糖尿病的診斷與治療方案概述(ppt 62頁).ppt

1、糖尿病的診斷與治療,問題,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)？ 2型糖尿病的一線用藥是什么？ 胰島素治療的缺點,糖尿病的流行病學(xué) 糖尿病的病理生理學(xué) 糖尿病的診斷及分型 糖尿病的治療原則 糖尿病的管理 糖尿病的藥物治療 糖尿病的手術(shù)治療,糖尿病的流行病學(xué),中國糖尿病人群數(shù)量占據(jù)全球的1/3，人數(shù)高達9240萬 2008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達15.5% 每4個中國成年人中就有1個高血糖狀態(tài)者 中國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進行有效的治療和教育,糖尿病的病理生理學(xué),胰島素分泌缺陷和/或作用缺陷 血糖升高為特征的代謝性疾病 細(xì)胞

2、問題是糖尿病的核心問題,細(xì)胞問題是糖尿病的核心問題,一、分泌產(chǎn)物的異常：胰島素原（proinsulin,PI,在胰島細(xì)胞微粒體上合成的胰島素原，由86個氨基酸所組成，在酶的作用下裂解，形成帶有雙鏈的胰島素分子與一段連接肽,二、胰島素脈沖樣分泌異常（pulsatile insulin secretion,一）胰島素脈沖樣分泌模式 1.慢速脈沖（ultradian oscillation）模式：振幅大，周期長，為50120min，主要介導(dǎo)外周組織對葡萄糖的利用； 2.快速脈沖（rapid pulses）模式：振幅小，周期短，為510min，在慢速脈沖基礎(chǔ)上出現(xiàn)，主要抑制肝糖輸出?？崭狗翘悄虿∈茉囌?/p>

3、中，胰島素呈規(guī)則脈沖式分泌，每1215min一次,三、胰島素雙時相分泌異常,第一時相（快速分泌相） 1.當(dāng)靜脈注射葡萄糖時，細(xì)胞在0.51.0min的潛伏期后，出現(xiàn)快速分泌峰，持續(xù)510min后減弱，即使靜脈繼續(xù)維持葡萄糖濃度也是如此，此稱為第一時相； 2.口服葡萄糖是在糖負(fù)荷30min后出現(xiàn)分泌高峰，又稱為早相分泌； 3. 細(xì)胞大約2%3%的胰島素在早期分泌相釋放。 負(fù)荷后早期胰島素分泌的重要生理意義為直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出。葡萄糖刺激引起胰島素釋放的同時，胰升糖素的釋放通常受到抵制，也與降低肝糖輸出有關(guān),第二時相（延遲分泌相） 1.第二時相是快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢而持久的分泌峰，其峰

4、值位于刺激后30min左右，持續(xù)數(shù)小時，直至刺激消失。 2.第二時相釋放的胰島素約占細(xì)胞儲備胰島素的20%。 早相胰島素分泌減少是導(dǎo)致餐后高血糖和第二時相高胰島素血癥的重要環(huán)節(jié)，而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰島素抵抗和細(xì)胞功能缺陷，使早期胰島素分泌進一步受損,靜脈葡萄糖耐量試驗中胰島素分泌的示意圖,注：在輸注葡萄糖后胰島素分泌迅速增加（第一時相），隨后再出現(xiàn)更持續(xù)的第二時相分泌,四、胰島細(xì)胞量異常（ -cell mass,一）在正常狀態(tài)下細(xì)胞量的動態(tài)平衡 正常情況下胰島細(xì)胞量受到至少4個互相聯(lián)系但又相對獨立的機制調(diào)節(jié)，即細(xì)胞復(fù)制、新生、凋亡和細(xì)胞體積的變化。在成年期的大部分時間里細(xì)胞大小恒

5、定，復(fù)制新生率與凋亡率保持平衡，細(xì)胞量維持在最佳水平。老年期的細(xì)胞凋亡略多于增殖。 細(xì)胞新生的主要來源由胰腺導(dǎo)管表皮細(xì)胞分化增殖是目前肯定的。 多種物質(zhì)如葡萄糖、生長激素、催乳素和胰高糖素樣多肽I（GLP-1）等都可以影響細(xì)胞的復(fù)制，其中以葡萄糖占主導(dǎo)地位,二）在生理病理狀態(tài)下細(xì)胞量的增或減 新生兒期細(xì)胞復(fù)制、新生顯著超過凋亡速度；兒童及青少年期復(fù)制、新生及凋亡速度均有下降；成年期， 細(xì)胞的壽命大約有60天，大多數(shù)情況下，每天約有0.5%的細(xì)胞凋亡，可有復(fù)制和少數(shù)新生的細(xì)胞補充。 肥胖人群中細(xì)胞復(fù)制加速、肥大并有新生， 使細(xì)胞量增多，代償肥胖引起的代謝負(fù)荷以及相繼出現(xiàn)的胰島素抵抗。 糖尿病整個

6、病理過程中， 細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢。T1DM中， 細(xì)胞凋亡起著決定性作用，在其診斷時， 細(xì)胞量減少約75%，甚至90%以上。T2DM發(fā)病機制中， 細(xì)胞量減少和細(xì)胞本身分泌功能減低可不同程度兼有,三）2型糖尿病患者細(xì)胞凋亡增加，量減少的主要原因 1.高血糖對細(xì)胞的毒性作用 慢性高血糖在3個不同階段中，細(xì)胞3種不同的狀態(tài)： （1）葡萄糖失敏感：短期血糖水平升高引起的可逆性的 細(xì)胞胞吐機制異常，是一種生理性的適應(yīng)； （2）細(xì)胞消耗：在較長期促分泌物質(zhì)葡萄糖的作用下， 細(xì)胞內(nèi)可釋放的胰島素池的耗竭； （3）高血糖慢性毒性作用：在長期高血糖作用下，對細(xì) 胞功能的慢性、進行性的不可逆的損傷，包括細(xì)胞

7、 的凋亡和細(xì)胞量的減少。 高血糖狀態(tài)引起的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞功能損傷的主要原因。當(dāng)大量的葡萄糖進入細(xì)胞內(nèi)時，來不及及時進行糖酵解，通過多個環(huán)節(jié)導(dǎo)致活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生，促發(fā)氧化應(yīng)激，損傷細(xì)胞,2.對細(xì)胞的“脂毒性”抑或“糖脂毒性” （1）脂凋亡（lipoapoptosis）：脂質(zhì)代謝異常，F(xiàn)FA升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂酰輔酶A增加，使神經(jīng)酰胺（ceramide）增高，在細(xì)胞中誘導(dǎo)一氧化氮合酶（NOS），產(chǎn)生NO的細(xì)胞毒性，抑制胰島素原基因的表達，從而加速細(xì)胞凋亡； （2）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：FAA可啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)未折疊蛋白的堆積，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡； （3）糖脂聯(lián)合毒性：高糖毒性與高脂毒性既可單獨

8、也可同時存在，在T2DM 細(xì)胞功能進行衰退中是十分重要的繼發(fā)效應(yīng),高糖毒性”、“高脂毒性”和“高糖脂毒性”對細(xì)胞的影響,黑猩猩與人染色體差異 1.23%(Science, 2002,人類的進化,thousands of years,100 years,糖尿病的診斷及分型,糖尿病的診斷由血糖水平確定，其判為正?；虍惓５姆指铧c則是人為制定，主要依據(jù)血糖值與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系來確定。 隨著血糖水平對人類健康影響研究的深化，對糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血糖水平分割點會不斷進行修正,2010指南中國暫未將HbA1c列入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),我國目前采用WHO（1999年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L

9、（mg/dl,1. 糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加,隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間血糖） 或 2) 空腹血糖（空腹?fàn)顟B(tài)至少8小時沒有進食熱量） 或 3) 葡萄糖負(fù)荷后2小時血糖,2. 無糖尿病癥狀者需另日重復(fù)檢查明確診斷,11.1（200,7.0（126,11.1（200,注：兒童的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致 隨機血糖不能用來診斷IFG或IGT，只有相對應(yīng)的2小時毛細(xì)血管血糖值有所不同： 糖尿病：2小時血糖12.2mmol/L(220mg/dl) IGT：2小時8.9mmol/L(160mg/dl)且12.2mmol/L ( 220mg/dl,2010

10、中國2型糖尿病防治指南討論稿,糖代謝分類,FBG 2hPBG 正常血糖（NGR）6.1 7.8 空腹血糖受損（IFG）6.1-7.0 7.8 糖耐量減低（IGT）7.0 7.8-11.1 糖尿病（DM）7.0 或 11.1,診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值 空腹指至少8小時內(nèi)無任何熱量攝入 任意時間指一日內(nèi)任何時間，無論上次進餐時間及食物攝入量 OGTT是指以75克無水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服 (如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克,口服OGTT試驗,早餐空腹取血(空腹8-14小時后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75

11、克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克） 試驗過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運動，無需臥床 從口服第一口糖水時計時，于服糖后30分鐘、1小時、2小時及3小時取血（用于診斷可僅取空腹及2小時血,口服OGTT試驗,血標(biāo)本置于含0.1ml氟化鈉（6%）/草酸鈉（3%）（烘干）抗凝管中，搓動混勻后置于0-4 立即或盡早分離血漿及測定血糖（不應(yīng)超過3小時,口服OGTT試驗,試驗前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克 試驗前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT,糖尿病診斷注意點,在無高血糖危象時，一次血糖值達到糖尿病診斷

12、標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個標(biāo)準(zhǔn)之一 復(fù)測核實。如復(fù)測未達糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確 急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng) 激過后復(fù)查,糖尿病分型,2型糖尿病為主，2型糖尿病占90以上 1型糖尿病約占5 其它類型糖尿病僅占0.7 妊娠糖尿?。ǔ鞘校┑幕疾÷式咏?,GDM的診斷(ADA,75克葡萄糖耐量試驗 空腹血糖5.1mmol/L 或一小時血糖10.0mmol/L 或二小時血糖8.5mmol/L 任一項血糖達到標(biāo)準(zhǔn)可以診斷,GDM的診斷(國內(nèi),75gOGTT 血糖（mmol/L） 空腹 5.3 服糖后1小時 10.0 服糖后2小

13、時 8.6 服糖后3小時 7.8 2個以上時間點高于上述標(biāo)準(zhǔn)可確定診斷,糖尿病的管理,基本原則：糖尿病治療近期及遠期目標(biāo) 教育：教育課堂、小組教育或個體化指導(dǎo) 自我血糖監(jiān)測：指導(dǎo)控制達標(biāo)的重要措施 飲食：醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療控制總熱量 運動：增加胰島素敏感性，利于血糖、體 重控制運動處方,REACH策略,全面血糖控制的指標(biāo),糖尿病的藥物治療,促分泌劑：磺脲類、非磺脲類（苯甲酸衍生物） 胰島素增敏劑：雙胍類、噻唑烷二酮類 a-糖苷酶抑制劑 DPP抑制劑 胰島素及其類似物 GLP-1類似物,2010年中國2型糖尿病治療指南,以HbA1C水平分組的2型糖尿病患者的CGMS血糖波動譜,Monnier L, e

14、t al. Diabetes Care 30:263-269, 2007,15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,早餐,黎明 時期,A1C(,葡萄糖水平 (mmol/L,午夜后,早餐后,小時,n=130,糖尿病口服藥物作用靶點,Adapted from Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213226,Glucose dependent Insulin from beta cells(GLP-1 and GIP,Adapted from Brubaker PL, Drucker D

15、J Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483,Hyperglycemia,DPP-4 抑制劑作用靶點,Glucagon from alpha cells (GLP-1)Glucose dependent,Release of

16、 incretins from the gut,Pancreas,cells,cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,insulin and glucagon reduce hepatic glucose output,Inactive incretins,Improved Physiologic Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,Improved Physiologic Glucose Control,靜脈血漿葡萄

17、糖 (mg/dL,時間 (min,C肽 (nmol/L,200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,時間 (min,02,02,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498,腸促胰島素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較,腸促胰島素的生理功能,腸促胰島素: 是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食反應(yīng) 進食后由小腸

18、內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng) 腸促胰島素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,腸促胰島素：GLP-1 及 GIP,胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌 作用于體內(nèi)多個部位: 胰腺 細(xì)胞和 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的 葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP) 主要由位

19、于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機制,

20、促進飽脹感 降低食欲,細(xì)胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,肝臟: 胰高糖素水平下降 減少肝糖輸出,細(xì)胞: 抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabete

21、s. 1998;47:159-169,進食促進GLP-1分泌,GLP-1 受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機制,胰腺細(xì)胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴性 Ca2+通道,GLP-1受體,Ca2,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放,胰腺

22、細(xì)胞,胰島素釋放,葡萄糖,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442,GLP-1受體,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的,胰腺細(xì)胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴性 Ca2+ 通道,Ca2,葡萄糖,Ca2,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et a

23、l. Diabetes. 2002;51:S434-S442,糖尿病的胰島素治療,1型糖尿病患者 2型糖尿病口服降糖藥的失效或出現(xiàn)口服藥物使用的禁忌癥 對新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的 在糖尿病病程中出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時 圍手術(shù)期、 感染、 妊娠,胰島素治療的優(yōu)點與缺點,一) 優(yōu)點： （1）可以迅速改善血糖 (二) 缺點： （1）低血糖。 （2）體重增加。 （3）配合度差,51,52,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性 談胰島素治療的安全性,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性,FDA因不良反應(yīng)撤出市場的部分藥物,部分藥品名稱,藥品數(shù)量,反應(yīng)停: 1956年上市，治療妊娠嘔吐，不久即發(fā)現(xiàn)缺少臂和腿的畸

24、形兒，伴眼、耳、心臟、消化道和泌尿道畸型。5年間在歐州各國、澳、加、日、拉美及非洲17個國家引起海豹肢畸形兒 12000多人，死亡6000人,藥物性耳聾： 90年代統(tǒng)計，我國聾、啞兒童達180余萬人其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2-4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，其中氨基糖甙類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。 “千手觀音”21位演員中18人因藥致聾,藥物不良反應(yīng)大事件,給予胰島素安全性更多的關(guān)注,American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting,根據(jù)2007年美國藥劑師學(xué)會年會報告,引起不良事件排名前10位藥物 1.胰島素（8%） 2.抗凝藥（6.2%） 3.阿莫西林（4.3%） 4.阿司匹林（2.5%） 5.甲氧芐氨-磺胺甲唑（2.2%） 6.氫可酮/對乙酰氨基酚（2.2%） 7.布洛芬（2.1%） 8.對