效：Hb較治療前升高15 g/L，貧血癥狀無明顯改善,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,結(jié)果 (12周時(shí)) 實(shí)驗(yàn)組 顯效：16例（53.33），有效：10例（33.33），無效：4例（13.33），總有效 率86.67%； 對(duì)照組 顯效： 14例（46.67），有效： 11例（36.67），無效5

18、例（16.67），總有效率83.33%。 兩組比較X2=0.131，P0.05，差異無顯著性,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,不良反應(yīng)： 在完成觀察的兩組患者中，未發(fā)生過敏反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組發(fā)生促紅細(xì)胞生成素相關(guān)性高血壓3例、高血鉀1例，注射局部疼痛1例； 對(duì)照組發(fā)生促紅細(xì)胞生成素相關(guān)性高血壓3例、高血鉀1例，注射局部疼痛2例,兩者比較差異無顯著性。兩組中均有個(gè)別血透患者透析器發(fā)生凝血現(xiàn)象,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,結(jié)論: 每周1次大劑量促紅素和每周3次小劑量促紅素相比，兩組改善貧血的療效和安全性相似，但每周1次大劑量使用促紅素減少了注射次數(shù)，從而減少了注射部位的疼痛，明顯提高了患者的依從性，減少醫(yī)療單位的工作負(fù)荷，