血脂相關性心血管剩留風險控制2012中國專家共識

1、血脂相關性心血管剩留風險控制 (2012中國專家共識,近10 多年來， 在大量大樣本臨床研究提供的證據(jù)基礎上，血脂異常特別是高TC血癥的防治得到了顯著的加強和提高。LDL-C在AS 進展中的作用已得到充分認識，在AS和冠心病的防治中，其一直占據(jù)著主導地位。由此，心血管疾病的發(fā)病風險得到了大幅降低。 但在他汀治療有效降低LDL-C 后， 仍有大量心血管疾病病人發(fā)生各類缺血性心血管事件。 其背后的原因到底為何,一、背 景,在對其背后的原因探求的過程中發(fā)現(xiàn)， 在這些發(fā)生心血管事件的人群中的共同特征： LDL-C 和TG升高、HDL-C降低或sLDL升高，稱為“致AS性血脂異常”，伴發(fā)疾病多為2 型糖

2、尿病、肥胖、代謝綜合征等。 基于此發(fā)現(xiàn)，國際醫(yī)學界提出了“心血管剩留風險”的概念,指出致AS性血脂異常是導致心血管剩留風險的主要原因,研究發(fā)現(xiàn)，僅關注LDL-C 降低并不能解決與低HDL-C 和高TG 相關的心血管剩留風險，對心血管剩留風險進行干預和管理有望進一步降低心血管事件。 為提高國內廣大臨床醫(yī)生對“心血管剩留風險”的重視，以及推動臨床實踐中對其的規(guī)范化管理，中華醫(yī)學會心血管病分會循證醫(yī)學評論專家組,于2012年5月制定并頒布“血脂相關性心血管剩留風險控制中國專家共識”文件，執(zhí)筆專家瑞金醫(yī)院陸國平教授,二、概 念,1）、大血管事件風險： 指心肌梗死、腦卒中及心血管死亡風險。 （2）、微血

3、管事件風險： 指糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變等風險。 （3）、廣義心血管事件剩留風險： 指目前循證為指導的治療后（包括治療確立的危險因素如不健康生活方式、血脂異常、高血壓、高血糖和肥胖，以及新的危險因素），仍然發(fā)生的大血管、微血管事件風險。 （4）、狹義心血管事件剩留風險： 指目前循證為指導的治療后，仍然發(fā)生的與血脂異常有關的大血管、微血管事件風險,三、“血脂相關性剩留風險”存在的證據(jù) 高TC血癥是AS最重要的危險因素之一，近年來，一系列大型臨床試驗證實，他汀類藥物通過降低LDL-C，以及抗炎、保護內皮等作用，顯著降低了心血管事件發(fā)生率，在心血管疾病的一級和二級預防中起到了非常重要的作

4、用。然而，臨床試驗的結果同樣顯示，在使用他汀類藥物的患者中，即使LDL-C達標，心血管剩留風險仍然較高,1、膽固醇治療試驗（Cholesterol Treatment Trial，CTT）匯萃分析顯示：（包括25個他汀研究，155,613名患者。此次分析的25個他汀研究既有安慰劑對照研究，又有活性藥物對照） （1）LDL-C每降低1mmol/L，冠脈事件可減少23(相對發(fā)生率)，但仍有77(相對發(fā)生率)的冠脈事件剩留風險。 （2）不論治療組或對照組，糖尿病患者主要血管事件發(fā)生率均顯著高于非糖尿病患者，且糖尿病患者的高心血管剩留風險更為突出 。 （3）他汀對控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限

5、,2、治療新靶點研究（Treating to New Targets，TNT）顯示： 與LDL-C降至101mg/dl組比較, 阿托伐他汀80mg/d治療，LDL-C降至77mg/dl組，其冠脈事件進一步降低22 （相對發(fā)生率），但仍有78（相對發(fā)生率）的冠脈事件剩留風險。就絕對發(fā)生率而言，冠脈事件由10.9降至8.7，但仍剩留8.7的冠脈事件發(fā)生風險。這表明即使強化他汀治療，冠脈事件剩留風險仍較高,3、Steno-2研究 對2型糖尿病患者進行全面強化干預，包括口服降糖藥物、抗高血壓藥物、降脂藥物及飲食和生活方式改變，平均隨訪13.3年，與常規(guī)治療組比較： （1）其心血管事件降低53（相對百分

6、率），但仍有47（相對百分率）的心血管事件剩留風險，且25發(fā)生腎病，55周圍神經(jīng)病變進展，51視網(wǎng)膜病變進展； （2）強化治療策略未能防止患者微血管病變發(fā)生或進展，2型糖尿病患者微血管風險同樣是巨大挑戰(zhàn),四、“血脂相關性剩留風險”與“致AS性血脂異?！?血脂異常的心血管危險除了與LDL-C相關之外，還與高TG水平，以及低HDL-C相關。這種特征的血脂異常被稱為“致AS性血脂異?！保撬☆愃幬锝档蚅DL-C后，心血管剩留風險中的重要因素,1、致AS血脂異常的作用機制 致AS血脂異常以TG和小而密的LDL升高及HDL-C下降為特征,高TG是致AS性血脂異常病理生理機制中的核心因素。 高TG血癥致

7、AS可能與sLDL增多、VLDL殘粒增加、乳糜微粒殘粒增加以及HDL-C降低，凝血纖溶系統(tǒng)改變等因素有關。 當TG1.70mmol/L時，具有較強致AS作用的sLDL水平升高；而大顆粒HDL含量減少，具有抗AS作用的HDL成熟代謝過程受阻。 sLDL難被LDL受體識別，經(jīng)正常途徑清除不充分，且sLDL易被氧化成具有內皮毒性的oxLDL，優(yōu)先被巨噬細胞吞噬變?yōu)榕菽毎?，構成動脈粥樣的脂質條紋和斑塊的脂質核心。因此，如果循環(huán)中的LDL主要由小而密顆粒組成，冠心病的風險就會升高,斯坦福5城市項目（The Stanford Five City Project）是一項評估心血管疾病危險因素社區(qū)健康教育的

8、長期研究。應用梯度凝膠電泳測定LDL顆粒直徑。結果發(fā)現(xiàn)，CHD患者的LDL顆粒直徑比非CHD患者的小，隨著LDL顆粒直徑減小，CHD患者人數(shù)逐漸增加。LDL顆粒直徑是CHD風險的有效監(jiān)測因子,高TG血癥的本質是體內sLDL增加、極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒和/或乳糜微粒殘粒增加,TG增高與糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)病風險之間也存在密切關系。 研究表明，TG增高可能是視網(wǎng)膜硬性滲出和黃斑病變、增生性視網(wǎng)膜病變的重要致病因素，且視網(wǎng)膜病變嚴重程度與TG水平呈正相關。 TG和富含TG的VLDL可促進白蛋白尿進展，高TG與2型糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的風險獨立相關，TG/H

9、DL-C比值升高與MAU進展獨立相關。 高TG與自主神經(jīng)病變也顯著相關,1）、膽固醇和復發(fā)事件（Cholesterol And Recurrent Events，CARE）和普伐他汀對缺血性疾病的長期干預（Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease，LIPID）研究顯示，高TG是他汀治療病人發(fā)生心血管事件的危險因素。提示高TG是心血管剩留風險的重要因素之一。 （2）、PROVE IT-TIMI22研究顯示，即使他汀治療使LDL-C得到最佳控制（1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（2.26mmol/L，200m

10、g/dl）的患者發(fā)生主要心血管事件的風險仍較TG2.26mmol/L的患者增加27。因此，他汀時代的病人仍剩留較高心血管事件風險，TG水平升高是其重要因素之一,2、致AS血脂異常的臨床證據(jù),3）、甘油三酯與冠心病風險的薈萃分析顯示：根據(jù)TG水平將患者分為低、中、高三組，其中高甘油三酯水平組較低甘油三酯水平組的心血管事件發(fā)生率顯著增高，其危險比為1.72。 （4）、“ 治療達標研究”（Treating to New Targets，TNT）顯示，強化他汀治療，僅能使心血管風險進一步降低22%,在LDL-C水平70mg/dl的患者中，HDL-C水平55mg/dL者與HDL-C水平37mg/dL者相

11、比，其心血管事件發(fā)生率減少39,提示血HDL-C水平可能也是與血脂異常相關的大血管事件剩留風險的重要因素之一,5）、在日本進行的有近50,000名患者參加，用常規(guī)劑量辛伐他汀治療隨訪6年的研究結果表明: CHD事件與HDL-C水平呈負相關，他汀類藥物治療不能降低因低HDL-C帶來的CHD危險，而且這一發(fā)現(xiàn)在其他大規(guī)模他汀試驗中也得到證實,6）、 ACCORD血脂研究發(fā)現(xiàn)，單用他汀治療組中，合并高TG低HDL-C（TG204mg/dl,HDL-C34mg/dl）的患者主要終點事件的發(fā)生率為17.32，而其他患者的主要終點事件的發(fā)生率僅為10.11。 （7）、PROCAM研究事后分析發(fā)現(xiàn)，當LDL

12、-C150mg/dl）患者的心梗風險明顯增加,3、致動脈粥樣硬化血脂異常的流行病學,高TG(150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影響著50既往有心血管疾病的成人患者。 在美國，大約2/3接受他汀類藥物治療控制LDL-C水平的冠心?。ɑ蚬谛牟〉任０Y）患者伴有低HDL-C水平（男性40 mg/dl或1.0mmol/l ，女性50 mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C 70 mg/dL，這一現(xiàn)象仍然非常普遍。 中國上海的一項研究表明：冠脈動脈粥樣硬化病變和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是38.81,中國冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年對52家醫(yī)院的3513例冠心病患

13、者的調查發(fā)現(xiàn)，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代謝異?；疾÷蕿?6.9。 以糖尿病，高TG血癥，低HDL血癥為組合的代謝綜合征明顯增加了冠心病的發(fā)病風險。 因此，結合剩留風險現(xiàn)狀與我國人群特點，在使用他汀類藥物降低LDL-C的同時，也應充分重視對其他血脂譜異常，如高TG血癥，低HDL-C水平為特征的致動脈粥樣硬化性血脂異常的干預,五、干預血脂相關心血管事件剩留風險的獲益證據(jù) 已有的獲益證據(jù)多來自于亞組分析的結果,不同藥物治療臨床獲益不一。 多項臨床試驗亞組或事后分析提示，貝特類藥物單藥或聯(lián)合他汀治療可能顯著降低TG升高和/或低HDL-c患者大血管與微血管事件風險,1)苯扎貝特干預研究（BIP）研究

14、表明： 應用苯扎貝特治療心肌梗死和心絞痛患者，隨訪6.2年，結果顯示：苯扎貝特組與安慰劑組兩組的心梗和猝死率并無顯著差異；TG200mg/dL的苯扎貝特組與安慰劑組兩組的心梗和猝死發(fā)生率也無顯著差異；但TG200 mg/dL患者中，苯扎貝特組的心梗及猝死率較安慰劑組顯著下降39.5,2)FIELD研究結果顯示： 非諾貝特治療2型糖尿病患者，總的心血管事件下降率為11，其中低HDL-C組事件發(fā)生率下降14，高TG組事件發(fā)生率下降23，而低HDL-C及高TG患者事件發(fā)生率下降了27（P0.005,3)ACCORD研究 名副其實的干預與血脂異常有關的心血管事件剩留風險的獲益證據(jù)來自“控制糖尿病患者心

15、血管風險行動”（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究的亞組分析結果： 與單獨應用辛伐他汀20mg-40mg/d比較，非諾貝特聯(lián)合他汀可降低伴有TG升高與HDL-C降低的糖尿病患者(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg/dL)主要心血管事件31,4)近期薈萃分析顯示： 貝特類藥物治療在7389例高TG患者中，血管事件下降了25, 15303例低HDL-C患者血管事件下降16, 5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29 除大血管風險外，F(xiàn)IELD和ACCORD研究均發(fā)現(xiàn)，非諾貝特單

16、用或聯(lián)用他汀治療都可以顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜病變，減緩糖尿病腎病進展,5)AIM-HIGH研究（干預動脈粥樣硬化血栓形成對總體健康結果的影響 ）是另一個干預與血脂異常有關的心血管事件剩留風險的終點研究。 該研究入選3,414名確診的心、腦血管和外周動脈疾病伴有致動脈粥樣硬化血脂異常（HDL-C 男性40mg/dl, 女性50mg/dl;TG 150mg-400mg/dl）患者，對比緩釋煙酸和辛伐他汀40mg-80mg/d聯(lián)合應用與單用辛伐他汀相比對心血管終點事件的影響。 2011年AHA發(fā)布的結果顯示：聯(lián)合治療組的緩釋煙酸對脂質譜產(chǎn)生了預期效果（升高HDL-C水平20，同時降低甘油三酯水平約25

17、，兩組LDL-C均小于70mg/dl），然而這一結果未對兩組的心血管終點事件造成顯著影響，其心血管終點事件分別為16.4和16.2。這一結果似乎表明干預與血脂異常（低HDL-C，高TG）有關的心血管事件剩留風險沒有獲益。但實際上單獨使用他汀的對照組HDL-C 也升高（9.8）；且兩組94患者入選前已用他汀，他汀用藥史大于1年的占76，大于5年的占40，所以很難在兩組之間看到差異,6)冠狀動脈藥物計劃研究（The Coronary Drug Project，CDP）是迄今唯一一項關于煙酸單藥治療的隨機對照試驗。結果顯示，速釋煙酸（3 g/d）治療可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌

18、梗死發(fā)生率降低14；隨訪15年時全因死亡率降低11，冠心病死亡率下降12,降TG劑量的長鏈-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海飲食或聯(lián)合小劑量他汀可減少主要冠狀動脈事件和心源性猝死。 阿托伐他汀與Omega-3 EE90降低糖尿病患者風險析因研究（Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes，AFORRD）未能證實-3脂肪酸（2 g/d）聯(lián)合他汀能夠降低糖尿病患者心血管風險,六、血脂相關性心血管剩留風險的干預 當患者經(jīng)過目前循證為指導的治療后，包括治療確立的危險因素如不健康生活方式、高血壓、高血糖

19、和肥胖，LDL-c水平也已達標，但仍有TG增高（2.26mmol/L） 和/或HDL-c降低（1.04mmol/l），提示患者存在血脂相關的心血管剩留風險，應給予恰當?shù)母深A措施。尤其對于已有冠心病、糖尿病或代謝綜合征的患者，應更加積極地治療血脂異常,一）、治療性生活方式改變 治療性生活方式改變是干預心血管風險的基礎措施，無論患者是否接受藥物治療，都必須堅持控制飲食以及改善生活方式的治療,1、控制體重 體重指數(shù)（BMI）24 kg/m2為超重，BMI28 kg/m2為肥胖，應力爭達到BMI正常化，或1年內使體重降低至少10以上。 2、合理飲食合理 通過控制飲食總熱量、限制碳水化合物與脂肪攝入、增

20、加膳食纖維比例，以及多不飽和脂肪酸攝入，可降低TG水平，提高HDL-C水平。 3、限制飲酒 少量飲酒可提高HDL-C水平，但大量飲酒可導致TG升高，增加高血壓風險，因此TG嚴重升高者應立即戒酒。無飲酒習慣者不提倡飲酒，有飲酒習慣者應將每日酒精攝入量控制在30g（男性）與20g（女性）以下。 4、有氧運動 有氧運動除了減輕體重的作用之外，還能獨立于體重下降之外降低TG，升高HDL-C。建議每日進行至少30分鐘的中等強度有氧運動，每周至少5次，包括快走、騎車、登樓梯等運動方式。超重/肥胖者應進一步增加運動量。 5、戒煙 吸煙可顯著降低HDL-C水平，升高TG水平。此外，吸煙還會通過其他機制增加心血

21、管疾病發(fā)病率，應當積極勸導患者戒煙,二）、藥物治療,1、降TC/降TC及兼降TG （1） HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類）：抑制膽固醇的合成 （2）膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）： （3）膽酸螯合物（樹脂）：阻止腸肝膽汁酸循環(huán) （4）脂質抗氧化劑（普羅布考）：抑制ApoB和LDL合成，促進LDL分解 2、主要降TG，兼降TC （1）貝特類：激活脂蛋白脂酶，促進TG水解 （2）煙酸及其衍生物：抗脂肪分解 (3)多烯脂肪酸類(-3脂肪酸):通過調節(jié)VLDL和乳糜微粒代謝降低血清TG水平,他汀治療可以使LDL-C至少降低30-40，但TG僅降10-20，HDL-C升高4-8。同時，他汀治療對小而

22、密的LDL顆粒的改善不如貝特。 貝特類藥物可以使LDL-c降低 20，HDL-c升高520，TG降低2550。 煙酸可降低LDL-c 20，升高HDL-c 30，降低TG35。 -3脂肪酸可降低TG 2530。 因此，治療指南建議在心血管高危患者中，加用貝特類、煙酸和-3脂肪酸來治療致動脈粥硬化性血脂異常，使非HDL-C達標,他汀,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL殘余, IDL, LDL-C的下降,恢復內皮功能 維護平滑肌細胞 抗炎作用 減少血栓形成,內腔,脂質核心,巨噬細胞,平滑肌細胞,ACS患者他汀治療獲益的原理,關于以上4項作用和作用機理， 他汀之間有顯著的差異,他汀通過多種途徑穩(wěn)

23、定/逆轉斑塊,不穩(wěn)定斑塊,穩(wěn)定斑塊,他汀治療,他汀治療,穩(wěn)定斑塊： 抗炎癥 抗氧化 減少泡沫細胞形成,逆轉斑塊，減少脂質核心： 降低LDL-C,降低事件,強化他汀治療：時間越長，獲益越大,58項他汀臨床試驗：治療組n76,359；安慰劑組n71,962,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,貝特類藥物 貝特類藥物是一種過氧化物酶增生體活化受體（PPAR）激動劑,通過激動PPAR，刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表達，增強LPL的脂解活性，從而降低血漿TG水平，并減少了CETP介導的脂質交換作用，使LDL亞型由小而致密顆粒向大而疏松顆粒轉變，降低血漿sdLDL水平。 貝特類藥物還可

24、以增加Apo1和Apo2的表達，增加HDL-C水平，促進膽固醇的逆轉運,貝特類特點,特點： 降低TG 增加有保護作用的HDL-C 將小而密的LDL轉變?yōu)榇蟮母懈×Φ念w粒，可有效降低LDL-C 降低餐后血糖 降低纖維蛋白原 增加抗凝劑的效力 降低血尿酸,貝特類藥物對致AS性血脂異常的各個組份都具治療作用，可以顯著降低TG水平，升高HDL-C水平，并可以輕度降低LDL-C水平。 研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可以顯著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白殘粒水平45-70，降低氧化脂肪酸15。此外， 貝特類藥物還具有抗炎、改善內皮功能，改善胰島素抵抗等作用。 在藥效學基礎上，結合多項臨床試驗亞組或事后分析的循證證據(jù)

25、，貝特類藥物在降低TG升高和/或低HDL-c患者的心血管剩留風險上具有不可替代的功效，可作為剩留風險干預的首選藥物,來自美國食品藥品委員會的藥物安全數(shù)據(jù)顯示，吉非貝齊與他汀聯(lián)用比非諾貝特與他汀聯(lián)用，橫紋肌溶解的發(fā)生率增加了15倍，肌病的發(fā)生率增加了33倍. 在FIELD研究中，約900例同時使用他汀和非諾貝特的患者，在5年的隨訪中，沒有橫紋肌溶解癥的發(fā)生。ACCORD血脂研究顯示與他汀單用相比，非諾貝特聯(lián)合他汀治療時不良事件發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異,吉非貝齊與非諾貝特在安全性上的差異，可能與藥物代謝的相互作用的差異有關: 他汀類藥物主要通過肝臟P450酶（CYP3A4，CYP2C9和CYP2C8）

26、代謝，并有部分通過葡萄糖醛酸化轉移酶1A1和1A3代謝。 研究發(fā)現(xiàn)，吉非貝齊也通過相同的葡萄糖醛酸化轉移酶代謝，造成競爭性抑制。 非諾貝特主要通過葡萄糖醛酸化轉移酶1A9和2B7代謝。 藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，他汀與吉非貝齊合用時，血藥峰濃度增加1.8-2.8倍，而非諾貝特對他汀的藥物代謝沒有明顯影響。因此，在各個指南中均建議貝特與他汀聯(lián)用時，首先非諾貝特,聯(lián)合使用貝特及他汀時，可午餐服用貝特，晚上服用他汀，以避免兩者血藥濃度同時達峰。 治療期間輕度的轉氨酶升高（3ULN，應暫停給藥，停藥后仍需每周復查肝功能直至恢復正常。 治療期間應詢問患者有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發(fā)熱等癥狀，血CK升高超過5ULN應停藥。 用藥期間如有其它可能引起肌溶解的急性或嚴重情況，如敗血癥、創(chuàng)傷、大手術、低血壓和抽搐等，應暫停給藥,2、煙酸 煙酸類藥物屬于B族維生素，其降脂機制: (1)抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌 (2)煙酸還可加強LPL活性，加速TG水解，并顯著升高HDL-C水平. 煙酸最常見不良反應為皮膚潮紅。若與他汀聯(lián)用，需要定期監(jiān)測肝功能和血CK水平以及隨訪患者的不適癥狀。緩釋型制劑的不良反應輕，易耐受。 煙酸可能降低胰島素敏感性而升高血糖，并新發(fā)