腫瘤生物治療

1、腫 瘤 生 物 治 療,1,腫瘤生物治療,理 由,腫瘤發(fā)病機(jī)制上免疫監(jiān)視、腫瘤逃逸學(xué)說 腫瘤病因病毒學(xué)說、分子病因（癌基因與抑癌基因）、免疫抑制或低下（HIV）等等 流行病學(xué)上特定地區(qū)、特定人群 臨床觀察腫瘤自我消退現(xiàn)象 臨床治療取得可喜成果,1,1,腫瘤生物治療：采用一種物質(zhì)或方法（生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，BRMs），調(diào)整宿主對腫瘤的反應(yīng)，使二者之間的相互作用朝向于有利于治療腫瘤的方向發(fā)展。 BRMs：既包括一大類天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法與手段；主要機(jī)制為調(diào)節(jié)強(qiáng)化抗腫瘤免疫、直接殺傷或誘導(dǎo)腫瘤凋亡、促腫瘤分化、抗腫瘤血管生成,概 念,BRMs種類（一,天然或基因重

2、組細(xì)胞因子：interleukin、IFN、TNF、CSF 抗腫瘤的各類體細(xì)胞：LAK、TIL、TAK 造血干細(xì)胞 抗體 基因治療 腫瘤疫苗 抗血管生成劑,1,BRMs種類（二,細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑 酶制劑或酶誘導(dǎo)劑 某些菌類及其有效成分：BCG、CP、OK432等 植物藥物包括中藥的有效成分：香菇多糖、云芝多糖、黃芪多糖等 有機(jī)酸或小分子合成劑：左旋咪唑,1,腫瘤免疫治療,過繼免疫治療(adoptive immunotherapy)：LAK, TIL,CIK 腫瘤疫苗 基于抗體的免疫治療 細(xì)胞因子治療 其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑： BCG、OK432、香菇多糖、中草藥 配體導(dǎo)向治療： IL-2/IL-2R

3、、EGF/EGFR,1,細(xì)胞因子IFN（1,1957年發(fā)現(xiàn)，第一個用于臨床的細(xì)胞因子 1981年開始臨床試用 1986年FDA批準(zhǔn) 糖蛋白（分子量15000-26000，165-166AA） 分為IFN-a（白細(xì)胞）、IFN-B（纖維母細(xì)胞）、IFN-r（淋巴樣細(xì)胞） 商品名：惠福仁（IFNa）、羅擾素（IFNa-2a)、干擾能（IFNa-2b,1,細(xì)胞因子IFN（2,直接抗病毒作用 增強(qiáng)MHC和TAA的表達(dá) 增強(qiáng)NK細(xì)胞毒作用 增強(qiáng)ADCC效應(yīng) 直接的抗細(xì)胞增殖作用 抗血管生成作用,1,細(xì)胞因子IL-2（1,糖蛋白，分子量15000，133AA 作用經(jīng)T、B、NK、巨嗜細(xì)胞表面受體 主要由T

4、h1細(xì)胞產(chǎn)生 1985年12月，由NCI的Stephen Rosenberg首次報道HD-IL-2+LAK細(xì)胞治療惡黑和腎癌，RR44%，轟動世界 先后被FDA、加拿大及歐洲批準(zhǔn)用于臨床 與IFN有協(xié)同作用,1,細(xì)胞因子IL-2（2,生物學(xué)功能：誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增生，增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)大顆粒細(xì)胞、Nk、MHC非限制性LAK活性，誘導(dǎo)IFN等細(xì)胞因子 多個臨床II期研究證實(shí)IL-2/LAK對惡黑及腎癌的療效為15-20% 近年來強(qiáng)調(diào)與IFN和化療聯(lián)合應(yīng)用（生物化學(xué)治療），有效率45-60,1,1,IFN-a的劑量和有效病種,細(xì)胞因子NHL（1,1,化療聯(lián)合干擾

5、素治療惰性淋巴瘤 方案 例數(shù) 5年DFS（%） 5年OS（%） COPA 147 19 79 COPA+IFN 144 34 87 P值 0.0013 NS Anderson JW， N Engl J Med 1993；329：1821,細(xì)胞因子NHL（2,化療聯(lián)合干擾素治療濾泡性NHL 方案 例數(shù) 無進(jìn)展生存（月） 總生存（月） CHVP 119 18.6 61.1 CHVP+IFN 123 34.1 83.1 P值 0.001 0.009 Solal-Celigny P，N Engl J Med。1993；329：1608,1,細(xì)胞因子腎癌（1,1,細(xì)胞因子腎癌（2,1,細(xì)胞因子腎癌（3,

6、1,細(xì)胞因子惡黑,IFN：總結(jié)14篇報道，共439例，CR5%，PR10%，RR15% IL-2：單用療效低，與LAK合用提高療效，療效15-20%左右 IL2+IFN：Jost等總結(jié)9位作者，共138例，CR4例、PR25例，RR21% IL2+IFN+化療：療效提高，生存期延長，RR33-65%，MST12-17個月,1,細(xì)胞因子IFN及IL-2總結(jié),對有效病種療效肯定，怎樣擴(kuò)大適應(yīng)證？ 中小劑量毒性偏小，患者易耐受，療效未降低，需繼續(xù)研究 對惡黑、腎癌術(shù)后鞏固療效還不肯定病例少，隨機(jī)對照少？！ 病例選擇個體化治療？ 強(qiáng)調(diào)生物化學(xué)治療聯(lián)合療效提高，甚至減少劑量，有優(yōu)勢,1,造血細(xì)胞集落刺激

7、因子（1） CSFS生物學(xué)功能 及藥理作用,造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子 作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化 終未細(xì)胞功能活化 G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少、造血干細(xì)胞的動員和采集 血小扳生長因子（TPO、IL-1/3/6/11、SCF、GM-CSF）用于腫瘤化療中預(yù)防和治療血小板的減少 EPO用于治療貧血,1,PEG化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（Pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF,PEG-

8、rhG-CSF 是由一個20KDa的聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質(zhì)N末端定點(diǎn)交聯(lián)而成。PEG為大分子，本身毒性很低，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)PEG用于人體局部、胃腸道和靜脈給藥，且已批準(zhǔn)PEG修飾的蛋白質(zhì)類藥物用于臨床，如PEG-Asparaginase（聚乙二醇化天門冬酰酶）。通常PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)具如下作用：（1）延長血漿半衰期（降低腎小球?yàn)V過率、降低細(xì)胞清除率和降低蛋白酶解作用）；（2）降低蛋白質(zhì)的免疫原性和抗原性；（3）增加蛋白質(zhì)的溶解性；（4）增加重組蛋白類藥物的制劑穩(wěn)定性。故PEG-rhG-CSF與rhG-CSF相比，具有如

9、下優(yōu)點(diǎn)：（1）血漿半衰期延長；（2）體內(nèi)活性增強(qiáng)；（3）生物利用度提高；（4）具有長效型制劑的應(yīng)用潛力,造血細(xì)胞集落刺激因子（2）臨床研究熱點(diǎn),以腫瘤療效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費(fèi)用為目的。 惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究。 GM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、 促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究,1,過繼性細(xì)胞免疫治療（1,NK、LAK、TIL 之間的區(qū)別 NK LAK TIL 來源 外周血，脾 外周血，脾 腫瘤區(qū)域 抗原致敏 + 產(chǎn)生條件 自然存在 IL-2 IL-2、Ag、抗CD3 選擇性殺瘤能力 + + + 抗瘤譜 窄 廣 窄

10、MHC限制 + 體內(nèi)增殖能力 差 弱 強(qiáng) 聚集腫瘤部位 差 差 強(qiáng) 免疫記憶 + LGL 特征 + + CD3 /+,1,過繼性細(xì)胞免疫治療（2,沒有證據(jù)表明其療效好于IL-2+IFN或免疫化學(xué)治療 治療費(fèi)用高，操作煩瑣，可致嚴(yán)重后果 各家報道結(jié)果不一，可重復(fù)性不高 TILs的特異性高，但體外培養(yǎng)要求高，也面臨上述問題 免疫原性強(qiáng)的腫瘤，其療效并不佳，有待進(jìn)一步研究,1,腫瘤疫苗,使用減毒的全細(xì)胞、細(xì)胞壁、特異性抗原或非致病性的活微生物來刺激患者的免疫系統(tǒng) 為主動免疫，其目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)，刺激特異性免疫來攻擊腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原（TAA)的免疫原性,腫瘤生物治療,1,

11、抗 體機(jī)制,激活效應(yīng)細(xì)胞（抗CD3AbCIK，TIL，抗4-1BBT） idiotype-抗抗體 瘤苗 特異性免疫 抗腫瘤相關(guān)抗原抗體，體內(nèi)應(yīng)用直接產(chǎn)生抗瘤作用ADCC、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒（CDC)、凋亡 抗體導(dǎo)向治療連接細(xì)胞毒藥物、毒素或放射性核苷酸,1,抗血管生成劑,1,抗血管生成劑,Four strategies (to design anti-angiogenesis agents) （1)Block the ability of the endothelial cells to break down the surrounding matrix. (2)Inhibit normal en

12、dothelial cells directly. (3)Block factors that stimulate angiogenesis. (4)Block the action of integrin, a molecule on the endothelial cell surface,1,Potential Targets for Inhibiting Angiogenesis,1,抗血管生成劑,Angiostatin血管抑素：1994年OReily研究轉(zhuǎn)移癌抑制機(jī)制時從Lewis肺癌鼠血清和尿中提取38Kda蛋白，親肝素和賴氨酸，抑制血管內(nèi)皮生長協(xié)和新的血管形成。是纖溶酶原的酶解產(chǎn)

13、物。 Endostandin內(nèi)皮抑素：1997年從血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)，20kDa，膠原XVIII的酶解產(chǎn)物，原核表達(dá)無天然折疊，可溶性差，體外無活性。 抗腫瘤作用：腫瘤生長嚴(yán)格依賴血管形成。腫瘤長至1-2mm3無新血管行成供應(yīng)營養(yǎng)，則不能生長。通過抑制血管形成對各種實(shí)體瘤均有效。血管內(nèi)皮細(xì)胞為新生血管前體，很少發(fā)生變異，治療效果穩(wěn)定不易產(chǎn)生耐藥性。對正常靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞無抑制作用,Selective Binding of VEGF Family of Ligands and Receptors,1,VEGFR-2 Pathway and Function,Agents Targeti

14、ng VEGFR-2 Signaling in Development,基因治療,基因治療,基因治療,基因治療,腫瘤靶向治療與臨床,抗 體美羅華（Mabthera,1,抗體美羅華（Mabthera,第一個獲準(zhǔn)用于治療人類腫瘤的單抗 1997年11月美國FDA批準(zhǔn) 人鼠嵌合的抗CD20抗體：由人IgG1 kappa恒定區(qū)與鼠抗CD20抗體可變區(qū)結(jié)合 CD20表達(dá)于前B細(xì)胞到活化的B細(xì)胞階段，但干細(xì)胞和漿細(xì)胞階段并無表達(dá) 90%的B細(xì)胞NHL均有CD20表達(dá) 廣泛應(yīng)用于B細(xì)胞NHL，特別是低度惡性濾泡性NHL,1,抗體美羅華（Mabthera,抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 補(bǔ)體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 C

15、D20細(xì)胞中間介質(zhì)溶解 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 增加耐藥B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系對某些化療藥細(xì)胞毒作用的敏感性,1,抗體美羅華（Mabthera,Mabthera在FL的療效 作者 病例數(shù) RR(%) CR(%) 緩解期(月) Maloney，1997 32 56 9 10.2 Mclaughlin，1998 118 60 6 13.0 Davis，1999 22 55 ND 8.0 Foran，2000 70 46 3 11.0 Hainsworth，2000 25 52 5 ND Colombat，2001 50 73 20 ND 全部 500 5060 510 12.0,1,抗體美羅華（Mabthera

16、,MabtheraCHOP治療低度惡性FL（N=40） CR PR RR MRT MTTP （中位隨診36月） ITT 22（55%） 16（40%） 38（95%） 未到 未到 可評價病例 38（100%） （n=38） 8例療前血液、骨髓PCR檢測bcl-2陽性者療后為陰性 J.M.Vose，et al. Journal of clinical Oncology，vol 19，No 2（ January 15），2001：P389397,1,抗體美羅華（Mabthera,MabtheraFCM與FCM治療 復(fù)發(fā)、難治FL、MCL療效 隨機(jī)入組147例 80例可評價療效：FL 43例，MCL

17、 37例 全部有效率（CR+PR） MabtheraFCM（%） FCM（%） 全部病人 89（36+53） 53（15+38） FL 95 68 MCL 77 27 W.Hiddenmann，2001,1,抗體赫賽汀（Herceptin,抗體赫賽?。℉erceptin,抗體赫賽汀（Herceptin,第一個用于治療實(shí)體瘤的單抗 1998年9月FDA批準(zhǔn) 機(jī)制：與HER2/neu受體連接，造成受體內(nèi)吞降解；抑制EGF與受體結(jié)合，從而干擾磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻礙細(xì)胞增殖；誘導(dǎo)ADCC 主要用于HER2中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,Herceptin as Single Agent to Advan

18、ced Breast Cancer,Intent-to-treat 222 46 114 # CR 8 1 7 # PR 26 4 23 ORR 15% 11% 26% Median Response 9.1 6.6 18.8 Duration(mo) Median Survival (mo) 13 14 24.4,H0649g H0551g H0650g (Pivotal) (Phase II) (Pivotal,Phase III Trial of Herceptin in Combination with Chemotherapy: First-Line Therapy,Phase III Trial of Herceptin in Combination with Chemotherapy: First-Line Therapy,EGFR及其抑制劑,EGFR及其抑制劑,EGFR及其抑制劑,分子靶向治療Gleevec,分子靶向治療Gleevec,由9號和22號染色體易位形成的 Ph染色體是CML的遺傳學(xué)特征 t(9;