藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué)

1、藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué),Pharmacokinetics,藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué),藥物在體內(nèi)的過程：是機(jī)體對藥物處置(disposition)的過程，可概括為吸收、分布、排泄（轉(zhuǎn)運(yùn)）和代謝（轉(zhuǎn)化）。 藥動學(xué)主要研究血藥濃度隨時間變化的規(guī)律，即研究藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化的速度，并以數(shù)學(xué)公式和圖解表示之,一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)：又稱下山(down hill)轉(zhuǎn)運(yùn)，其特點(diǎn)為：藥物通過脂質(zhì)或孔道從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散、滲透，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥物的濃度差成正比，濃度差越大，越容易擴(kuò)散。當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)平衡時，擴(kuò)散即停止。被動轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能

2、量，不需載體，無飽和性（限速），無競爭性抑制,影響被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素,藥物的理化性質(zhì)如脂溶性、極性和解離度均可影響被動轉(zhuǎn)運(yùn)。解離度的影響最大。藥物多為弱酸性或弱堿性，其水溶液僅能部分解離。 解離型藥物極性大，脂溶性小，難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 非解離型藥物極性小，脂溶性大，易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),影響被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素,藥物的解離度取決于藥物溶液的pH值,在生理pH范圍內(nèi)，弱酸性和弱堿性藥物的解離度變化很大。細(xì)胞膜兩側(cè)pH的微小變化，可使藥物在膜兩側(cè)的解離度變化很大?？捎肏anderson-Hasselbalch公式表示,弱酸性藥物： HA,H+ + A,Ka,弱鹼性藥物： BH,H+ +B,Ka（解離常數(shù)）,H+ A,HA

3、,Ka,H+ B,BH,弱酸性藥物,弱鹼性藥物,pKa=pHlog,A,HA,pKa=pHlog,BH,B,pH=pKa時, HA=A,pH=pKa時，B=BH,pKa是解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)，弱酸性或弱鹼性藥物溶液在50%解離時的pH值,弱酸性藥物,pHpKa=log,A,HA,即 10pH-pKa,A,HA,弱鹼性藥物,pKapH=log,BH+,B,即 10pKa-pH,BH,B,非解離型,解離型,解離型,非解離型,被動跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律,弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離度小，非解離型多，易由酸側(cè)跨膜進(jìn)入堿側(cè)。擴(kuò)散達(dá)平衡時，鹼側(cè)的藥物濃度大于酸側(cè)。 弱鹼性藥物在鹼性環(huán)境中，解離度小，非解離型多，易由鹼

4、側(cè)跨膜進(jìn)入酸側(cè)，平衡時酸側(cè)藥物濃度大于鹼側(cè),被動跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律（圖示,pH 1.4,pH 7.4,pH 8.4,胃液（酸化尿,腸液（堿化尿,弱酸性藥,吸收多（重吸收多，排泄少,弱堿性藥,吸收少（重吸收少，排泄多,弱堿性藥,吸收多（重吸收多，排泄少,弱酸性藥,吸收少（重吸收少，排泄多,血液,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),二）主動轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)：也叫上山轉(zhuǎn)運(yùn)(up hill)，是一種逆濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)，即藥物在具有高度特異性的載體參與下，逆濃度或電化學(xué)梯度由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。主動轉(zhuǎn)運(yùn)需要能量，有飽和性和限速現(xiàn)象，可被競爭性抑制。 胞飲(pinocytosis)和胞吐(exo

5、cytosis)亦屬主動轉(zhuǎn)運(yùn),二、藥物的體內(nèi)過程,一）吸收(absorption) 影響藥物吸收的因素： 1. 理化性質(zhì)； 2. 給藥途徑； 3. 首關(guān)（過）效應(yīng)(first-pass effect)； 4. 其它,藥物的體內(nèi)過程,二）藥物與血漿蛋白結(jié)合（plasma protein binding)： 特點(diǎn)： 1. 結(jié)合是可逆的，結(jié)合的程度以血漿蛋白結(jié)合率（%）表示； 2. 結(jié)合型藥物(bound drug)失去活性，被動轉(zhuǎn)運(yùn)受限： 3. 結(jié)合是可飽和的，兩種結(jié)合高的藥物并用可互相競爭結(jié)合部位，導(dǎo)致自由型藥物(free drug)增多，作用增強(qiáng)或毒性增加； 4. 某些疾病、老年血漿蛋白含量降

6、低，血中自由型藥物增加,藥物的體內(nèi)過程,三）分布(distribution): 影響藥物在體內(nèi)分布的因素： 1. 藥物的理化性質(zhì)； 2. 體液的pH和藥物的解離度； 3. 細(xì)胞膜屏障：血腦屏障(blood brain barrier)和胎盤屏障(placental barrier,藥物的體內(nèi)過程,四）生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)也稱藥物的轉(zhuǎn)化(transformation) 藥物轉(zhuǎn)化的結(jié)果：1） 活化；2）滅活； 3）代謝產(chǎn)物保持母藥活性，但強(qiáng)度改變 藥物轉(zhuǎn)化的步驟：1）在酶促下進(jìn)行氧化、還原或水解反應(yīng)；2）結(jié)合。 藥物轉(zhuǎn)化酶：1）專一性酶；2）非專一性酶肝微粒體混合功能氧化

7、酶,藥物的體內(nèi)過程,肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)：又稱肝藥酶，包括微粒體中的多種酶，加上輔酶II（NADPH)形成一個氧化還原酶系統(tǒng)，參與藥物的生物轉(zhuǎn)化。 細(xì)胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的氧化酶，它與 CO結(jié)合后吸收光譜主峰在 450nm處，故名。 人類P-450可分為4個家族，即CYP14，共有20多種同功酶，每種同功酶均有自己特異的底物和功能。 CYP3 和CYP2C兩大家族常與臨床主要的藥物代謝有關(guān),可被P-450代謝的常用藥物,CYP1A1 茶堿 CYP1A2 咖啡因、昂丹司瓊、對乙酰氨基酚、茶堿 CYP2A6 甲氧氟烷 CYP2C8 紫杉醇 CYP2C9

8、 布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、 華法林 CYP2C19 奧美拉唑 CYP2D6 可待因、三環(huán)類抗抑郁藥 CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷 CYP3A4/5 環(huán)孢素、紅霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪達(dá)唑 侖、硝苯地平、特非那定,藥物的體內(nèi)過程,肝藥酶作用的專一性低，活性有限，個體差異大（先天因素、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、疾病狀態(tài)、激素功能等）。 肝藥酶誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)肝藥酶，使其活性增強(qiáng)，如巴比妥類、苯妥英鈉等。 肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶，使其活性降低，如異煙肼、保泰松等,藥物的體內(nèi)過程,五）排泄(excretion)： 是藥物自體內(nèi)消除的重要方式，可以原型或/和代謝產(chǎn)物排出體外。大多數(shù)藥物的排泄為被動

9、轉(zhuǎn)運(yùn)。 藥物排謝的臨床意義： 1. 根據(jù)藥物排泄的速度和程度，決定給藥間隔 和劑量； 2. 利用藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的特性，加速或延緩其排謝速度； 3. 藥物在排泄器官的高濃度可用于治療該器官的疾病，但有時藥物也可導(dǎo)致排泄器官的損害,藥物的體內(nèi)過程,主要排泄器官： 1. 腎：藥物經(jīng)腎排泄的方式有：1）藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后，經(jīng)腎小管排出，屬被動轉(zhuǎn)運(yùn)。改變管腔液的pH，可改變藥物的排泄；2）藥物經(jīng)近曲小管或遠(yuǎn)曲小管分泌到腎小管排出，屬主動轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)能力有限，有競爭性抑制,藥物的體內(nèi)過程,2. 膽汁排泄：抗菌藥物經(jīng)膽汁排泄，有利于治療肝膽系統(tǒng)感染。肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)

10、使藥物作用時間延長； 3. 其它排泄途經(jīng)：唾液、糞便、肺、汗腺、毛發(fā)排泄等,三、藥動學(xué)的基本概念,一）時量曲線(time-concentration curve,中毒濃度,有效濃度,Cmax,Tmax,t,C,AUC,吸收相,消除相,藥動學(xué)的基本概念,二）生物利用度(bioavailability)： 指不同劑型的藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對分量及速度，即藥物的吸收速度。 生物利用度(F),A（進(jìn)入循環(huán)的藥量,D（服藥劑量,x 100,藥動學(xué)的基本概念,三）表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd): 指藥物吸收達(dá)平衡或穩(wěn)態(tài)時，按照血藥濃度（C）推算體內(nèi)

11、藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體液容積，以L或 L/kg表示,A(體內(nèi)藥物總量，mg,C(血藥濃度, mg/L,FD,C,Vd,藥動學(xué)的基本概念,四）房室概念和房室模型： 藥動學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。 一房室模型(one compartment model) 二房室模型(two compartment model):中央室(central compartment)和周邊室(peripheral compartment,藥物,一室模型,二室模型,藥物,中央室,周邊室,吸收,消除,吸收,消除,房室模型示意圖,藥動學(xué)的基本概

12、念,t,t,C,c,斜度,k,2.303,消除曲線,分布曲線,log,藥動學(xué)的基本概念,五）藥物自血漿的消除、消除動力學(xué)和消除速率常數(shù)： 消除(elimination)：指進(jìn)入血液循環(huán)的藥物由于分布、代謝和排泄，使血藥濃度衰減的過程。 消除速率常數(shù)(elimination rate constant, k)：表示單位時間內(nèi)藥物被消除的百分速率數(shù),藥動學(xué)的基本概念,一級動力學(xué)的公式，可按被動轉(zhuǎn)運(yùn)公式求得，其數(shù)學(xué)方程如下,dc,dt,-kc,dc,dt,-kcn,n=1, 一級動力學(xué) kc1 = -kc n=0, 零級動力學(xué) kc0 = k,其中,dc,dt,為消除速率，k為消除轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)，c為

13、,血藥濃度,上式積分則得： Ct =Coe-kt,式中Ct為現(xiàn)濃度，Co為原濃度，t為Co Ct的時間，k為消除（轉(zhuǎn)運(yùn)）速率常數(shù),Ln Ct = ln Co - kt, (ln C = 2.303 log C,或 log Ct =,k,2.303,t+log Co = log Co,kt,2.303,藥動學(xué)的基本概念,藥物消除動力學(xué)(elimination kinetics)： 1. 一級消除動力學(xué)(first order kinetics)：其特點(diǎn)是血漿中藥物消除的速率與血藥濃度成正比，單位時間內(nèi)消除相同比例的藥物等比消除。大多數(shù)藥物是按一級動力學(xué)進(jìn)行消除的，其特點(diǎn)如下： 1）進(jìn)入體內(nèi)的藥量

14、少，機(jī)體的代謝和排泄能力未被飽和，體內(nèi)藥物按恒定比例消除,藥動學(xué)的基本概念,2）用普通劑量表示時為曲線，當(dāng)改為對數(shù)坐標(biāo)時則為直線； 3）藥物的t1/2恒定，不受血藥濃度或給藥途徑影響，一次用藥約5個半衰期(t1/2)體內(nèi)藥量消除96%以上，恒速給藥（定時定量）如隔一個t1/2用藥一次，經(jīng)5個t1/2可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度； 4）增加劑量并不能縮短達(dá)到Css的時間,藥動學(xué)的基本概念,2. 零級消除動力學(xué)(zero order kinetics)：其特點(diǎn)為血漿中的藥物在單位時間內(nèi)按恒量消除，其消除速率與血藥濃度無關(guān)。多為藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力所致。其特點(diǎn)如下： 1）某些藥物劑量過大，機(jī)體對其消除

15、能力有限，體內(nèi)藥物濃度以最大速率衰減。其時量曲線以普通坐標(biāo)表示時為直線，當(dāng)改為對數(shù)坐標(biāo)時為內(nèi)凹曲線,藥動學(xué)的基本概念,2）血漿藥物的t1/2非恒定數(shù)值，并隨血漿藥物濃度高低而變化，當(dāng)血藥濃度降至最大消除能力以下時,則轉(zhuǎn)變?yōu)橐患墑恿W(xué)消除。一些按一級動力學(xué)消除的藥物在濃度高時，也可轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵墑恿W(xué)消除； 3）增大劑量（多次用藥）可超比例升高血藥濃度， 理論上無穩(wěn)態(tài)血藥濃度，消除時間顯著延長，易致蓄積中毒。 3. 半衰期(half-life time,t1/2)：血漿藥物濃度降低一半所需時間，也是表達(dá)藥物消除速度的參數(shù),藥動學(xué)的基本概念,六）多次給藥的時量曲線 按一級動力學(xué)消除的藥物，在以恒速恒量給藥后，經(jīng)過46個半衰期，血藥濃度達(dá)到一個穩(wěn)定水平，即穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady state concentration, Css),又稱坪值。由以下公式可見Css與R及t1/2成正比,R,Vd.k,Vd,R,0.693,t1/2,1.44t1/2.R,Vd,Css,藥動學(xué)的基本概念,15,10,5,血