缺血再灌注損傷研究生

1、缺血-再灌注損傷 （Ischemia-reperfusion injury, IRI,閻春玲 Department of Pathophysiology,Chapter 10,研究背景,溶栓療法,器官移植,體外循環(huán),冠脈搭橋,治療手段的改進(jìn),心臟介入手術(shù),經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi) 成形術(shù)（PTCA,放置支架,PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高,1960年 Jennings等 Jennings第一次提出了MIR概念,證實 再灌注會引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆性 壞死，包括暴發(fā)性水腫，組織結(jié)構(gòu)崩 解，收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆 粒形成。提出心肌IRI的概念,1975年 Schaffer

2、對234例急性心肌梗塞的病人 插入心導(dǎo)管到冠狀動脈，注入溶栓劑 治療，并對緩解后的病人追蹤觀察了5 個月，發(fā)現(xiàn)其中89例病人因復(fù)發(fā)室顫 死亡。尸解時冠狀動脈未見新的血栓 與栓塞情況，認(rèn)為是再灌注所致,1977年 Bulkley和Hutchins報道,在成功地施行 冠脈搭橋術(shù)使血管再通后的病人發(fā)生 心肌細(xì)胞反常性壞死。 實驗與臨床資料證明:冠脈重新恢復(fù)血流 后，有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷,冠脈支架置入前后,1977年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死,1 2 3 4h,損傷程 度加重,單純?nèi)毖?缺血再灌,實驗與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后， 有可

3、能造成更嚴(yán)重的心肌損傷,1968年 Ames率先報道了 腦IRI 1972年 Flore 腎IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 腸IRI 缺血-再灌注損傷特點： 1.可逆損傷 不可逆損傷 2.具有器官普遍性,氧反常,鈣反常,pH反常,低氧/缺氧,正常氧供,無鈣,含鈣,損傷加重,酸中毒,糾正酸中毒,氧反常（oxygen paradox,用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，這種現(xiàn)象稱為氧反常,鈣反常（calcium paradox,預(yù)先用無鈣溶液灌流大鼠離體心臟2分鐘，再用含鈣溶

4、液進(jìn)行灌流時，心肌細(xì)胞酶釋放增加，肌纖維過度收縮及心肌電信號異常，稱為鈣反常,pH反常（pH paradox,缺血引起的代謝性酸中毒是細(xì)胞功能及代謝紊亂的重要原因，但在再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而會加重缺血/再灌注損傷，稱為pH反常,一、概念（Conception） 缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能 和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象,圖1 腸黏膜缺血-再灌注損傷,Usually blood reperfusion should reduce the ischemia injury. However, recent clinical observation

5、s and animal ex- periments showed that blood reperfusion sometimes indu- ces or aggravates the further reversible even irreversible cell damage, especially for a prolonged ischemia,二、 原因和條件（ Etiology 所使用的抗氧化劑還有維生素E，山道奎，愈創(chuàng)木酸，二氮二環(huán)辛烷和胡蘿卜素等,氧自由基清除劑對動物壽命的影響,年齡,30,80,120,有功能的生命 (,三、自由基與神經(jīng)退行性疾病,隨著社會發(fā)展和人口老齡

6、化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后, 嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。 但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想,主要疾?。号两鹕。≒arkinsons disease, PD） 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD,帕金森?。≒D,1817年P(guān)arkison首先描述，是一種老年人常見的原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，主要是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，尤其是黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元變性缺失，而使多巴胺含量明顯降低，而產(chǎn)生的一系列的臨床表現(xiàn),主要臨床表現(xiàn),靜止性震顫 肌強直 運動遲緩 姿勢步態(tài)異常,運動遲緩(10,首發(fā)癥狀,肌強直(10,步

7、行障礙(12,震顫 (60%70,帕金森病的病理特點,含色素的黑質(zhì)致密部 DA能神經(jīng)元變性缺失,出現(xiàn)癥狀時 DA能神經(jīng)元 丟失50%以上 癥狀明顯時 N元丟失嚴(yán)重 殘留者變性 黑色素減少,多巴胺缺失學(xué)說 興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說 氧自由基學(xué)說,發(fā)病機(jī)制,中樞神經(jīng)系統(tǒng)含高濃度的線粒體和氧，可產(chǎn)生大量自由基。 正常時，腦內(nèi)遞質(zhì)（DA、NA等）的代謝過程產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的O2-和OH自由基，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死,氧自由基學(xué)說,鐵與帕金森?。?研究表明：

8、鐵在氧化還原過程中可產(chǎn)生大量有毒的羥自由基，而黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)細(xì)胞對氧化應(yīng)激的敏感性較高，易被蓄積的鐵誘發(fā)損傷，甚至死亡，從而誘發(fā)帕金森病,抗氧化劑與帕金森?。?帕金森病是一種慢性、進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變，除遺傳因素外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，氧化應(yīng)激及自由基損害是引發(fā)帕金森病的重要發(fā)病原因。用大劑量具有清除自由基功能的營養(yǎng)素，如維生素E、C、硒及鋅等輔助藥物治療，補充營養(yǎng)需要，對于延緩病情發(fā)展，改善早期出現(xiàn)的癥狀，減輕藥物治療中出現(xiàn)的副作用或并發(fā)癥，均有一定效果,阿爾茨海默?。ˋD）-老年癡呆,Alzheimers disease,1906年德國醫(yī)生阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)，所以又稱“阿爾茨海默氏癥” Alzhei

9、mers disease,老年癡呆,是由于廣泛性大腦皮質(zhì)萎縮引起的一種慢性大腦退行性變性疾病，包括智力減退、行為和人格變化 65歲以上發(fā)病率是10%，75歲以上發(fā)病率是20% 發(fā)病率女性大于男性（1.5-2：1） 目前無法治愈,AD的病理特征,大腦萎縮、腦組織內(nèi)淀粉樣蛋白 ()沉積形成老年斑，及神經(jīng)原纖維纏結(jié). 淀粉樣變性腦血管病是AD的另一種神經(jīng)病理學(xué)特征，它在AD病人中的發(fā)病率接近90，表明淀粉變性腦血管病和AD的關(guān)系十分密切。AD淀粉樣變性腦血管病的主要病理特點是：病變的血管主要位于軟腦膜及腦皮質(zhì)；常可引起相應(yīng)部位的腦梗死,采用銀染色Alzheimer 病形成的斑塊。在大腦皮質(zhì)和海馬回處

10、這樣的斑塊最多,淀粉樣蛋白沉積于血管壁,自由基氧化損傷與AD,老年癡呆癥是從腦細(xì)胞的氧化損傷開始。自由基攻擊大腦的皮質(zhì)細(xì)胞，使細(xì)胞膜發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量脂褐素，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)損傷和突觸減少，釋放神經(jīng)遞質(zhì)以及信號傳導(dǎo)功能下降，皮質(zhì)血管發(fā)生變性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，大腦逐漸萎縮。 腦細(xì)胞發(fā)生氧化損傷，產(chǎn)生脂褐素的體積達(dá)到6080立方毫米以上，即會發(fā)生老年癡呆癥,Alzheimer病的病理改變主要為腦部彌散性老年斑。 斑塊是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛與一些蛋白質(zhì)、核酸等反應(yīng),導(dǎo)致分子間的交聯(lián)聚合,結(jié)果生成大分子的難溶物(即脂褐素)沉積在細(xì)胞內(nèi),該色素在腦組織中堆積會導(dǎo)致記憶力減退或智力障礙,自由基氧化損傷與AD,有人利用具有自由基消除作用的銀杏葉提取物EGB-761治療AD患者，發(fā)現(xiàn)有明顯的認(rèn)知功能改善作用。維生素E是重要的抗氧化劑，具有自由基代謝的神經(jīng)保護(hù)作用，還可能通過抑制和清除腦內(nèi)-淀粉樣蛋白沉積，產(chǎn)生延緩衰老的作用。其他自由基清除劑還有：褪黑素、去鐵敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。維生素C具有清除自由基、抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜,抗氧化劑治療老年癡呆,四、自由基與動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS） 動脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積 平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生 斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì),氧自由基（oxygen free radical