基因-臨床-病理病例解讀

1、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,臨床病例討論,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武力勇,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,患者，男，42歲，職業(yè)會(huì)計(jì)。 主訴：進(jìn)行性記憶力減退12年 現(xiàn)病史：患者于2001年（12年前）出現(xiàn)記憶力減退、計(jì)算力減退，影響其工作。 當(dāng)時(shí)神經(jīng)心理檢查：維氏智能測(cè)定：言語(yǔ)IQ 125分, 操作IQ 105, 總IQ116分。 加利福尼亞詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)瞬時(shí)回憶6，延遲自由回憶0.1%； 執(zhí)行功能如相似性、推理等均再正常范圍,病例簡(jiǎn)介（1,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,由于患者之前吸食ecstasy、當(dāng)時(shí)吸食大麻，當(dāng)時(shí)考慮記憶障礙和物質(zhì)濫用、焦慮相關(guān) 患者遂停止吸食大麻。2004年，患

2、者記憶狀況未再惡化，當(dāng)時(shí)MMSE 27分，MoCA 28分。 2007年，由于患者記憶力和計(jì)算力等進(jìn)行性下降，已經(jīng)不能勝任出納工作,病例簡(jiǎn)介（2,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,2008年神經(jīng)心理檢查： MoCA 降至21分； 加利福尼亞詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)瞬時(shí)回憶2，延遲自由回憶2%； 工作記憶1；加工速度4； 圖片完成9； 語(yǔ)音流暢（1）、語(yǔ)義流暢（5）； 波士頓命名4160； 相似性和推理大致正常,病例簡(jiǎn)介（3,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,2010年查體： 神清，認(rèn)知功能障礙，MoCA 降至16分,詳細(xì)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估見(jiàn)后； 輕度構(gòu)音不清，走路左下肢拖拽； 四肢腱反射活躍，雙側(cè)踝陣攣不持續(xù)陽(yáng)性，左

3、側(cè)babinskin征可疑陽(yáng)性,病例簡(jiǎn)介（4,十年神經(jīng)心理學(xué)檢查隨訪,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,影像學(xué)檢查（20082010,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,問(wèn)題,該病例還缺少什么重要臨床信息,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,補(bǔ)充：家族史,患者母親有類(lèi)似病史，30多年曾在曾同一位教授（Gauthier教授）處就診 30多歲發(fā)病，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，于43歲死亡，當(dāng)時(shí)進(jìn)行了尸檢 尸檢報(bào)告（1981年）：大腦皮層彌漫性神經(jīng)元缺失；頂枕葉及小腦存在淀粉樣蛋白斑塊（“kuru”斑），可疑海綿樣空泡；額葉內(nèi)側(cè)皮層的膽堿能神經(jīng)元減少 病理診斷：Gerstmann-Straussler-Scheinker（G

4、SS）綜合癥 該病例發(fā)表于1982年 Prog Neuropsychopharmacology,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,GSS綜合癥,1928年Gerstmann等報(bào)道一個(gè)澳大利亞家系，符合常染色體顯性遺傳特征，受累的家系成員主要表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆伴小腦性共濟(jì)失調(diào)，之后該病被稱(chēng)為GSS綜合癥 GSS通常5060歲起病，但最早發(fā)病年齡可為25歲 病程3個(gè)月到13年不等，平均56年 1989年，發(fā)現(xiàn)了GSS的致病基因?yàn)镻RNP基因 GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI）通稱(chēng)為家族性prion病,Journal of Clinical Neuroscience (2001) 8(5),

5、 387397,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,GSS綜合癥病理,Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432,淀粉樣斑塊和海綿狀空泡,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,GSS綜合癥病理,Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432,免疫組化：抗PrP抗體陽(yáng)性,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,該家系診斷GSS正確嗎,1990年，對(duì)患者母親腦標(biāo)本行PRNP基因檢查 陰性,2005年，對(duì)患者血標(biāo)本行PRNP基因檢查 陰性,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)

6、院神經(jīng)內(nèi)科,病例特點(diǎn),青壯年發(fā)??； 隱襲起病，逐漸進(jìn)展，病程長(zhǎng)達(dá)10余年； 以記憶障礙為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)全面認(rèn)知功能障礙及雙側(cè)錐體束損害； 頭MRI提示彌漫性腦皮層萎縮；頭FDG-PET提示雙側(cè)聶頂枕葉交界區(qū)、額葉內(nèi)側(cè)、扣帶回葡萄糖代謝率減低； PIB-PET提示枕葉、后扣帶回、前額葉、頂葉等淀粉樣蛋白沉積； 家族史提示常染色體顯性遺傳，PRNP基因檢查陰性,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,診斷GSS不支持點(diǎn)： 臨床表現(xiàn)不典型，表現(xiàn)為早老型癡呆，沒(méi)有共濟(jì)失調(diào)癥狀 病史過(guò)長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)10余年； PRNP基因檢查陰性； 其母親病理學(xué)結(jié)果需要重新考慮,臨床診斷需重新考慮,Lancet Neurol 20

7、10; 9: 793806,Lancet Neurol 2010; 9: 793806,家族性早老型癡呆鑒別診斷,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,NEUROLOGY 2007;69:283290,Prion病和AD的FDGPIB PET不同表現(xiàn),首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,該病例基因檢查結(jié)果,患者2012年行AD基因檢查， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PSEN1 c.1250GC, p.Gly417Ala (new mutation) 病理檢查：對(duì)其母親腦標(biāo)本再次進(jìn)行了病理檢查，發(fā)現(xiàn)典型的AD表現(xiàn)：淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)等,通過(guò)對(duì)兩代人30余年的隨訪研究 診斷終于明確！ 致病原因終于找到,家族性AD （

8、familial AD,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,家族性AD(FAD,FAD 占AD患者5，人群患病率為 5.3 100,000 一般發(fā)病年齡在65 歲以前，家族中至少兩代每代不少于1 人受累。 FAD 多為常染色體顯性遺傳，其特點(diǎn)起病早、進(jìn)展迅速、病情嚴(yán)重,Am J Hum Genet 1999;65:664-670,1991年，在FAD家系中首次發(fā)現(xiàn)位于21號(hào)染色體上的APP基因突變 1992年，發(fā)現(xiàn)FAD發(fā)病可能與14號(hào)染色體基因突變有關(guān) 1995年，PSEN1 基因被克隆 1995年，發(fā)現(xiàn)位于1號(hào)染色體的PSEN2 基因突變 約50%的FAD家系為常染色體顯性遺傳，到目前為止共發(fā)現(xiàn)

9、APP、PSEN1 或PSEN2 三個(gè)致病基因，這三個(gè)基因上共發(fā)現(xiàn)致病突變234 個(gè)，其中PSEN1 187個(gè)，PSEN2 14個(gè)，APP 33個(gè),FAD的致病基因,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,家族性AD(FAD,在病理上，F(xiàn)AD有散發(fā)性AD典型表現(xiàn)如淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)， 還可存在一些特殊病理改變：如棉花團(tuán)樣淀粉樣沉積斑塊、明顯的淀粉樣血管病等。 與散發(fā)性AD相比，F(xiàn)AD通常發(fā)病年齡早（ 33-65歲,平均46.9歲）、病情進(jìn)展更快、 非記憶認(rèn)知癥狀更明顯，可伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌陣攣發(fā)作、癲癇發(fā)作、痙攣性截癱、錐體外系等癥狀,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,家族性AD(FAD,

10、FAD臨床表現(xiàn)有異質(zhì)性，基因突變類(lèi)型不同，臨床表現(xiàn)會(huì)有較大差異。 PSEN1突變攜帶者通常發(fā)病年齡常早于PSEN2或APP突變者，病情進(jìn)展更快，常伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可有棉花團(tuán)樣淀粉樣沉積合并痙攣性截癱等特殊類(lèi)型。 APP突變者的淀粉樣血管病較為突出，臨床上除有認(rèn)知障礙外，還常有淀粉樣血管病所致的白質(zhì)腦病或卒中樣發(fā)作或腦出血,不同基因型FAD的特征,Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45,不同基因型家族性AD的特征,Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45,尚未出

11、現(xiàn)癥狀的FAD基因攜帶者是AD研究的最理想人群，集中體現(xiàn)了AD的病理生理和遺傳特點(diǎn)，是研究AD的活體試管 FAD的研究對(duì)AD動(dòng)物模型的建立、發(fā)病機(jī)制的探討、生物標(biāo)記物的研究和藥物臨床試驗(yàn)均產(chǎn)生了的重大意義,wu,FAD研究,擬納入400例受試者，其中20有癥狀的FAD患者，40為無(wú)癥狀的致病基因攜帶者，40為來(lái)自FAD家系中沒(méi)有攜帶致病基因的健康對(duì)照。 前期研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在了2012年的NEJM，發(fā)現(xiàn)FAD患者在出現(xiàn)癥狀25年前就可出現(xiàn)腦脊液A下降，15年前即可出現(xiàn)腦萎縮,DIAN研究初步結(jié)果,Bateman, et al. New England journal of medicine;2012;10.1056/NEJMoa1202753,宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科賈建平教授牽頭建立了 中國(guó)家族性阿爾茨海默病網(wǎng) Chinese Familial Alzheimer Network（CFAN)I,Acknowledgment,賈建平教授 秦偉 李丹 宋海慶,Serge Gauthier (McGill