惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制ppt課件

1、2016年9月9日,第五章 惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制,寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院腫瘤學(xué)系 李金平 副教授,化學(xué)因素遺傳素質(zhì) 物理因素 生物因素免疫狀態(tài) DNA損傷修復(fù) 致癌物代謝 機(jī)體 DNA損傷 基因突變 基因異常改變積累 正常細(xì)胞 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞,第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究,原癌基因的概念和癌基因的概念 抑癌基因 凋亡調(diào)控基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因 端粒、端粒酶和腫瘤,1976年對(duì)Rous肉瘤病毒的研究導(dǎo)致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)，同年，用Src基因序列為探針, 對(duì)正常小雞細(xì)胞進(jìn)行雜交試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞也有類(lèi)似的基因 此后的研究發(fā)現(xiàn)，與Src類(lèi)似的DNA序列不僅存在于正常小雞細(xì)胞內(nèi),而且廣泛地存在于脊

2、椎動(dòng)物中，在正常的細(xì)胞中表達(dá)。后來(lái),發(fā)現(xiàn)在果蠅中,酵母細(xì)胞中也存在與脊椎動(dòng)物癌基因同源的DNA序列。這說(shuō)明生物進(jìn)化過(guò)程的保守性，因而認(rèn)為這些基因在八至十億年前已有共同的祖先,一、原癌基因(proto- oncogene,這些序列在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因，原癌基因編碼的蛋白多為促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的蛋白。 Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代發(fā)現(xiàn)原癌基因在正常細(xì)胞的存在而獲得1989年的諾貝爾獎(jiǎng),細(xì)胞癌基因(cellular oncogene,當(dāng)原癌基因發(fā)生異常使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，這些基因稱為細(xì)胞癌基因 原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞癌基因的過(guò)程稱為原癌基因激活,

3、原癌基因激活方式,點(diǎn)突變(point mutation) 例如T24人類(lèi)膀胱癌細(xì)胞的研究顯示 Ras基因(調(diào)控生長(zhǎng)分化,GGC GTC,甘氨酸 纈氨酸,12,12,GTP GDP,Ras腫瘤蛋白,無(wú)活性Ras-GDP 活化Ras-GTP,X,X,MAP激酶通路,轉(zhuǎn)錄激活,激活,細(xì)胞周期進(jìn)行,Myc蛋白,生長(zhǎng)因子受體,GTP,基因擴(kuò)增（gene amplification) -基因的拷貝數(shù)增加 染色體重排(chromosomal rearrangements) 包括易位（translocation）和倒轉(zhuǎn)（inversion） * 易位使原癌基因被置于很強(qiáng)的啟動(dòng)子控制下而過(guò)度表達(dá) 例：Burki

4、tt淋巴瘤 c-myc的激活 * 易位致基因融合，產(chǎn)生具致癌能力的融合蛋白 例：慢性粒細(xì)胞白血病的費(fèi)城染色體，形成Bcr-Abl融合基因編碼Bcr/Abl融合蛋白 啟動(dòng)子插入 使原癌基因過(guò)度表達(dá)，產(chǎn)生過(guò)量的結(jié)構(gòu)正常并能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白,原癌基因激活方式,二、腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene,腫瘤抑制基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，其功能喪失可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化 Rb基因 定位于13q14,其純合型丟失見(jiàn)于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 把正常的Rb基因引入視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可逆轉(zhuǎn)其腫瘤特性。 Rb基因的丟失或失活見(jiàn)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等,轉(zhuǎn)錄因子E2F,p,p,E2F

5、位點(diǎn),S期基因,轉(zhuǎn)錄阻斷,低磷酸化pRb,轉(zhuǎn)錄因子E2F,p,p,高磷酸化pRb,p,p,p,p,S期基因,轉(zhuǎn)錄激活,E2F位點(diǎn),Rb蛋白在控制G1/S期轉(zhuǎn)換中起重要作用,cyclin / CDK,生長(zhǎng)因子 生長(zhǎng)抑制因子,p53基因,當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時(shí) P53活化- 抑制增殖 促進(jìn)修復(fù) 誘導(dǎo)凋亡 防止腫瘤發(fā)生 P53突變或丟失- 錯(cuò)誤傳代、積累 導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化,三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNA修復(fù)基因,凋亡調(diào)控基因 例 * bcl-2基因的過(guò)度表達(dá)與濾泡型淋巴瘤發(fā)生有關(guān)（bcl-2蛋白抑制凋亡） * bax-促進(jìn)細(xì)胞凋亡 DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因 * 著色性干皮病患者有遺傳性DNA修復(fù)基因異常，易患皮膚癌,四

6、、端粒、端粒酶和腫瘤,端粒（telomeres） 正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)后就進(jìn)入老化階段，失去了分裂的能力，而這種控制細(xì)胞DNA復(fù)制次數(shù)的DNA重復(fù)序列則位于染色體末端，故稱其為端粒。 細(xì)胞的生命計(jì)時(shí)器 端粒酶（telomerase） 端粒酶可使縮短的端粒得以恢復(fù) 絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有較高的端粒酶活性，并與其惡性程度有關(guān),第二節(jié) 腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制,遺傳因素 腫瘤免疫 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤,一、遺傳因素,腫瘤病因中遺傳因素的證實(shí),腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異 腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象,腫瘤發(fā)病率的種族差異,新加坡的中國(guó)人 馬來(lái)西亞人 印度人,鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3 :

7、3 : 0.4,移居到美國(guó)的華人鼻咽癌的發(fā)病率美國(guó)白人，高34倍 黑人很少患母羊骨瘤、睪丸癌、皮膚癌； 日本婦女患乳腺癌白人，松果體瘤其它民族10多倍,1913年,Warthin報(bào)道的癌家族,又稱G家族,1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤發(fā)病率高； 3.腫瘤有多發(fā)性；4.發(fā)病年齡早； 5.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn),1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （眼癌RB,遺傳性腫瘤,2.家族性結(jié)腸息肉（ FPC ）-遺傳性癌前病變,3.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1,4. Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤,二、腫瘤免疫,腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過(guò)程中出現(xiàn)新抗原以及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。 腫瘤抗原能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，是腫瘤免疫診斷

8、和免疫防治的分子基礎(chǔ),一）腫瘤抗原,基因突變、重排,細(xì)胞癌變過(guò)程中不表達(dá)基因的激活,抗原合成過(guò)程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異常,胚胎時(shí)期抗原的異常、異位表達(dá),基因產(chǎn)物的過(guò)度表達(dá),外源性基因的表達(dá)（病毒基因,1,1）腫瘤特異性抗原（Tumor specific antigen TSA）：只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面，而不存在于相應(yīng)正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面的新抗原。 結(jié)腸癌 結(jié)腸粘膜 乳腺癌 結(jié)腸癌的TSA + - - 這個(gè)結(jié)論的得出是用腫瘤移植試驗(yàn)來(lái)證實(shí)的 前列腺特異性抗原（PSA)：正常前列腺上皮細(xì)胞 前列腺癌細(xì)胞,2、腫瘤抗原的分類(lèi),證實(shí): 腫瘤特異性抗原的存在； 腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有抗腫瘤作用,2）

9、腫瘤相關(guān)抗原（Tumor associated antigen ，TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面也有，但在細(xì)胞癌變時(shí)含量明顯增加的抗原。 胚胎肝細(xì)胞 畸胎瘤 肝癌 甲胎蛋白（AFP） + + + 腫瘤胚胎抗原：在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不出現(xiàn)在成熟組織，但可出現(xiàn)在癌變組織中。胚胎期合成的正常成份，出生后可逐漸消失，細(xì)胞癌變后可再度出現(xiàn)，它可以存在于癌細(xì)胞的表面，也可從細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液中，成為分泌性抗原。 腫瘤分化抗原：腫瘤細(xì)胞具有與分化程度相關(guān)的某些抗原,二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制,1. 細(xì)胞免疫效應(yīng) 1）T細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞: 活化后分泌IL-2、IL-4

10、、IL-5、IL-6、IFN-和TNF細(xì)胞因子增強(qiáng)CTL的功能，并可激活巨噬細(xì)胞或其它APC，從而參與抗腫瘤作用。 例如：IL-2為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)活化所必需 IL-2和IFN-激活和增強(qiáng)CTL、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺瘤效應(yīng) IFN-促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物1類(lèi)分子（MHC-1) IL-2,4,5,6可促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖和分化 CD4+CTL直接殺傷腫瘤細(xì)胞 CD8+ T細(xì)胞： 一是通過(guò)抗原受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的特異性抗原，并在Th細(xì)胞的輔助下活化，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。 二是活化CTL可分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞,Killing of tumor cells by CT

11、L,Direct CTL attack,TUMOUR CELL,Fas (CD95,FasL,TCR,Class I + Ag,Perforin Granzyme B,T細(xì)胞 多分布在全身各處上皮組織內(nèi) 不受經(jīng)典MHC分子限制 殺傷對(duì)NK細(xì)胞不敏感的靶細(xì)胞 免疫監(jiān)視功能的第一道防線,2）NK細(xì)胞 能直接非特異性地殺傷瘤細(xì)胞，抗瘤譜廣，不需要抗原預(yù)先致敏，不受MHC制約而先于CTL發(fā)揮作用，對(duì)白血病這類(lèi)分散的腫瘤效果最佳，對(duì)實(shí)體瘤作用效果差，在早期，瘤細(xì)胞少時(shí)，效果好；反之，效果差，它的作用機(jī)制是： NKR+瘤細(xì)胞抗原直接地殺傷瘤細(xì)胞 NK細(xì)胞釋放的自然細(xì)胞殺傷因子，溶解瘤細(xì)胞 FcR+接合有I

12、gG的瘤細(xì)胞通過(guò)ADCC效應(yīng)殺傷瘤細(xì)胞,3）巨噬細(xì)胞 活化的巨噬細(xì)胞與瘤細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)釋放溶酶體酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。 處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。 通過(guò)特異性的抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞 活化的巨噬細(xì)胞釋放TNF能直接、間接地殺傷瘤細(xì)胞,二體液免疫效應(yīng) 激活補(bǔ)體溶解瘤細(xì)胞 激活NK、M、中性粒細(xì)胞 通過(guò)FcR，而發(fā)揮ADCC效應(yīng)， 殺傷瘤細(xì)胞 Ab+瘤細(xì)胞 通過(guò)吞噬細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)理作用， 增加對(duì)瘤細(xì)胞的吞噬 通過(guò)改變瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，而抑 制粘附，不利于瘤細(xì)胞的生長(zhǎng) 和擴(kuò)散,三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過(guò)程是近年細(xì)胞生物學(xué)、分子生物

13、學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后直接相關(guān)。 細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過(guò)多種分子相互作用的一系列有序反應(yīng)，將來(lái)自細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)各種效應(yīng)分子的過(guò)程,一）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子,小分子第二信使 ：cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+等 酶：蛋白激酶（絲/蘇氨酸激酶，酪氨酸激酶） 催化第二信使生成和轉(zhuǎn)化的酶（腺苷酸環(huán)化酶，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等） 調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白，銜接蛋白，支架蛋白,二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式,細(xì)胞內(nèi)受體通過(guò)分子遷移傳送信號(hào) 細(xì)胞外受體介導(dǎo)的信

14、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或互相作用傳遞信號(hào),Hedgehog信號(hào)通路 * Wnt信號(hào)通路 * 酪氨酸激酶受體通路 * 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-通路 * 核因子-B信號(hào)通路 * 整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號(hào)通路,1.Hedgehog信號(hào)通路,Hedgehog信號(hào)通路是近年來(lái)備受關(guān)注的一個(gè)調(diào)控胚胎發(fā)育的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān)。 Hedgehog 信號(hào)通路的異常激活可以導(dǎo)致多種腫瘤的形成，如基底細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤等。 Hedgehog 信號(hào)通路主

15、要由3 部分組成：Hh信號(hào)肽、跨膜受體和下游轉(zhuǎn)錄因子。 在正常狀態(tài)下，Hh 蛋白由其經(jīng)過(guò)自我裂解產(chǎn)生的N末端裂解物 與膽固醇或脂?；Y(jié)合，附著于細(xì)胞模表面。Hh信號(hào)通路的激活是通過(guò)配體Hh 與跨膜蛋白Ptch結(jié)合，進(jìn)而解除Ptch 對(duì)另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通過(guò)下游轉(zhuǎn)錄因子Gli 來(lái)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Hedgehog 信號(hào)通路可能在部分消化道腫瘤細(xì)胞中被活化。原發(fā)性肝癌中Hedgehog 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是活化的，并且環(huán)靶明有阻斷Hedgehog 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用,2.Wnt信號(hào)通路,Wnt 信號(hào)通路是一條在進(jìn)化上保守的信號(hào)途徑，在胚胎發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成中起關(guān)鍵作用，可調(diào)控細(xì)胞

16、的生長(zhǎng)、遷移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中都存在Wnt 信號(hào)通路異常 Wnt 信號(hào)通路主要分為3 種類(lèi)型： (1) 經(jīng)典的Wnt 信號(hào)途徑:通過(guò)2連環(huán)蛋白核易位，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。 (2) 細(xì)胞平面極性途徑:此途徑涉及RhoA 蛋白和J un 激酶，主要控制胚胎的發(fā)育時(shí)間和空間。在細(xì)胞水平上,此途徑通過(guò)重排細(xì)胞骨架來(lái)調(diào)控細(xì)胞極性。 (3) Wnt/Ca2 + 途徑：此途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 濃度增加并激活Ca2 +敏感的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分,在Wnt 通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。 1、組成Wnt 信號(hào)途徑的蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或基因被破壞或變

17、異導(dǎo)致該途徑關(guān)閉或局部途徑異常活躍； 2、過(guò)多的Wnt 信號(hào)使整個(gè)途徑都異?；罨?xì)胞進(jìn)行不必要的增殖； 3、沒(méi)有Wnt信號(hào)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)其他的活動(dòng)也會(huì)通過(guò)Wnt途徑來(lái)刺激或誘發(fā)細(xì)胞乃至機(jī)體不正常反應(yīng),3.酪氨酸激酶受體通路,酪氨酸激酶受體通路： RTKs 在細(xì)胞增殖甚至惡性轉(zhuǎn)變過(guò)程中起著重要的作用。RTKs 包括受體型RTKs 和非受體型RTKs 兩大類(lèi) 。 RTKs 具有酶活性的細(xì)胞膜受體(又稱催化性受體)，是細(xì)胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性的跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白受體，其胞外區(qū)與生長(zhǎng)因子配體結(jié)合，然后激活胞內(nèi)段的酶活性區(qū)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 有一些受體本身不具有酶活性，但在其胞內(nèi)段有PTKs 特異結(jié)合的位點(diǎn)，

18、配體與受體結(jié)合后，須通過(guò)該位點(diǎn)結(jié)合胞內(nèi)PTKs再磷酸化胞內(nèi)靶蛋白的酪氨酸殘基，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。PTKs 激活信號(hào)控制著細(xì)胞內(nèi)眾多靶分子活性,包括Ras/ MAPK、STAT、JN K、PI3K,還可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子的活性,在腫瘤的早期階段：由于其引起生長(zhǎng)周期阻斷的作用，它可作為腫瘤抑制物； 在腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中：TGF2可由腫瘤細(xì)胞和(或) 其周?chē)幕|(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且細(xì)胞因TGF2的抑制增殖作用消失而出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)； 在腫瘤生長(zhǎng)的晚期階段：TGF2作為腫瘤的促進(jìn)因子，通過(guò)刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等提供適宜腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境,4.核因子-B 信號(hào)通路,核因子-B 信號(hào)轉(zhuǎn)

19、導(dǎo)通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系 NF-B 是一種基因多顯性轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，其中也包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因及因子。結(jié)構(gòu)性活化的NF-B 與腫瘤形成的幾個(gè)方面有關(guān)，包括上調(diào)促細(xì)胞存活基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成 NF-B 的異?；罨瘜?dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，表現(xiàn)為細(xì)胞無(wú)限增殖和自主分裂，腫瘤形成,研究發(fā)現(xiàn)NF-B 可以促進(jìn)細(xì)胞周期因子D1等基因的表達(dá)及G1 / S 期轉(zhuǎn)換功能，從而加速細(xì)胞周期進(jìn)行，并抑制細(xì)胞分化。在多種上皮起源的腫瘤中存的N

20、F-B表達(dá)的上調(diào)，提示其高表達(dá)或過(guò)度激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。 報(bào)道NF-B 因子的持續(xù)活化可作為乳腺癌、卵巢腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道腫瘤和前列腺腫瘤等實(shí)體腫瘤的標(biāo)志,5.整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,整合素分布廣泛，屬于細(xì)胞黏附分子家族。整合素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與ECM 間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。 整合素以兩種構(gòu)型存在：潛伏型(低親合力狀態(tài)) 和激活型(高親合力狀態(tài))。 整合素通過(guò)胞外域與ECM，胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其他一些蛋白相結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外之間雙向信號(hào)傳遞。 1）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過(guò)整合素傳導(dǎo)，使其活化，從而調(diào)節(jié)整合素與細(xì)胞外配體的親和

21、力，這是由內(nèi)向外的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程； 2）整合素與配體結(jié)合后把胞外信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組、基因表達(dá)和細(xì)胞分化等，這是由外向內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程,整合素表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無(wú)腔面，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管管腔的形成。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及ECM之間的黏附與解離在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中起決定作用而整合素可以使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降,可使腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性黏附增加. 隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、凋亡、轉(zhuǎn)移等的影響也越來(lái)越了解。但是對(duì)于細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體過(guò)程以及眾多相關(guān)蛋白功能的認(rèn)識(shí)還不夠充分。因此，仍然需要深入

22、研究它們的結(jié)構(gòu)功能、表達(dá)調(diào)控及其在生理和病理環(huán)境下調(diào)控的分子機(jī)制，這樣不僅可以為闡明腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡機(jī)制奠定基礎(chǔ)，也將為更好地從分子水平上研究抗腫瘤藥物提供保障,第三節(jié) 惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制,腫瘤轉(zhuǎn)移的概念 腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說(shuō) 腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程,一、轉(zhuǎn)移的概念,癌細(xì)胞由其原發(fā)部位侵入血管、淋巴管或體腔，部分細(xì)胞被血流、淋巴液帶到另一部位或器官，在該處繁殖生長(zhǎng)，形成與原發(fā)腫瘤相同類(lèi)型的腫瘤，這一過(guò)程即為轉(zhuǎn)移。 轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特征之一。 轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的主要因素,腫瘤轉(zhuǎn)移,二、腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說(shuō),關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的假說(shuō)： “種子與土壤”學(xué)說(shuō) “腫瘤異質(zhì)性”理論,腫瘤微

23、轉(zhuǎn)移定義（CJCC標(biāo)準(zhǔn) ）： 最大直徑在0.2-2mm之間的轉(zhuǎn)移灶,一）、“種子與土壤”學(xué)說(shuō) 認(rèn)為大部分轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞由于受到機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊或轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境不合適而不能存活，只有少數(shù)細(xì)胞能夠在轉(zhuǎn)移部位繼續(xù)發(fā)育生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移瘤,二）、“腫瘤異質(zhì)性”理論 認(rèn)為由單克隆起源的腫瘤細(xì)胞在持續(xù)增殖過(guò)程中由于遺傳性狀的不穩(wěn)定而產(chǎn)生異質(zhì)性改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能出現(xiàn)高低之分,原發(fā)瘤的增殖 腫瘤新生血管的生長(zhǎng) 瘤細(xì)胞侵襲基底膜 在循環(huán)系統(tǒng)中存活 侵入血管或淋巴管,形成瘤栓并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)隔靶器官,滯留于靶器官微小血管中,穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶,腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖,三、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程,一）腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離,腫瘤內(nèi)部微血管網(wǎng)的形成 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF） 血管形成素 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF) 白細(xì)胞介素-8(IL-8) 內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PD-ECGF) 2. 瘤細(xì)胞間粘附力降低 腫瘤細(xì)胞的橋粒、半橋粒和間隙連接數(shù)量減少 細(xì)胞內(nèi)的鈣含量減少 瘤細(xì)胞表面電荷密度增加，相互排斥力加大 細(xì)胞表面粘附分子缺