高血壓病認(rèn)識和“SELECT”優(yōu)化治療策略

1、高血壓病最新認(rèn)識和 “SELECT” 優(yōu)化治療策略,一、高血壓流行病學(xué),全世界高血壓患者達(dá)600 ,000,000 500,000,000人需要立即治療 最新官方報告中國的高血壓患者已達(dá) 200，000，000,再看以下觸目驚心的事實,不同年齡段未治療的高血壓人群高血壓類型分布,Numbers at top of bars represent the overall percentage distribution of untreated hypertension by age. Franklin et al. Hypertension 2001;37: 869-874,男、女血壓與年齡的關(guān)系

2、,我們面臨的巨大挑戰(zhàn)：三高三低 94%高血壓患者血壓不達(dá)標(biāo),2004年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報告,三高,三低,0,5,10,15,20,25,30,35,知曉率,治療率,控制率,百分比（,30.2,24.7,6.1,高血壓與疾病,是中國人群腦卒中發(fā)病的最重要的危險因素 是中國人群冠心病發(fā)病的危險因素 增加心力衰竭和腎臟疾病的危險,中國35-64歲人群隊列人群 31728人（1992-2002）基線血壓(mmHg)與10年總心血管事件的相對危險,SBP 110 110- 120- 130- 140- 150- 160- 170- 180,DBP 75 75- 80- 85- 90- 95-

3、100- 105- 110,人數(shù)比例 (%) 21 20 21 11 13 5 4 2 3,RR,全球大約有54%的卒中、47%的缺血性心臟病和25%的其他心血管疾病都?xì)w因于高血壓,二、血壓監(jiān)測,平均血壓變化,mmHg,藥物 A,藥物 B,診室血壓 常規(guī)測量時間,動態(tài)血壓,給藥,血壓的“點”與“全景”：診室血壓與動態(tài)血壓,Neutel JM, Blood Pressure Monitoring 2001, 6: 9-16,清晨血壓 波動,凌晨高血壓的風(fēng)險,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322 Mar

4、ler et al. Stroke 1989;20:473476,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,卒中 (per 2 h,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,心肌梗死（ per h,卒中 (n=1,167,心梗 (n=2,999,Time of day,血壓的“晨峰”現(xiàn)象與心血管事件的“清晨危險,早晨血壓升高，心腦血管急性事件,Elliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S,清晨,三、高血壓患者的心血管風(fēng)險分層,2007年ESH/ESC高血壓患者的心血管風(fēng)險分層,MS：代謝綜合征；OD：亞臨

5、床器官損害,依據(jù)血壓水平和伴隨存在的危險因素對患者進(jìn)行總體心血管風(fēng)險分層,ESH/ESC指南,為高血壓治療最新策略舉起明燈，再次強調(diào)高血壓病診斷治療的心血管病總危險概念： 增加檢測靶器官（心，血管，腎，視乳頭（眼底），腦）亞臨床損害 擴大了高危極高危人群，提出高危及極高危患者的高血壓靶目標(biāo)值； 控制心血管病總危險因素，靶器官亞臨床損害，糖尿病及確診心血管病或腎臟病,四. 老老年高血壓患者的治療,HYVET研究：高齡老年高血壓治療的里程碑,randomly assigned 3845 patients who were 80 years of age or older and had a sus

6、tained systolic blood pressure of 160 mm Hg or more to receive either the diuretic indapamide (sustained release, 1.5 mg) or matching placebo. The active-treatment group (1933 patients) and the placebo group (1912 patients). mean age, 83.6 years; mean blood pressure whilesitting,173.0/90.8 mm Hg). t

7、o achieve the target blood pressure of 150/80 mm Hg. 隨訪2年,N Engl J Med 2008;358:1887-98,N Engl J Med 2008;358:1887-98,研究的意義,年齡本身不是拒絕降壓治療的理由 再次證明了“降壓是硬道理” 利尿劑治療老年高血壓的一線地位再次得到肯定，吲達(dá)帕胺與培哚普利聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)化藥物選擇,老年人的高血壓不僅可以治療 而且更值得去治療,注意事項,該研究涉及人群為該類人群中較為健康的群體，舒張壓為90109 mmHg，與臨床實踐中以ISH居多的情況有所不同 對于SBP在160mmHg以下人群的治療

8、收益尚需進(jìn)一步研究 研究中血壓控制目標(biāo)為150/80 mmHg，對于更低目標(biāo)的收益還需進(jìn)一步研究,問題與爭鳴,JATOS（日本老年高血壓收縮壓評估研究） 設(shè)計：嚴(yán)格降壓組 SBP140mmHg 一般降壓組 SBP160mmHg 結(jié)果：兩組間主要終點（腦卒中、心衰、心梗、心血管總死亡）和次要終點無區(qū)別,進(jìn)一步分析顯示，6574歲老年人中，嚴(yán)格降壓組心血管病事件少；而在75歲老年人中，嚴(yán)格降壓組心血管病事件增加。 積極降壓SBP140mmHg 對較年輕的老人（6574歲）比較適合，而老老年病人（75 歲）過于積極降壓反而增加心血管危險，降壓應(yīng)平緩、慎重、小心,五、高血壓定義的更新,目標(biāo)值,在未用抗

9、高血壓藥的情況下，收縮壓（SBP）140mmHg和/或舒張壓（DBP）90mmHg，按血壓水平將高血壓分為1，2，3級 單純性收縮期高血壓：SBP140mmHg和DBP90mmHg,我國現(xiàn)行的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn) （2005高血壓指南,高血壓新定義,高血壓是一種由多種危險因素引起的處于不斷進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合征，可導(dǎo)致心臟和血管結(jié)構(gòu)和功能的改變 新定義將高血壓從單純血壓讀數(shù)擴大到了包括總的心血管危險因素,美國高血壓年會主席thomas Giles,新定義結(jié)合有無危險因素、疾病早期的標(biāo)記物和靶器官損傷，更準(zhǔn)確說明了由高血壓引起心血管系統(tǒng)和其他器官不同的病理異常,定義更新的意義1,當(dāng)高血壓與其他相關(guān)危險

10、疾病并存時，單純血壓控制僅使不到50 的患者受益，同時對多種危險因素綜合干預(yù)才能獲得更大的益處,男性,女性,高血壓患者常常有多重心血管危險因素,Kannel WB. Am J Hypertens. 2000;13(1 Pt 2):3S-10S,膽固醇與收縮壓對冠心病死亡危險的協(xié)同作用,Neaton JD, et al. Arch Intern Med. 1992;152:56-64,142,125-131,182,182-202,203-220,221-244,膽固醇 (mg/dL,收縮壓 (mm Hg,118,118-124,132-141,34,21,13,6,23,12,8,10,6,1

11、8,11,9,6,4,17,8,8,6,3,冠心病死亡 /10,000 病人年,245,14,5,6,3,12,17,N=316,099,多重危險因素控制能夠非常顯著地減少心血管疾病,Attention should be moved from knowing ones BP and cholesterol concentrations to knowing ones absolute CV risk and its determinants.” J. Emberson et aland Jackson et al,Emberson J et al. Eur Heart J. 2004;25:

12、484-491. Jackson R et al. Lancet. 2005;365:434-441,高血壓定義更新的意義2,高血壓防治： 血壓血壓相關(guān)的危險因素的評估 降低血壓全面綜合治療,因此,在高血壓的治療中,我們不能只見樹木,不見森林！否則那將是事倍功半！因為我們治療的是一個鮮活的病人，而不是僅僅是一個疾病的本身,六、隱性高血壓,高血壓特殊問題有待解決,白大衣高血壓 肥胖性高血壓 白領(lǐng)性高血壓 鹽敏感高血壓 難治性高血壓,代謝性高血壓 隱蔽性高血壓 老年性高血壓 藥物性高血壓 絕經(jīng)期高血壓,隱性高血壓(Masked Hypertension，MH)是指診所偶測血壓 14090 mm H

13、g，而動態(tài)血壓或家庭自測白天血壓13585 mm Hg 研究表明，隱性高血壓患者的中心動脈壓增高；左室壁厚度、左室質(zhì)量均明顯增加、蛋白尿的發(fā)生、頸動脈粥樣硬化檢出率等與高血壓患者無顯著性差異，發(fā)生心血管事件的危險增高,J AM Coll Cardiol，2005，46：508517,發(fā)病機理：Goldman認(rèn)為與直立位時體位反射有關(guān)；國內(nèi)李令華的研究表明：隱蔽性高血壓病人血管活性物質(zhì)TXAz、PGI2、NPY、CGRP較正常血壓的人不同，表現(xiàn)為收縮性血管因子活性增高，舒張性血管因子活性降低，提示這些血管活性物質(zhì)可能參與了隱蔽性高血壓的發(fā)生和發(fā)展。Papadopulos等還認(rèn)為與AECA的升高有

14、關(guān),隱性高血壓的診治,診斷 動態(tài)血壓監(jiān)測和/或家庭自測血壓 干預(yù) 1、提高高血壓防治意識，定期體檢 2、醫(yī)生提高警惕，注意動態(tài)血壓監(jiān)測 3、重視兒童高血壓的防治 4、重視心血管病多重危險因素的早期干預(yù),七、中心動脈壓,肱動脈壓與中心動脈壓,所謂中心動脈壓，就是主動脈血壓，一般指升主動脈根部收縮壓 眾多證據(jù)表明，傳統(tǒng)的袖帶汞柱血壓計難以準(zhǔn)確反映中心動脈壓,1Chest , 1992; 1021193,肱動脈壓與中心動脈壓,正常生理狀態(tài)下肱動脈的收縮壓和脈壓大于中心動脈壓，通常升高1015mmHg， 隨著年齡增大，壓力波傳遞速度增快 ，兩者逐漸接近,150,100,50,150,100,50,15

15、0,100,50,mmHg,mmHg,mmHg,Age 68 years,Age 54 years,Age 24 years,Renal artery,aorta,Thoracic aorta,Ascending aorta,Abdominal,lliac artery,Femoral artery,中心動脈壓升高的危害,當(dāng)動脈粥樣硬化導(dǎo)致中心動脈壓升高，左室后負(fù)荷增加，心臟做功增加；舒張期壓力降低，冠脈血流減少,藥物與中心動脈壓,只有在交感活性異常興奮、心動過速時能得到顯著獲益,A為中心動脈壓、B為肱動脈壓,目前使用的包括CCB、ACEI、ARB和硝酸酯類等藥物均可顯著降低中心動脈壓,CAF

16、: 肱動脈和中心動脈收縮壓,CAF: 終點事件(所有心血管事件、介入治療和腎功能損害,復(fù)合終點：相對危險下降16,只有顯著降低中心動脈壓的降壓藥物才能給高血壓患者帶來真正的獲益,Hypertension 2002;39:735-738 J Hypertes 2002;20:2407-2414 Circulation 2004;109:184-189 Hypertension 2005;980-985,八、對阻滯劑在高血壓治療中 作用的再認(rèn)識,STOP-H、UKPDS、CAPPP、STOP-2和INVEST等試驗證明受體阻滯劑治療高血壓能改善患者的長期臨床轉(zhuǎn)歸,包括降低死亡率,減少腦卒中和心力衰

17、竭的發(fā)生率 (證據(jù)水平A級) 然而，近年來一些“頭對頭”的臨床試驗和薈萃分析表明,相對于新型降壓藥物,受體阻滯劑在冠心病的一級預(yù)防方面并無優(yōu)勢,且在預(yù)防腦卒中方面的療效較差,而且用藥者發(fā)生2型糖尿病的危險也有所增加,英國臨床優(yōu)化研究所(NICE)和高血壓學(xué)會(BHS)發(fā)布了成人高血壓管理指南,其根據(jù)近年來降壓臨床試驗的證據(jù)和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析提出:受體阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物,英國國家健康和臨床質(zhì)量研究所(NICE) 英國高血壓學(xué)會 2006年高血壓治療指南,西方國家處方量最大的阿替洛爾,該藥是否可將研究結(jié)論類推至其他受體阻滯劑? 需要研究阿替洛爾之外的其他受體阻滯 劑(如美托

18、洛爾緩釋片、比索洛爾和卡維地洛等)的療效,英國指南并未完全否定受體阻滯劑的降壓作用和應(yīng)有的治療地位 在不能使用ACEI 或 ARB 的年輕患者、妊娠婦女、有明顯交感活性增強的患者以及合并冠心病、心絞痛或心肌梗死后的高血壓患者患者,均應(yīng)使用受體阻滯劑,受體阻滯劑的應(yīng)用是有爭議的 療效？ 不良反應(yīng),吸煙患者使用 -受體阻滯劑影響療效,2009年 ACC報告,九.降壓與降壓以外作用,藥物降壓是否存在降壓以外的作用 ,一致認(rèn)為,中國高血壓聯(lián)盟 2005年中國高血壓防治指南,歐洲心臟病學(xué)會 2007年ESC/ESH高血壓防治指南,降壓達(dá)標(biāo)是減少心腦血管事件的關(guān)鍵,與降壓帶來的保護(hù)作用相比較，降壓外的特殊

19、保護(hù)作用所起到的作用很小，約5%-10%。 2007年ESC/ESH高血壓防治指南 European Heart Journal (2007) 28, 14621536,如何最優(yōu)化治療以最大程度的 降低心血管疾病發(fā)病和死亡的總危險,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187,SELECT”-優(yōu)化治療方案,最優(yōu)方案,在高血壓治療過程的3個經(jīng)歷,5060年代的“套餐療法,7080年代的“序餐方法”（階梯方法,90年代以后的“自助餐療法,完全實現(xiàn)了從單藥治療向多藥聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)變,Smooth Reduction-平穩(wěn)降壓,S,如何理解平穩(wěn)降壓,平穩(wěn)降

20、壓主要指 (1)24小時控制血壓平穩(wěn)下降，減少血壓波動即變異，(2)抑制血壓的晨峰現(xiàn)象，以降低心血管事件。 動態(tài)血壓研顯示平穩(wěn)降壓與波動性降壓對靶器官的保護(hù)不同，24小時平穩(wěn)降壓能更好逆轉(zhuǎn)左心室肥厚即保護(hù)靶器官。 血壓變異指一定時間內(nèi)血壓波動程度，它獨立于平均血壓能加重靶器官損害，明顯增加心腦血管病的發(fā)生率和死亡率,降壓平穩(wěn)性指標(biāo)平滑指數(shù) (SI,Parat et al, J Hypertension 1998,給藥后時間,BP (mmHg,平滑指數(shù)(SI)的定義，是給藥后血壓每小時變化值的均值與標(biāo)準(zhǔn)差的比值,選擇降壓藥物,要平穩(wěn)降壓和控制晨峰現(xiàn)象選擇降壓藥物，血藥濃度谷-峰比大于70且有較高

21、平滑指數(shù)的降壓藥物，以控制服藥后18-24小時的血壓水平?，F(xiàn)有的長效CCB和ACEI、ARB、長效受體阻滯劑都可使用。 更改服藥時間，改早晨服藥為臨睡前亦是實用方法。 為平穩(wěn)降壓及控制高血壓晨峰不宜選用短效藥物，如短效硝苯吡啶片,Early Reduction-早期降壓,E,高血壓患者早期降壓達(dá)到靶目標(biāo)對改善預(yù)后有重要意義,血壓數(shù)值并不能決定一切,早期降壓要考慮正常高值(高血壓前期的干預(yù)，研究顯示成人高血壓界定為140/90mmHg是人為的)， 正常高值120-139/80-89mmHg即增加心血管病風(fēng)險，現(xiàn)有指南主張生活方式干預(yù) 最近ESH2007高血壓指南中已提出含并危險因素者即使120-

22、139/80-89mmHg血壓的患者亦應(yīng)藥物干預(yù),正常高值(高血壓前期)患病率,美國(Med Sci:Monit,2005;11(R403-09 )31% 年齡較正：男39%，女23.1%) 中國黑龍江。一項研究患病率47%，男51.2%,女42.6%(Cir J 2007,71:550-53) 高血壓前期風(fēng)險 Framingham 研究(JAMA 2002;287:1003-1010) 高血壓前期進(jìn)展為臨床高血壓易患因素多，包括內(nèi)皮功能異常，小動脈壁增厚，血管收縮增強，交感及RAAS激活等。4年后進(jìn)展為高血壓比例為49.5%（95%CI 42.6% 56.4%）顯著高于理想高血壓人群25.5

23、%，95%CI 20.4%- 31.4% 75歲以上高血壓前期患者研究(Hyertention 2000;35:544-49)進(jìn)展為高血壓90% 發(fā)生心血管事件風(fēng)險增加1.8倍,對象 772例3065歲，血壓130139/89 mm Hg ，采用藥物坎地沙坦16 mg/d(391例)與安慰劑組(381例)對照，治療2年，停藥后觀察2年。 結(jié)果 2年血壓升高2.0/1.1 mm Hg。2年高血壓發(fā)生率藥物組13.6，安慰劑組40.4，相對危險減少66(RR 0.34, P=0.001),4年時高血壓發(fā)生率53.2比63.0，(RR 0.84，P=0.007)； 表明 4年內(nèi)約有2/3血壓為正常高

24、值(或稱高血壓前期)患者發(fā)展成高血壓，2年內(nèi)只需治療4例高血壓前期患者就能預(yù)防1例發(fā)展成高血壓,美國TROPH研究（2006,Long-Term Reduction-長期降壓,L,長期性的重要性,高血壓治療的長期性要有足夠重視，只有長期治療達(dá)到靶目標(biāo)值 才能顯著減少腦卒中、心肌梗死及其他相關(guān)的心血管事件，持續(xù)時間越長，心血管事件越低，心血管危險越低。 大規(guī)模臨床試驗，不論薈萃分析(BPLTCC)，降壓藥物與安慰劑對比，或新藥(ACEI或ARB,CCB與老藥利尿劑、受體阻滯劑)可見到經(jīng)歷幾年才有顯著降低心腦血管事件及死亡,Effective Reduction-有效降壓,E,Cumulative

25、 Incidence of Cardiovascular Events in Men,Vasan RS et al. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297,CumulativeIncidence(,Time (y,High-normal,Normal,Optimal,2mmHg = 710% the Risk of CVD Events,Meta-analysis of 61 prospective, observational studies 1 million adults 12.7 million person-years,2 mmHg decrease in

26、 mean SBP,10% reduction in risk of stroke mortality,7% reduction in risk of ischaemic heart disease mortality,Lewington et al. Lancet 2002;360:190313,降到多低,高血壓的界定是人為的，心血管危險與血壓之間的相互關(guān)系是成連續(xù)性的，并無較低的閾值。 有效降壓治療的目標(biāo)應(yīng)當(dāng)達(dá)到患者能耐受的最大限度的血壓下降，取得最大程度的減少心血管危險。 不斷增加的證據(jù)說明，危險下降的主要決定因素是達(dá)到的血壓水平，即靶目標(biāo)值,目標(biāo)血壓的改變,1、1979年中國高血壓指南

27、： 目標(biāo)血壓160/95 mmHg 2、1999, 2005年中國高血壓指南:目標(biāo)血壓 140/90 mmHg 3、 2007年歐洲高血壓指南: 一般人群目標(biāo)血壓： 140/90 mmHg 高危高血壓人群： 130 /80 mmHg 4、2009年日本高血壓指南目標(biāo)血壓,2009年 日本高血壓指南（(JSH)目標(biāo)血壓 不同人群血壓的目標(biāo)不一樣,診室血壓 家測血壓、動態(tài)血壓的目標(biāo),2009年JNC 8 ? 2009年中國高血壓指南？ 老年高血壓的水平？或老老年高血壓水平,血壓診斷的判斷需要多種方法,Combination Therapy-聯(lián)合治療,C,哪些患者需要聯(lián)合治療,絕大部分高血壓患者級(

28、BP160/100mmHg)以上 即使級高血壓合并3項危險因素或已有靶器官損害，或同時有糖尿病，或伴有臨床心血管病的高危/極高危患者 老年高血壓，收縮期高血壓患者 超過目標(biāo)血壓20/10mmHg的患者,Average no. of antihypertensive medications,1,2,3,4,Multiple Antihypertensive Agents are Needed to Reach BP Goal,Trial (SBP achieved,Reproduced from Am J Med 116(5A), Bakris et al. pp. 30S8. Copyrigh

29、t 2004, with permission from Elsevier; Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906,ASCOT-BPLA (136.9 mmHg,ALLHAT (138 mmHg,IDNT (138 mmHg,RENAAL (141 mmHg,UKPDS (144 mmHg,ABCD (132 mmHg,MDRD (132 mmHg,HOT (138 mmHg,AASK (128 mmHg,受體阻滯劑由于缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)試驗的證據(jù)已不在推薦之列。ESH/ESC2007年指南認(rèn)為在代謝綜合征及糖尿病高危的病人中不宜應(yīng)用。 噻嗪類利尿劑與保鉀利尿

30、劑聯(lián)用可防噻嗪類引起低血鉀及預(yù)防猝死，預(yù)防葡萄糖耐受不良及減少糖尿病引起低血鉀。 ACEI與ARB的聯(lián)合可能降壓更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，并可改善心力衰竭，但2種組合的優(yōu)勢尚需更多證據(jù)。 推薦的優(yōu)化聯(lián)合為鈣拮抗劑聯(lián)合ACEI，或ARB,或-阻滯劑，實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥,哪些降壓藥物聯(lián)合屬于優(yōu)化方案,聯(lián)合治療對嚴(yán)重收縮期高血壓患者收縮壓的效果:SELECT-COMB 研究,Neutel JM, Smith DH, Weber MA J Clin Hypertens. 2005;7:641-646,聯(lián)合治療血壓下降顯著,意向治療人群24小時動態(tài)血壓監(jiān)測收縮壓/舒張壓距基線

31、的變化,聯(lián)合治療對比氨氯地平及洛汀新單藥治療,P0.0001,P0.0001,ACEI有效避免CCB引起的水腫,新發(fā)外周水腫：ACEI /CCB聯(lián)合治療組低于單用CCB組,3.8,9.4,新發(fā)外周水腫,減少60,J Clin Hypertens. 2005;7:641-646,Complementary Effects of a CCB/ACEI Reduction of CCB-associated Edema,Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:9789,Arterial dilation (CCB and ACEI,Venous dilation

32、 (ACEI,Capillary bed,Kenneth A Jamerson, MD University of Michigan Ann Arbor, Michigan ASH Scientific Session, Late Breaker Monday, May 21, 2007 Chicago, Illinois,收縮期高血壓患者應(yīng)用聯(lián)合治療避免心血管事件的研究(ACCOMPLISH) Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hyperten

33、sion,研究基線 BP 終末BP HOT175 / 105142 / 83 CAPPP161 / 99150 / 90 STOP-2194 / 98159 / 81 NORDIL173 / 106151 / 88 INSIGHT173 / 99138 / 82 LIFE174 / 98145 / 81 ALLHAT145 / 83136 / 76 VALUE 154 / 88138 / 79 ASCOT -LLA 164 / 95 138 / 80 ASCOT-BPLA 164 / 95 137 / 78 ACCOMPLISH 145/ 80 132 / 74* * Interim BP r

34、esults Still Blinded,BP組結(jié)果-優(yōu)越的血壓控制率,Jamerson KA, et al. Late Breaker Presentation, 22nd Scientific Session ASH 2007,ACCOMPLISH: Exceptional Control Rates with Initial Combination Therapy,ACEI / HCTZ N=5733,Control rate (,CCB / ACEI N=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,P0.001 at 30 months follow-up,Control defined as 140/90 mmHg,Th