藥理學(xué)第三十章腎上腺皮質(zhì)激素類藥

1、概述 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。 按生理作用分為三類： 鹽皮質(zhì)激素,第三十章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥,如醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）：由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，增加腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)鈉離子的再吸收和鉀離子的排泄（保鈉排鉀），臨床少用，主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生病,糖皮質(zhì)激素,如氫化可的松和可的松）：由束狀帶分泌，主要影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時(shí)作用廣泛,性激素,如去氫異雄酮和雌二醇）：由網(wǎng)狀帶分泌,通常所說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素,化學(xué)結(jié)構(gòu),構(gòu)效關(guān)系 （1）C3的酮基，C4-5的雙鍵及C17的-醇羥基是保持生理功能所必須的基團(tuán)； （2）糖皮質(zhì)激素

2、的C17上有-OH，C11上有=O或-OH； （3）鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián),4）C1-2有雙鍵或C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng),水鹽代謝降低。如潑尼松龍； （5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)，水鹽代謝更弱。如地塞米松、曲安西龍。 （6） C6 , C9同時(shí)引入-F，抗炎作用和水鹽代謝作用都明顯。如氟輕松,一、分泌調(diào)節(jié) 糖皮質(zhì)激素的分泌受ACTH負(fù)反饋調(diào)節(jié)。正常人糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，凌晨開始上升，上午810時(shí)氫化可的松血濃度到高峰，然后逐漸下降。午夜12時(shí)最低,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng),常

3、用藥物 口服、注射：可的松、氫化可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松 外用：倍氯米松 、氟輕松,體內(nèi)過程 口服、注射均可吸收，90%與血漿蛋白結(jié)合（其中 80%與BCG結(jié)合），肝中濃度較高，70%經(jīng)肝代 謝。 如 可的松 肝轉(zhuǎn)化 氫化可的松 潑尼松 肝轉(zhuǎn)化 潑尼松龍,二、生理效應(yīng) 1. 糖代謝：升高血糖,2. 蛋白質(zhì)代謝,3. 脂肪代謝：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪減少，并使脂肪重新分布，形成滿月臉和向心性肥胖,糖皮質(zhì)激素在維持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起著重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促進(jìn)糖原異生；(2) 減慢G.S分解；(3)減少機(jī)體組織對(duì)

4、G.S的攝取和利用,促進(jìn)皮膚、肌肉等蛋白質(zhì)分解、抑制其合成。超生理劑量可導(dǎo)致肌肉萎縮,久用可致生長(zhǎng)緩慢和傷口愈合延緩等,4水和電解質(zhì)代謝,潴鈉排鉀、低鈣。 與噻嗪類合用易引起低鉀血癥。另外，促進(jìn)腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長(zhǎng)期大量使用導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,1. 抗炎：糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎作用。 特點(diǎn)：強(qiáng)大、非特異性；無抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎癥和非感染性（如物理性、化學(xué)性、機(jī)械性、過敏性）炎癥,三、藥理作用（主要為四大抗,對(duì)急性炎癥早期：抑制局部血管擴(kuò)張，降低毛細(xì)血管通透性，使血漿滲出減少，白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬作用減弱，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀,對(duì)慢性炎癥或急性炎癥后期：抑制毛細(xì)血管和成纖

5、維細(xì)胞的增生及肉芽組織的形成，減輕炎癥引起的疤痕和粘連,1. 抑制磷脂酶A2。抑制PLA2活性,使炎癥介質(zhì)（ LTB4、PGE2等）的生成與釋放減少； 2. 穩(wěn)定溶酶體膜。減少水解酶的釋放，減輕細(xì)胞和組織的損傷性反應(yīng); 3. 收縮血管，降低毛細(xì)血管的通透性,作用機(jī)制 GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的GCS受體（G-R）相結(jié)合，影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用。對(duì)基因的作用主要在于靶基因轉(zhuǎn)錄的RNA對(duì)蛋白合成的反應(yīng),抑制吞噬細(xì)胞功能。 抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥區(qū)域的聚集,6.抑制某些細(xì)胞因子黏附分子及NO生成,7. 誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡。 8. 抑制炎癥后期肉芽組織的增生。抑制成纖維細(xì)

6、胞DNA的合成，抑制膠原蛋白及人結(jié)締組織粘多糖的合成,如白介素、腫瘤壞死因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子等,2. 免疫抑制與抗過敏 抗免疫機(jī)制,抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理； 破壞和解體淋巴細(xì)胞； 小劑量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量抑制體液免疫。主要抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)過程,抗過敏機(jī)制： 免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GCS可減少過敏物的釋放,3. 抗內(nèi)毒素 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，緩和機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷，緩解毒血癥,注意： 不能中和、破壞內(nèi)毒素； 對(duì)外毒素?zé)o對(duì)抗作用，須合用抗毒血清； 合用足量而有效的抗菌素,4. 抗休克 機(jī)制： 是抗炎、抗

7、毒、抗免疫的綜合結(jié)果。 降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)（AD、NA、加壓素、血管緊張素）的敏感性。解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成,5. 影響血液與造血系統(tǒng) 增強(qiáng)骨髓造血功能，使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒細(xì)胞、纖維蛋白原增加，縮短凝血時(shí)間；使嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞減少,6允許作用（permissive action） 糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞雖無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件,7. 其他作用 （1）退熱：對(duì)嚴(yán)重中毒性感染（肝炎、傷寒、腦膜炎、敗血癥等）的發(fā)熱具有迅速而良好的退熱作用。應(yīng)在發(fā)熱確診后再使用。 （2）中樞興奮：

8、（3）促進(jìn)消化： （4）增加腎小球?yàn)V過率,臨床應(yīng)用】 1. 腎上腺皮質(zhì)功能不全（替代療法）:適用于腦垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(艾迪生病)、腎上腺次全切除術(shù)后等,2. 嚴(yán)重感染,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴發(fā)型流腦等等作輔助治療。急性癥狀緩解后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制再停用抗生素,注意： 細(xì)菌：必須與足量、有效的抗菌素合用 病毒、肺結(jié)核：一般不用,Q 停藥前加用ACTH或采取隔日給藥。 停藥后可連續(xù)使用適量ACTH，停藥半年內(nèi)遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況應(yīng)及時(shí)給足量糖皮質(zhì)激素,概念：指病人癥狀基本控制后，突然停藥或減量過快，引起原病復(fù)發(fā)或惡化的現(xiàn)象,9. 反跳現(xiàn)象,禁忌癥 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活動(dòng)性結(jié)核病、胃或十二指腸潰瘍、嚴(yán)重高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病、角膜潰瘍、骨質(zhì)疏松、孕婦、創(chuàng)傷或手術(shù)修復(fù)期、骨折、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重精神病和癲癇、心或腎功能不全,當(dāng)適應(yīng)癥和禁忌癥同時(shí)存在時(shí)，全面分析，權(quán)衡利弊、慎重決定。一般病情危急的適應(yīng)癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量,用法和療程 1. 大劑量突