肺小血管炎現狀

1、肺小血管炎現狀,內容,肺血管炎和ANCA相關性血管炎的概念 肺小血管炎的臨床表現 彌漫性肺泡出血 ANCA檢測的方法和臨床意義 小血管炎的治療現狀,血管炎的概念,血管炎系指以血管壁的炎癥和壞死為特征的一組異質性疾病，可以累及動脈、靜脈和毛細血管。 病因分類： 原發(fā)性血管炎：病因不明，且病變以血管炎為主要表現者。 繼發(fā)性血管炎：感染、藥物、惡性腫瘤、結締組織病等,系統(tǒng)性血管炎的命名和定義（ Chapel Hill 1994,大血管炎 巨細胞動脈炎 Takayasus動脈炎 中等動脈炎 結節(jié)性多動脈炎 Kawasakis病 小血管炎 WG(Wegener肉芽腫) CSS(過敏性血管炎和肺肉芽腫病

2、Churg-Strauss) MPA(顯微鏡下多血管炎 microscopic polyangitis) Henoch-Schonlein紫癜 原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細胞碎裂性血管炎,肺血管炎,肺臟為主要受累器官的血管炎 肺小血管炎，包括WG、MPA和CSS 。 可以累及肺臟的其他系統(tǒng)性血管炎還包括大動脈炎、結節(jié)性多動脈炎、過敏性紫癜、膠原血管病等。 其他：結節(jié)病、壞死性結節(jié)病樣肉芽腫、淋巴瘤樣肉芽腫、支氣管中心性肉芽腫,系統(tǒng)性血管炎會議命名分類,ANCA-相關性血管炎,WG MPA CSS 壞死性新月體腎炎(NCGN) ,組織學相同（壞死性新月體腎炎）； 病理均為免疫陰性； AN

3、CA參與疾病的發(fā)生； 對于免疫抑制治療反應相同,Wegeners肉芽腫,上下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥 局灶性階段性壞死性腎小球腎炎 程度不一的小血管炎,美國1990年分類診斷標準,鼻或口腔炎癥：痛或無痛性口腔潰瘍、膿性或血性鼻分泌物。 胸部X線：結節(jié)、固定性浸潤灶或空洞。 尿常規(guī)：鏡下血尿（5/HP），或RBC管型 動脈壁、動脈周圍或血管外部區(qū)域有肉芽腫性炎癥 2項陽性即可診斷。 (敏感性是88.2%，特異性是92.0,上呼吸道病變,鼻旁竇：面頰深部疼痛、鼻中隔穿孔 鼻和口腔粘膜的潰瘍：膿性和血性涕 咽部潰瘍 粘膜屏障破壞和分泌物清除障礙易造成感染金黃色葡萄球菌感染,肺部病變,肺實質病變：

4、多發(fā)結節(jié)或單發(fā)結節(jié)，可以伴空洞形成（30-50%），可呈游走性。 限局性或彌漫性浸潤影。 胸腔積液（20%） 纖維化 肺泡出血： 少量或致命性彌漫性肺泡出血,實驗室檢查,輕度到中度的正細胞正色素貧血； ESR、CRP增加； WBC、Plt輕度增高； 嗜酸性粒細胞可增加,鑒別診斷,上呼吸道限局性病變（慢性鼻竇炎、中耳炎等） 肺部單發(fā)結節(jié)和多發(fā)結節(jié)的鑒別診斷（惡性腫瘤、感染性膿腫或其他肉芽腫性疾病） 其他系統(tǒng)性血管炎 Goodpasture綜合征,ANCA的檢測,C-ANCA/PR3的敏感性可以達到81%90 % ,而其特異性可高達97% 累及腎臟，c-ANCA的陽性率可高達90%；限局性WG，陽

5、性率30%70%。 和疾病的活動性相關，可作為監(jiān)測疾病活動和復發(fā)的指標,活檢部位及陽性率,頭頸部的活檢更易進行： 經副鼻竇活檢診斷者為55%， 鼻粘膜為20%， 咽活檢為18%， 最常見的病變?yōu)榉翘禺愋缘募毙曰蚵匝装Y，合并血管炎和壞死性肉芽腫的僅見于24%的患者。 開胸肺活檢優(yōu)于透壁肺活檢,MPA（顯微鏡下多血管炎,累及小血管（毛細血管、小靜脈、小動脈）的系統(tǒng)性壞死性血管炎 伴有局灶性階段性壞死性腎小球腎炎（新月體見于幾乎所有的病例，并且常常累及60%的腎小球） 肺臟： 毛細血管炎、彌漫性肺泡出血。 可以見到DAD和肺纖維化 不伴肉芽腫形成,美國1990年分類診斷標準（PNA、MPA,體重下

6、降4kg 網狀青斑 睪丸痛或壓痛 肌痛、無力、腿肌壓痛 單或多神經病變 舒張壓90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV標記陽性 動脈造影異常 活檢示中、小動脈炎癥 3/10考慮診斷 敏感性為82.2%，特異性為86.6,1993年Chapel Hill國際會議,MPA的診斷,系統(tǒng)性損害 壞死性新月體腎炎 P-ANCA（抗MPO抗體陽性,臨床表現,男女之比1：1.8，平均發(fā)病年齡為50歲。 首發(fā)癥狀包括： 全身癥狀：關節(jié)痛、發(fā)熱、乏力、體重下降（診斷時50%以上的患者有） 咯血 腎臟表現：表現為RPGN，是MPA的主要特點。 大多數患者在入院時即有腎臟損害，如不治療腎功能可迅速惡化。 部分患

7、者需要透析,肺臟表現,肺出血的發(fā)生率為12-29%，是死亡的重要原因。 咯血可以從血絲痰到大量咯血。 咯血是嚴重肺出血的癥狀之一，還可以出現呼吸困難和貧血。 部分或全部原因是由于毛細血管炎,肺部表現為纖維化的小血管炎,2004.12005.1年共收治ANCA相關性小血管炎患者40例，10例肺部病變表現為纖維化，占總人數的25.0 %，平均年齡為67.0歲。 8/10例患者以血尿、蛋白尿和/或腎功能衰竭收入腎內科病房 6例在發(fā)現腎臟損害以前已有呼吸道癥狀 2例呼吸道癥狀和腎損害同時出現。 2/10例以“肺纖維化”收入呼吸內科病房，病程中未出現腎臟損害,病例,男性，63歲，咳嗽、乏力3個月，下肢水

8、腫1個月。尿常規(guī)：蛋白（+）RBC 6-9/HP。P-ANCA（+）抗MPO 104%（+）。腎穿刺活檢示新月體腎炎,臨床和病理特征,10例患者均為ANCA陽性 9例為P-ANCA陽性，均為抗MPO抗體陽性 1例為C-ANCA陽性，抗PR3抗體陽性 2例合并ANA陽性，1例合并GMB陽性 4/8例行腎穿刺活檢 3例為新月體腎炎 1例為局灶節(jié)段壞死性腎炎,胸部影像學表現,9/10例患者行CT（或HRCT）檢查。 5例為靠近胸膜和肺底有蜂窩肺形成，影像學類似尋常性間質性肺炎（UIP） 2例為雙肺限局性分布的細網狀影，伴小葉間隔增厚 2例為不規(guī)則分布的網狀影 3例咯血患者 2例胸片或CT分別可以見到

9、片狀或斑片狀陰影 1例胸片表現為雙肺門增大模糊，類似肺水腫，治療后消失,結論,肺纖維化可以作為ANCA相關性小血管炎的早期表現 對于病因未明的肺纖維化患者應常規(guī)進行ANCA檢查以明確是否為系統(tǒng)性小血管炎的肺部損害。 ANCA陽性的肺纖維化患者，則應注意尿常規(guī)和肺功能的隨訪,實驗室檢查,WBC、Plt增加，少數患者可有嗜酸性粒細胞增高。 Hb下降，ESR增加。 多數患者有鏡下血尿和蛋白尿,ANCA的檢測,ANCA的陽性率約為75-90%，其中60%為p-ANCA，15%為c-ANCA。 anti-MPO p-ANCA與MPA的相關性不如anti-PR3與WG的相關性好,鑒別診斷,RPGN Goo

10、dpasture綜合征 肺泡出血的鑒別：尿毒癥肺、心源性肺水腫 肺部感染,預后,MPA 5年的實際存活率和無腎功能衰竭的存活率分別為65%和55%。 2/3的患者死于活動性的小血管炎所造成的腎衰、肺出血或治療的副作用。 年齡大于50歲以及Scr大于500mol/L是預后惡劣的因素,Churg-Strauss綜合征 （CSS,過敏性肉芽腫病和血管炎綜合征 肺臟和系統(tǒng)性小血管炎 血管外肉芽腫 嗜酸性粒細胞增多癥 發(fā)生于患有哮喘和過敏性鼻炎的患者 男女之比為1.1：3，發(fā)病年齡為774歲，平均發(fā)病年齡為38歲,美國1990年分類診斷標準,哮喘 嗜酸性粒細胞（WBC分類中大于10%） 單神經病或多發(fā)性

11、單神經?。ㄈ缡痔?襪套樣感覺障礙） 游走性的肺部浸潤 鼻竇異常（急性或慢性鼻竇疼痛、影象學異常） 活檢顯示動脈、小動脈、小靜脈周圍區(qū)域嗜酸性粒細胞浸潤 4/6可診斷 (敏感性是85%、特異性是99.7,肺部病變,哮喘是CSS的主要特點，幾乎均發(fā)生于系統(tǒng)性的病變以前。哮喘平均年齡為35歲。 肺部浸潤： 短暫的非葉或肺段分布斑片狀肺泡浸潤為最典型的影象學表現。 彌漫的間質浸潤影。 雙側結節(jié)樣浸潤影不伴空洞形成。 胸水（25-50%）。 肺門淋巴結腫大偶見,實驗室檢查,活動期常有貧血和ESR增高； 嗜酸性粒細胞均增加，IgE水平常常升高,鑒別診斷,WG 慢性嗜酸性粒細胞肺浸潤癥 特發(fā)性高嗜酸性粒細胞

12、綜合征,藥物所致血管炎,常見藥物：丙基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、其它,孤立性免疫陰性肺毛細血管炎,Diffuse alveolar hemorrhage with underlying isolated, pauciimmune pulmonary capillaritis. Constance A, Jennings TE, King Jr et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 (155)1101-1109 8例經病理證實的患者,臨床特點,年齡1937歲，平均30歲 無職業(yè)病史或特殊接觸史 均有呼吸困難 胸痛和咯血占5/8 7/8在出現DAH前有

13、上呼吸道癥狀（鼻炎和鼻竇炎） 7/8有發(fā)熱 沒有腎、皮膚、心、胃腸道、風濕病、肌肉或神經病變 血清學檢查陰性,臨床特征,6例急性呼吸衰竭，4例機械通氣，2例需要吸入純氧。 2例亞急性經過，肺部浸潤輕，只需低流量吸氧 肺活檢：伴有新的或陳舊性肺泡出血的中性粒細胞在肺泡間隔浸潤的肺毛細血管炎。沒有見到巨細胞、嗜酸性粒細胞、所致的大、小血管炎。 5例進行了直接免疫熒光檢查，肺組織中未發(fā)現細胞外的免疫球蛋白或補體沉積,DAH和孤立性免疫陰性肺毛細血管炎的診斷,治療及預后,5例維持緩解。4例正在服用激素和CYC或已經完成治療，其中 2例診斷后繼續(xù)吸煙，不按時服用CYC，在單獨使用激素時，有幾次DAH復發(fā)

14、。1例加用硫唑嘌呤后病情好轉。 有慢性鼻竇炎和哮喘的2例患者多次DAH復發(fā)。 1例死于敗血癥（與免疫抑制劑有關）。 所有病例的胸片結果均完全恢復正常,說明,與其他系統(tǒng)性血管炎的高死亡率不同，預后較好。 臨床經過傾向于良性，與成人肺含鐵血黃素沉著癥相似。 但兩者的病理檢查截然不同。原發(fā)性肺含鐵血黃素沉著征病理無肺毛細血管炎,彌漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage DAH,咯血 呼吸困難 肺部檢查發(fā)現廣泛的濕性羅音 胸片顯示彌漫性的肺泡填充影 低氧血癥 貧血 可以有發(fā)熱 血小板記數和功能正常 沒有明顯的凝血障礙,肺毛細血管炎與DAH,基礎病變?yōu)檠苎渍咄∏檩^重，

15、甚至會危及患者的生命，如MPA、WG等。 但是上述疾病表現為DAH者并非都有肺毛細血管炎。 免疫復合物在小血管內皮或沿小血管內皮沉積在大部分血管炎綜合征，包括肺毛細血管炎中的肺小血管損傷，起重要作用。 但是在伴有肺毛細血管炎的DAH患者，常常很難測到或不能發(fā)現免疫復合物。 ANCA可能通過激活炎細胞活形成免疫復合物等直接參與發(fā)病,DAH的部分病因,肺毛細血管炎所致DAH的檢查,ANCA ANA 抗ds-DNA抗體 補體 RF 抗基底膜抗體 冷球蛋白 尿RBC位相 鼻竇影象學檢查 腎穿刺活檢,DAH診斷中的一些問題,可以出現不典型表現，如沒有咯血，但血色素進行性下降 臨床診斷相對容易，確診困難

16、肺功能可以提供支持DAH的診斷（急性期CO彌散量增加） 痰或BALF中找到含鐵血黃素的意義有限 病理檢查有時有助于病因的判定，但多數情況下很難作為確診的依據,應當進行ANCA檢測的情況,不明原因的發(fā)熱、體重下降，尤其是老年患者； 不明原因發(fā)熱、肺部浸潤影； 慢性鼻竇炎，尤其是伴有軟組織或骨破壞者； 影像學表現為肺間質病變，如IPF； 多系統(tǒng)損害表現：出現下列臨床表現中的幾項，如皮疹、結膜炎、消化系統(tǒng)癥狀、關節(jié)痛、周圍神經病變等,ANCA檢測方法,IIF： c-ANCA：胞漿型 p-ANCA：環(huán)核型 ANA陽性時，和p-ANCA區(qū)分困難。 單獨使用IIF方法，對原發(fā)性小血管炎診斷特異性為76,A

17、NCA特異性抗原,主要存在于中性粒細胞的嗜天青顆粒中 多數具有殺菌或抑菌作用 主要成分 MPO 中性絲氨酸蛋白酶家族：PR3、彈力蛋白酶、組蛋白酶G、天青殺素 殺菌/膜通透性增高蛋白（BPI） 乳鐵蛋白,抗原特異性ELISA,PR3-ELISA MPO-ELISA 其他,ANCA特異性抗原,ANCA和抗GBM抗體,1990-2000年間的20392份檢測ANCA的血清和4808份檢測抗GBM的血清。 5%ANCA陽性者合并GBM抗體陽性，32%抗GBM抗體合并ANCA陽性。 Levy J 2004,ANCA和抗GBM抗體,27例雙陽的患者82%為抗MPO抗體陽性，肺出血的發(fā)生率為44%。大部分

18、患者腎活檢為廣泛的新月體腎炎。 1年生存率52%，腎功能正常者26%。 盡管使用免疫抑制劑和/或聯合使用PE，68%的患者依賴透析，腎功能均未恢復。 結論：預后差,小血管炎ANCA的檢測,IIF結合特異性抗原檢測可提高敏感性和特異性 特異性抗原 MPO PR3,治療,早期診斷和治療至關重要，緩解率高 可避免或減輕嚴重的腎臟病變。 誘導緩解和維持治療兩個階段,ANCA相關性血管炎的病情分級和治療方案（EUVAS,局限性血管炎,主要指病變局限在上氣道，沒有全身癥狀，重要臟器功能未受影響，腎臟未受累。ANCA陽性或陰性。 可采用單藥治療（糖皮質激素、AZA、MTX,早期系統(tǒng)性血管炎,和活動性病變的區(qū)

19、別在于器官功能是否受損。 治療方案均為糖皮質激素+CYC。 有證據顯示，MTX+激素對該組患者和CYC+激素的療效相同,活動性系統(tǒng)性血管炎,口服CYC+糖皮質激素為一線方案。 有研究顯示靜脈點滴CYC和口服同樣有效，而且副作用更少,重癥血管炎,腎功能嚴重受損、DAH或其他危及生命的情況。 治療方案為CYC+激素+血漿置換。 大劑量激素沖擊相比，血漿置換對于腎功能的維持效果更好。血漿置換一般在2周內進行710次,難治性血管炎,使用現行方案（細胞毒藥物、大劑量激素或血漿置換）無效，可考慮使用一些新的免疫抑制藥物 TNFa單克隆抗體 (infliximab) 抗CD20（B細胞）單抗 (rituxi

20、mab，美羅華) 抗胸腺細胞球蛋白 靜脈點滴大劑量免疫球蛋白（IVIG,維持治療,誘導緩解治療后常常在36個月內獲得臨床緩解，將CYC替換為副作用更小的AZA或MTX。 和傳統(tǒng)的CYC+激素治療相同的療效，并且不增加疾病的復發(fā)率，腎功能維持也較好。 在維持治療開始一段時間后免疫抑制劑可減量，同時，激素也應逐漸減量?？偗煶?.52年,二線藥物,霉酚酸酯（MMF） 來氟米特（leflunomide） 環(huán)孢素A,復發(fā),復發(fā)率25.3-36.4%；WG略多于MPA。 復發(fā)常常在停止治療后1年內發(fā)生。 MPA復發(fā)的中位時間為24個月。 復發(fā)時的表現不一定與首次癥狀相似，可以侵犯新的器官。 在復發(fā)與不復發(fā)

21、的患者CYC的治療周期和總用量沒有差別,復發(fā)的處理,維持治療期間復發(fā)，增加激素和免疫抑制劑的劑量。 停藥后復發(fā)，按照EUVAS分級重新開始誘導治療,糖皮質激素,口服潑尼龍起始劑量為1mg/kg/d，使用48周后逐漸減量，36個月之內減量至510mg維持。 甲潑尼龍（MP）沖擊治療：10 15mg/kg/d靜脈注射連續(xù)3天，隔周可重復1次,CYC,口服劑量為2mg/kg/d，維持12個月，然后每2-3個月可減25 mg直至停用。 間斷CYC靜脈沖擊治療的劑量一般為每次1015mg/kg（或0.70.75g/m2），開始為每23周1次，緩解后可減量至每月1次,現行方案存在的問題,CYC累積劑量過大

22、； 隨著患者生存期的延長，CYC的近期和遠期副作用突出 感染、骨髓抑制、腫瘤,強的松龍和CYC,歐洲治療方案之一 與我國相比，激素減量相對較快,ECSYSVASTRIAL（European Vasculitis Study Group,CYCAZAREM NORAM MEPEX SOLUTION CHUSPAN,CYCLOPS REMAIN MUPIBAC IMPROVE,CYCAZAREM Randomised trial of cyclophosphamide versus azathioprine during remission in ANCA positive Systemic Va

23、sculitis,目的：比較ANCA相關性小血管炎緩解期的治療方案。比較常規(guī)維持治療的CYC和副作用相對較小的AZA的療效,CYCAZAREM,11個歐洲國家39所醫(yī)院 155例MPA、WG和限局性腎血管炎患者對照研究 組織學證實診斷132人。 Jayne et al, 2003,CYCAZAREM,144（93%）臨床緩解，119（77%）在3個月時緩解，25（16%）在3-6個月間緩解。 18個月的復發(fā)率分別為硫唑嘌呤（15.5%）和CYC（13.7%） MPA較低（8%），WG較高（18%） Jayne et al, 2003,CYCAZAREM,結論： 有腎功能損害，但是沒有腎功能衰竭的ANCA相關性小血管炎，使用AZA維持治療和CYC療效和復發(fā)率相當,MEPEX,對象：有嚴重腎損害的ANCA相關性小血管炎的患者。 目的：比較血漿置換和MP沖擊治療對腎功能的保