肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略課件

1、肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,1,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,01,02,03,IHC的治療目標(biāo)及原則,IHC的藥物治療及規(guī)范化治療,腺苷蛋氨酸的臨床應(yīng)用,Contents,目錄,2,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,IHC的治療目標(biāo)及原則,1,3,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,IHC的治療以延緩疾病進(jìn)展為最終目標(biāo),2014 mims Gsstroenterology 51:237267,6,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009. 51(2): p.

2、 237-67,ALP或者GGT異常即可啟動(dòng)IHC的治療,早期僅ALP，GGT異常,TBil34 umol/L 隱形黃疸,TBil34umol/L 顯性黃疸,TBil嚴(yán)重升高 重度黃疸,TBil恢復(fù)正常,肝內(nèi)膽汁淤積的全程（全程伴有ALP/GGT異常，ALT/AST異常,7,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,2. 采取全病程治療原則: 持續(xù)降低患者ALP、 GGT,我國(guó)慢性病毒性肝炎患者肝內(nèi)膽汁淤積的橫斷面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院時(shí)，ALP或GGT仍然異常 治療肝內(nèi)膽汁淤積需要關(guān)注患者出院后ALP、GGT的下降與長(zhǎng)期恢復(fù) 針對(duì)患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行全病程治療：采用靜脈治療快速改善，口服序貫治

3、療持續(xù)改善癥狀、指標(biāo),Data on file,8,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,3. IHC治療需要綜合考慮患者疾病狀態(tài)和心理狀況,在慢性肝炎（輕、中、重度）及肝硬化中都存在不同程度的焦慮、抑郁負(fù)性情緒，病情越重抑郁癥也越明顯。1 51.11%的慢性乙型肝炎患者存在不同程度的抑郁狀況2 38.1%的慢性乙肝患者（排除肝硬化及重癥肝炎）有抑郁3 1992-1999年丙肝住院患者中，31%有“活動(dòng)性”的精神異常，86.4%曾經(jīng)發(fā)生或正在發(fā)生精神異常4 1999/032000/03確診肝炎后肝硬化的患者中，47%的患者存在焦慮情緒， 68%的患者存在輕至重度抑郁5 在一項(xiàng)前瞻性研究中，擬接受干擾素治療的

4、33例HCV患者中，顯示，在干擾素治療的第6-22周期間，33%的患者發(fā)生了抑郁發(fā)作6,1. 慢性乙型肝炎患者心理狀態(tài)的調(diào)查分析。第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)。2007年第28卷19期/2. 慢性乙型肝炎患者抑郁狀況調(diào)查分析及護(hù)理對(duì)策。天津護(hù)理，2005年13卷6期 3. 慢性乙型肝炎患者辦法抑郁調(diào)查，臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005年15卷2期/4. EI-Serag,HB， et al. Gastroenterology 2002;123:476-82 5. 肝炎后肝硬化患者的心理健康狀態(tài)。第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)。2001；22(9)/6. Hauser, P, et al. Mol psychiatry 200

5、2; 7:942-7,9,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,IHC的藥物治療及規(guī)范化治療,2,10,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,IHC的常見治療藥物及應(yīng)用范圍,肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì). 中華臨床感染病雜志 2015, 8(5): 402-406,11,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,SAMe,適用于：可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC 用法用量,維持治療,使用SAMe片，每日1.0-2.0g，口服,初始治療,使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或靜脈注射，共兩周,J Perinat Med 2006;34:383-391. BJOG 2004;111:1721,12,肝

6、內(nèi)膽汁淤積的治療策略,患者的規(guī)范化治療,1,根據(jù)IHC的分期，選擇適宜的治療方案,2,IHC規(guī)范的治療方案,3,IHC的治療周期,13,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,European Association for the Study of the, L., EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009. 51(2): p. 237-67,1. 根據(jù)IHC的分期，選擇適宜的治療方案,早期僅ALP，GGT異常,TBil34 umol/L 隱形黃疸,TBil34um

7、ol/L 顯性黃疸,TBil嚴(yán)重升高 重度黃疸,TBil恢復(fù)正常,肝內(nèi)膽汁淤積的全程（全程伴有ALP/GGT異常，ALT/AST異常,14,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,2. IHC患者規(guī)范的治療方案,住院治療,出院治療,門診治療,患者癥狀、指標(biāo) 相對(duì)嚴(yán)重 首選針劑治療,院內(nèi)治療時(shí)間有 限，出院后指標(biāo) 尚未達(dá)到正常范 圍 首選口服序貫 治療,指標(biāo)略高于正常范 圍且下降緩慢， 需要長(zhǎng)期隨訪、 治療 首選口服治療,15,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,靜脈注射在住院患者中的治療優(yōu)勢(shì),16,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,出院序貫治療的在全病程治療中的優(yōu)勢(shì),李坪等. 實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志 2003; 10(6): 2-4,1

8、,2,3,4,縮短住院時(shí)間，降低院內(nèi)感染率,降低醫(yī)院費(fèi)用,節(jié)約國(guó)家醫(yī)療資源,減少耐藥及不良反應(yīng),以抗生素的序貫治療為例,17,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,出院序貫治療的原則,Shah PM. Sequential or switch treatmentwhich criteria should be fulfilled? Int J Anti Age. 2000, 16: 301-302. 吳菊芳. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2003; 18(4):193-194,同一種藥物劑型的轉(zhuǎn)換，即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服1。序貫治療必須滿足以下兩個(gè)條件2,18,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,S-腺苷蛋

9、氨酸兩種劑型為序貫治療 提供更多可能,思美泰 片劑說(shuō)明書,適用于：肝細(xì)胞性膽汁淤積、ICP和藥物性膽汁淤積,住院治療 （初始治療,出院治療,使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或靜脈注射，共兩周,出院/門診治療 （維持治療,使用SAMe片，每日1.0-2.0g，口服,如果給代表保留，如果給醫(yī)生刪掉,19,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,3. IHC治療周期和劑量的確定,用藥劑量療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定。 肝功能指標(biāo)與癥狀的消除可以作為停藥的重要考慮因素。 應(yīng)注意逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以減少或避免病情反復(fù)。 停藥后仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)病情,20,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,腺苷蛋氨酸的臨床

10、應(yīng)用,3,21,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,S-腺苷蛋氨酸快速治療IHC快速起效1周開始降低TB,Fiorelli G, et al. Current therapeutic research. 1999, 60(6): 335-348,腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積，一周即開始降低TB,總膽紅素，mg/dl,結(jié)合膽紅素，mg/dl,p0.01,p0.01,p0.01,p0.01,研究1,22,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,S-腺苷蛋氨酸快速治療IHC快速起效1周開始降低ALP和GGT,Fiorelli G, et al. Current therapeutic research. 1999, 60(6):

11、 335-348,腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積，一周即開始降低ALP和GGT,ALP, U/L,p0.01,p0.01,GGT, U/L,p0.01,p0.01,研究1,23,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,S-腺苷蛋氨酸快速治療IHC快速起效1周開始降低ALT和AST,Fiorelli G, et al. Current therapeutic research. 1999, 60(6): 335-348,腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積，一周即開始降低ALT和AST,ALT, U/L,AST, U/L,p0.01,p0.01,p0.01,p0.01,研究1,24,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,I期2周,II期8

12、周,343例IHC患者,思美泰800mg,靜脈注射,每天一次（n=180,安慰劑（n=163,慢性肝病治療應(yīng)答者 （n=68,思美泰 800mg,口服,每天2次(n=34,安慰劑(n=34) 用法相同,G.Manzillo, F,Piccinino, C.Surrenti,et al. Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug In

13、vestigation.1992;4(Suppl.4): 90-100,多中心，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照研究,S-腺苷蛋氨酸強(qiáng)效治療IHC,Manzillo et al (1992,研究2,25,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,G.Manzillo, F,Piccinino, C.Surrenti,et al. Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease.

14、 Drug Investigation.1992;4(Suppl.4): 90-100,實(shí)驗(yàn)結(jié)果：思美泰顯著降低急慢性肝病中TBil,67,正常值：17,p0.01,TB：mol/L,TB：mol/L,45,正常值：17,p0.01,n=51,n=36,n=129,n=127,研究2,26,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,G.Manzillo, F., Piccinino, C.Surrenti, Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)

15、 in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation, 1992. 4(Suppl.4): p. 90-100,GGT (kat/L,實(shí)驗(yàn)結(jié)果：SAMe顯著降低急慢性肝病中GGT,63,正常值：0.5,p0.01,GGT (kat/L,38,p0.01,正常值：0.5,n=43,n=32,n=43,n=32,研究2,27,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,實(shí)驗(yàn)結(jié)果：SAMe顯著降低急慢性肝病中ALP,ALP,kat/L,正常值：2,p=ns,20,n=99,n=82,ALP,kat/L,n=38,n=33,41,p0.05,正常值

16、：2,G.Manzillo, F., Piccinino, C.Surrenti, Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine(SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation, 1992. 4(Suppl.4): p. 90-100,研究2,28,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,實(shí)驗(yàn)結(jié)果：SAMe顯著降低急慢性肝病中ALT,ALT,kat/L,78,正常值：0.0

17、5,p0.01,n=40,n=32,ALT,kat/L,36,p0.01,正常值：0.05,n=107,n=108,G.Manzillo, F., Piccinino, C.Surrenti, Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine(SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation, 1992. 4(Suppl.4): p. 90-100,研究2,29,

18、肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,實(shí)驗(yàn)結(jié)果：SAMe顯著降低急慢性肝病中AST,AST,kat/L,82,n=39,n=34,正常值：0.05,p0.01,AST,kat/L,32,p0.05,正常值：0.05,n=117,n=113,G.Manzillo, F., Piccinino, C.Surrenti, Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine(SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease.

19、Drug Investigation, 1992. 4(Suppl.4): p. 90-100,研究2,30,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑對(duì)中國(guó)病毒性肝炎肝內(nèi)膽汁淤積患者的療效評(píng)價(jià),Wen Xie,Hong Zhao,Yu Chen, et al.A Retrospective, Multi-Center, Post-Marketing Observational Study to Evaluate the Effectiveness of Ademetionine 1,4-Butanedisulfonate Injection (Transmetil) Treat

20、ment in Chinese Patients with Intrahepatic Cholestasis Caused by Viral Hepatitis. Infection International (Electronic Edition),2013,2(2):71-80,一項(xiàng)回顧性，多中心，上市后觀察試驗(yàn),研究3,31,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,為避免加重肝臟負(fù)擔(dān)，盡量簡(jiǎn)化用藥,不同用藥組合分組中，血清總膽紅素降低50%的患者比例，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,研究表明，思美泰聯(lián)合兩種或三種保肝藥療效無(wú)顯著差異，因此在選擇保肝藥時(shí)，為避免加重肝臟負(fù)擔(dān)，盡量簡(jiǎn)化用藥,Wen Xie,Hong

21、 Zhao,Yu Chen, et al.A Retrospective, Multi-Center, Post-Marketing Observational Study to Evaluate the Effectiveness of Ademetionine 1,4-Butanedisulfonate Injection (Transmetil) Treatment in Chinese Patients with Intrahepatic Cholestasis Caused by Viral Hepatitis, Infection International (Electronic

22、 Edition),2013,2(2):71-80,研究3,32,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,I期2周,II期8周,343例IHC患者,思美泰800mg,靜脈注射,每天一次（n=180,安慰劑（n=163,慢性肝病治療應(yīng)答者 （n=68,思美泰 800mg,口服,每天2次(n=34,安慰劑(n=34) 用法相同,G.Manzillo, F,Piccinino, C.Surrenti,et al. Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAM

23、e) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation.1992;4(Suppl.4): 90-100,多中心，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照研究,思美泰針劑片劑序貫快速?gòu)?qiáng)效治療肝內(nèi)膽汁淤積,Manzillo et al (1992,研究4,33,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,G.Manzillo, F,Piccinino, C.Surrenti,et al. Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-

24、Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation.1992;4(Suppl.4): 90-100,TBil(mol/L,正常值 17,45,p0.01,I期試驗(yàn)中對(duì)靜脈注射思美泰治療有應(yīng)答患者68例進(jìn)入II期研究，隨機(jī)接受思美泰或安慰劑治療。II期結(jié)束時(shí)，AdoMet組的TB、CB和AKP進(jìn)一步顯著下降(p0.01)，而安慰劑組顯著上升(p0.01,腺苷蛋氨酸片劑序貫療法可持續(xù)降低患者的TBil,24.30,13.20,p0.01,TBil(mol/L,27,研究4,34,肝內(nèi)膽汁淤

25、積的治療策略,G.Manzillo, F,Piccinino, C.Surrenti,et al. Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation.1992;4(Suppl.4): 90-100,ALP(mol/L,p0.01,I期試驗(yàn)中對(duì)靜脈注射思美泰治療有應(yīng)答患者68例進(jìn)入II期研究，隨機(jī)接受思美泰或安慰劑

26、治療。II期結(jié)束時(shí)，AdoMet組的TB、CB和AKP進(jìn)一步顯著下降(p0.01)，而安慰劑組顯著上升(p0.01,腺苷蛋氨酸片劑序貫療法可持續(xù)降低患者的ALP,p0.05,20,15,研究4,35,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,同一藥物序貫治療，療效更佳,研究5,郭峰. 中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)（中旬刊）2012; 13:329-330,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了以下兩種治療方案對(duì)IHC患者的療效差異，發(fā)現(xiàn)由SAMe換用UDCA會(huì)導(dǎo)致療效下降,36,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,思美泰可顯著延長(zhǎng)肝硬化患者生存率,一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心臨床試驗(yàn),Jose M. Mato, Javier Camara, Jav

27、ier Fernandez de Paz,et al. S-Adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis:a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatology 1999;30:1081-1089,123名酒精性肝硬化患者,腺苷蛋氨酸組（n=62,安慰劑組（n=61,定期監(jiān)測(cè)生化指標(biāo),總體死亡/肝移植發(fā)生率,研究設(shè)計(jì),研究6,37,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,Jose M. Mato, Javier Camara, Javier

28、 Fernandez de Paz,et al. S-Adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis:a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatology 1999;30:1081-1089,思美泰可顯著延長(zhǎng)肝硬化患者生存率,研究6,38,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,兩種劑量的腺苷蛋氨酸在治療肝內(nèi)膽汁淤積中的療效觀察,王艷斌，等. 肝臟. 2010, 15(3): 186-188,1,SAMe 1g,每日1次加入5%葡萄糖液250ml中靜滴，2周為1療程,2,SAMe 2g,每日1次加入5%葡萄糖液250ml中靜滴，2周為1療程,N=31,N=25,配合使用維生素、復(fù)方甘草酸苷制劑等一般綜合治療,研究7,39,肝內(nèi)膽汁淤積的治療策略,兩種劑量的腺苷蛋氨酸在治療肝內(nèi)膽汁淤積中的療效觀察,s-腺苷蛋氨酸2g/d可以著降低ALT和AST水平，1g/d可以顯著降低ALT水平,治療中兩組個(gè)別病例感覺(jué)乏力、腹脹，不影響繼續(xù)用藥，無(wú)其他明顯不良反應(yīng),王艷斌，等. 肝臟. 2010, 15(3): 186-188,單位：U/L,p=0.013,p=0.256,單位：U/L,p=0.013,p=0.013,1組