急性缺血性卒中的臨床治療現(xiàn)狀、爭論和前景

1、急性缺血性卒中的臨床治療現(xiàn)狀、爭論和前景,北京大學(xué)第三醫(yī)院 樊東升 北京 2008. 11. 27,國內(nèi)7城市和21省農(nóng)村神經(jīng)病流行病調(diào)查結(jié)果顯示,中國腦血管病防治指南,我 國 腦 血 管 病 流 行 現(xiàn) 狀,我 國 腦 血 管 病 流 行 現(xiàn) 狀,中國腦血管病防治指南,每年新發(fā)腦卒中200萬人，死于腦血管疾病150萬人。 全國每年用于治療腦血管的費用100億元以上，加上間接經(jīng)濟損失超過200億元,美國每年用于治療腦血管的直接費用28億美元,腦卒中病人,TIME is BRAIN,卒中的急性期治療,臨床療效肯定的治療方法 卒中單元 阿司匹林 溶栓治療, P0.01,卒中的急性期治療,臨床療效肯

2、定的治療方法 卒中單元 阿司匹林 溶栓治療, P0.05,卒中的急性期治療,臨床療效肯定的治療方法 卒中單元 阿司匹林 溶栓治療,rtPA ) 重組 組織型 纖溶酶原 激活劑,靜脈溶栓(rtPA)的臨床證據(jù),臨床試驗 Six large randomized trials on iv rtPA（靜脈） European Coop. Acute Stroke Study (ECASS I and II) National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS Pt 1 and 2) ATLANTIS A and B have b

3、een performed in the 1990s ECASS I and ECASS II 6 hour 時間窗 NINDS 3 hour (90/180min) 時間窗,靜脈溶栓(rtPA)的臨床證據(jù),試驗結(jié)果 3h時間窗NINDS 試驗顯示了統(tǒng)計學(xué)差異和研究主要終點的陽性作用 增加 13%無嚴重殘障的病人生存 26% vs 39% 但ECASS I 和ECASS II主要研究終點未顯示差異，僅提示6h時間窗內(nèi)非依賴病人增加的趨勢 增加 8%非依賴生存病人（ECASS II） 46% vs 54,Patients (%) with mRS 0,1,NINDS rt-PA 試驗：Prima

4、ry Outcome （24 hrs,NS, patients 4 pt improvement in NIHSS,39,47,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA 試驗： Primary Outcome （3 mos,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA 試驗： 死亡率（90天,Days after Randomization,Death (# of patients,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA Study:亞組分析：早期 CT 征象, patients with good

5、outcome (Rankin 0,1) at 3 months,Stroke, 1997;28:2119-25,NINDS rt-PA Study:亞組分析：卒中類型,Favorable outcome (%) at 3 months,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA Study:亞組分析：年齡因素,Age,Favorable Outcome (,Stroke, 1997;28:2119-25,NINDS rt-PA 試驗： 長期預(yù)后：NIHSS隨訪結(jié)果（1 year,Days after Randomization,Death (% of patie

6、nts,Kwiatkowski et al., NEJM, 1999;340:1781-7,NINDS rt-PA Study:長期預(yù)后：死亡率隨訪 (1 year,NINDS rt-PA 試驗： 36小時內(nèi)發(fā)生 ICH, patients with ICH,6.4,0.6,4.5,2.9,NEJM 1995; 333:1581-1587,rtPA 靜脈溶栓治療：風(fēng)險,癥狀性顱內(nèi)出血 腦實質(zhì)出血與治療時間窗無依賴關(guān)系（5h） 腦實質(zhì)出血多見于大面積腦梗死 3h 時間窗：癥狀性出血的百分率 PlacebortPA相差 1.1%5.8%+4.7% 死亡率 雖然癥狀性腦出血的比例高，但是死亡率不增加

7、 3h tw 21.0%18.0%-3,22 例癥狀性腦出血 Placebo group 2例 rt-PA治療后易發(fā)ICH的亞組因素 ,NINDS rt-PA Study: 腦出血,NIHSS,Hemorrhage (,NINDS rt-PA Study:腦出血的臨床預(yù)示因子：多因素分析結(jié)果,NIHSS,Early CT signs,Stroke, 1997;28:2109-18,對溶栓治療合并腦出血的認識,并發(fā)腦出血的原因有以下幾點： 溶栓治療時間超過了個體的治療時間窗； 患者血壓過高，出現(xiàn)滲血和血腫； 凝血機制欠佳，溶栓治療前已用肝素類抗凝劑，影響血小板和纖維蛋白的藥物；有CAA基礎(chǔ),rt

8、PA- 臨床許可情況,3h 時間窗、靜脈rtPA溶栓治療急性腦梗死 基于NINDS試驗，meta-analyses 0.9 mg/kg bw，10% bolus，1 h infusion US 1996 Europe, 中國最終許可 2002 印度 2004,ECASS I：620 病人 rt-PA （1.1 mg/kg） vs. 安慰劑 治療窗： 6 hours 90 days Barthel Index 和 改良Rankin Scale rt-PA 和 安慰劑組間無差異 ECASS II： 800 病人 rt-PA（0.9 mg/kg）vs. 安慰劑 治療窗：6 hours 90 days

9、 改良Rankin Scale 1 rt-PA 和 安慰劑組間無差異 ATLANTIS ：613 病人 rt-PA（0.9 mg/kg） vs. 安慰劑 治療窗：3-5 hours 90 days NIHSS 1 rt-PA 和 安慰劑組間無差異,rt-PA試驗的治療劑量和時間窗,Hacke et al., JAMA. 1995;274:1017-1025,Hacke et al., Lancet. 1998;352:1245-1251,Clark et al., JAMA. 1999;282:2019-2026,Hacke W for The ATLANTIS, ECASS and NIND

10、S Investigators, Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析方法： 單因素分析 ECASS I、II；NINDS Pt 1、2；和ATLANTIS A、B的所有病人 2775 病人 分析的設(shè)想 治療作用的時間依賴性 分析的終點 預(yù)后: 痊愈或 mRS 0、1（良好預(yù)后,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析結(jié)果（按90 分鐘分段分析） adjusted unadjusted Time Interval (min) N OR (95%CI) OR (

11、95%CI) 0-903112.81（1.75-4.50）1.96（1.30-2.95） 91-1806171.55（1.12-2.15）1.65（1.23-2.22） 181-2708011.40（1.05-1.85）1.34（1.04-172） 271-36010461.15（0.90-1.47）1.04（0.84-1.29,Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,mRS 0-1 at day 90; Adjusted odds ratio with

12、 95 % CI by stroke onset to treatment time (OTT,Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,Global Outcome（mRS 0-1， Barthel Index 95-100，NIHSS 0-1）Day 90 Adjusted Odds Ratio with 95% Confidence Interval N = 2

13、775,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,治療時間窗與 有效性,匯萃研究結(jié)果 強烈提示了治療時間對預(yù)后的影響 同時也提示了延長治療窗到4.5小時仍有效 如何在3 h治療窗中發(fā)揮更大作用？ 選擇溶栓病人的問題,WH 2 0 0 4,靜脈溶栓：病人的選擇,3h 治療時間窗內(nèi)的選擇 不是一定有益 超過 3h治療時間窗的選擇 不是一定無益,病理生理學(xué)治療窗半暗帶檢測（Mismatch 觀念,靜脈溶栓：病人的選擇,選擇超過 3h治療時間窗 立足于輔助檢查的結(jié)果 病理生理學(xué)治療窗 MRI 不匹配現(xiàn)象（mismatch）等 益處： 為安全地溶栓治療，值

14、得花費時間做相應(yīng)的檢查 能為更多病人提供有效的溶栓,rt-PA溶栓治療的臨床現(xiàn)狀,美國現(xiàn)狀 雖Grade I 證據(jù)推薦，不足 4% 卒中接受 rt-PA 溶栓 懷疑、恐懼出血、不適當(dāng)?shù)难a償 少數(shù)研究中心，溶栓比例達到 15% 特別的關(guān)注和病人篩選（專門研究或卒中單元） 有的中心約 100 例/年,奧地利急性卒中單元Steiner等報告兩年來收治的2313例卒中患者，其中94例接受溶栓治療，溶栓率達4.1% 我國沒有報道，估計不到0.5,300例急性腦卒中患者就診情況調(diào)查： 2h 內(nèi)就診111例，占37% 5h 內(nèi)就診152例，占51% 24h 內(nèi)就診211例，占70,傅瑜, 樊東升等, 北京大

15、學(xué)學(xué)報, 2003,Clinical Guidelines,rt-PA 應(yīng)用與 3h治療時間窗 class A recommendation by the AHA and the AAN rt-PA 超過 3h治療時間窗: 未確定? EUSI recommendations 3h time window（ level 1） 3-6h time window （level 2,EUSI Recommendations I.V. rtPA（0.9 mg/kg；max 90 mg，10% bolus，followed by 60 min infusion） 推薦應(yīng)用于 3h 起病病人（Level I

16、），并符合適應(yīng)癥 I.V. rtPA 不能應(yīng)用在不清楚起病時間的病人,溶栓治療試驗的其它結(jié)果,中國尿激酶試驗（Chinese UK-trial） 日本rtPA試驗（J-ACT,Chinese UK-Trial,Design 3 arm, placebo, 0-6h, randomized trial; ITT? Dosages: A 1.5 MU UK; B 1.0MU UK; C Placebo Endpoints: Efficacy ESS, BI, mRS Safety: sympt PH; Mortality Patients 155/ 162/148; 100 centers Res

17、ultsABC p sPH4,5%3.152.0% ESS 90 d 90 47% 43% 38%.03 Chen et al: UK in Acute infarction; Chin J Neurol 2000,Possible problems include: No international publication or presentation High center drop out after sPHs ITT? No predefined efficacy endpoints Patient numbers,rt-PA靜脈溶栓治療已被全世界40國家批準(zhǔn) 但是，在日本未獲批準(zhǔn)臨

18、床應(yīng)用 前瞻性、單一劑量、開放性、多中心研究 采用NINDS試驗標(biāo)準(zhǔn) 0.6mg/kg（最大劑量60mg） 10%推注、90%靜脈滴注，60分鐘 觀察終點 有效性:3個月良好預(yù)后（mRS=0-1） 安全性：治療36小時的s-ICH比例,日本rt-PA靜脈溶栓臨床試驗,3個月預(yù)后評價,Modified Rankin Scale,Barthel Index,NIHSS,治療后36小時的ICH發(fā)生率,造成腦梗死的主要因素除動脈內(nèi)血栓或栓子的阻塞外，還可能和局部低灌流有關(guān)。前者可以用溶栓治療，后者則不宜選擇溶栓,治療時間窗最根本的治療是恢復(fù)血流，挽救走向死亡的半暗帶，最大限度縮小梗死的范圍。新近研究指

19、出，半暗帶的存在受體溫、血壓、血糖、側(cè)枝循環(huán)及個體缺血組織等多種因素的影響,急性缺血性腦卒中藥物治療途徑 超早期溶栓 神經(jīng)保護,在急性缺血性腦卒中治療中，阻止缺血引起腦組織的一系列病理生理及生化反應(yīng)，通過干擾缺血瀑布反應(yīng)的相應(yīng)環(huán)節(jié)，從而延長缺血神經(jīng)元存活時間的各種藥物或措施。 神經(jīng)保護措施 神經(jīng)保護藥物,鈣離子內(nèi)流,興奮性氨基酸,神經(jīng)元去極化,NMDA/AMPA-R 代謝性谷氨酸-R 電壓依賴性鈣通道,進入細胞,蛋白酶、脂酶、 各種激酶、核酸酶 以及NO合成酶,自身穩(wěn)定功能失調(diào) 細胞骨架、線粒體 細胞膜破壞,自由基形成 NO合成,鈣離子內(nèi)流,興奮性氨基酸,神經(jīng)元去極化,NMDA/AMPA-R

20、代謝性谷氨酸-R 電壓依賴性鈣通道,進入細胞,蛋白酶、脂酶、 各種激酶、核酸酶 以及NO合成酶,自身穩(wěn)定功能失調(diào) 細胞骨架、線粒體 細胞膜破壞,自由基形成 NO合成,阻止鈣內(nèi)流,拮抗興奮毒性,清除自由基,ADVANTAGE,可減少腦梗死面積 不引發(fā)出血，無溶栓、抗凝的出血并發(fā)癥 用前無需進行詳細病因鑒別，使早期治療成為可能,1 離子通道調(diào)節(jié)劑 2 谷氨酸釋放抑制劑 3 GABA受體激動劑 4 自由基清除劑 5 抗炎性制劑 6 其他,Edaravone通過日本/中國臨床研究驗證有效第一個在臨床使用的神經(jīng)元保護劑,第一個不影響纖溶系統(tǒng)的神經(jīng)元保護劑,Edaravone,Edaravone，MCI-

21、186） 起病72小時之內(nèi)， Edaravone 30mg/bid，14天 252例患者，125例治療，125例安慰劑 2例患者脫落（SAH、DIC） 3月評估，mRS比較有顯著性（p=0.0382,日本III期臨床試驗,臨床療效,Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9 Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study a

22、t multicenters,Edaravone,Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,Edaravone,Edaravone,EBM Reviews ：Edaravone From Cochrane Central Register of Controlled Trials,Imai K, et al. Combined treatment of hyperbaric oxygen and intravenous edaravone in acute embolic

23、stroke: a randomized-controlled trial, Stroke 34, 281, 2003. 2. The edaravone acute brain infarction Study group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction, Cerebrovascular Diseases, 15, 222-229, 2003. 3. Otomo E, et al. Clinical efficacy of a free radi

24、cal scavenger, MCI-186 on acute cerebral infarction - early phase II clinical trial, Therapeutic Research, 19,1311-1331, 1998,NXY-059, 一種自由基捕獲劑，動物實驗的研究顯示在缺血發(fā)生4-8小時后仍能明顯改善腦水腫和組織損傷，縮小梗死體積。2006年報道II期臨床的第一階段結(jié)果令人鼓舞,新近揭曉的III期試驗最終結(jié)果證實無效. 試驗中的3,306例急性缺血性腦卒中患者分為兩組, NXY-059治療組1588例, 安慰劑組1607例,在卒中6小時內(nèi)靜脈給藥。采取的主

25、要終點事件是90天時改良Rankin量表上的神經(jīng)失能評分. 療效分析共包括了3,195例患者, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間病死率相同, 不良事件發(fā)生率相似, Rankin量表評分無差異(P=0.33). N Engl J Med 2007; 357:562-71,ASA科學(xué)報告 缺血性卒中早期治療指南 美國心臟協(xié)會卒中專業(yè)委員會 Adams HP Jr (Chair); Adams RJ; Brott T; del Zoppo GJ; Furlan A; Goldstein LB; Grubb RL; Higashida R; Kidwell C; Kwiatkowski TG; Marler JR; H

26、ademenos GJ,結(jié) 論 這類制劑在臨床前期未證實確有神經(jīng)保護之前，還有許多工作要做。希望這類研究能證實神經(jīng)保護劑能有效、安全地單獨應(yīng)用或聯(lián)合其它治療，如溶栓制劑等。 推 薦 雖然有些制劑從理論上有神經(jīng)保護作用，但目前尚不推薦將此類藥物用于急性缺血性卒中治療(A級)。目前尚無適用于臨床的此類藥物,急性腦梗死rt-PA超早期溶栓與神經(jīng)保護的聯(lián)合治療研究,中華神經(jīng)科雜志 2008; 41(3):201-3,入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病 4.5 小時的急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)的腦梗死、有明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，神經(jīng)功能缺損評分NIHSS為 25 分以下的非昏迷患者，年齡在1875歲之間并簽署知情同意,SUBJECT

27、& METHODS,SUBJECT & METHODS,人口學(xué)資料 單純?nèi)芩ńM共44例，年齡17-84歲，平均61.5歲, 基線NIHSS2-24分，平均12.9分。 聯(lián)合溶栓組共45例, 年齡27-85歲, 平均64.9歲, 基線NIHSS3-23分，平均12.5分,對照組 對照組-1：共81例，男48例(59.3%), 女性33例(40.7%)。年齡2492歲，平均65.8歲，基線NIHSS 3-26分，平均11.8分。 對照組-2：為美國國立神經(jīng)疾病及腦卒中研究院(NINDS) rt-PA溶栓治療組,SUBJECT & METHODS,單純?nèi)芩ńM： rt-PA靜脈注射, 0.6mg/kg

28、體重, 最大量50mg. 其中10% 在1-2 min靜脈推注, 剩余90%用微量泵靜脈滴入, 時間為1h. 完成后即刻予羥乙基淀粉500ml靜滴1次/日. 溶栓后24h開始給予氯吡格雷75mg, 口服1次/日. 其它支持、抗腦水腫及補足電解質(zhì)治療均可進行,SUBJECT & METHODS,聯(lián)合治療組： 在rt-PA靜脈滴入同時開始給予依達拉奉(10mg/5ml) 每日2次, 共7天. 其余治療要求同單純?nèi)芩ńM,SUBJECT & METHODS,主要評價指標(biāo)為30天和90天的NIHSS和BI.評分由4名不參與治療, 并經(jīng)培訓(xùn)認證的臨床醫(yī)生負責(zé). 按照一般共識, NIHSS在0-1為神經(jīng)功能完全或基本恢復(fù), BI為95-100為完全或基本自理,SUBJECT & METHODS,90天時溶栓組和對照組-1 NIHSS比較,RESULTS,90天時溶栓組和對照組-2 NIHSS比較,RESULTS,30天時聯(lián)合依達拉奉 和單純?nèi)芩∟IHSS比較,RESULTS,30天時聯(lián)合依達拉奉治療 和單純?nèi)芩˙I的比較,RESULTS,RESULTS,90天時聯(lián)合依達拉