細胞因子的臨床應(yīng)用

1、細胞因子的臨床應(yīng)用,根據(jù)細胞因子的主要功能可將臨床應(yīng)用的細胞因子分為四大類：（）抗病毒及抑制細胞生長制劑，IFN a、b、g 三類，還有亞類。（）調(diào)控細胞生長制劑IL-1至IL-12,特異性調(diào)控細胞的生長制劑，如髓系細胞生長因子，包括IL-3、GM-CSF 、G-CSF、M-CSF、EPO TPO等。（）抑制細胞生長或直接殺傷細胞的能力制劑，TNF等,一、粒細胞集落刺激因子,在骨髓造血干細胞進行分化、增殖過程中，需要造血因子是集落刺激因子（簡稱CSF)。包括：粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因、白細胞介素3 等,G-CSF較特異地作用于粒細胞和巨噬細胞的前驅(qū)細

2、胞(簡稱CFU-GM)。促進其增殖及分化，增加中性粒細胞計數(shù)，促進中性粒細胞游走、吞噬及殺菌能力,人G-CSF基因位于17號染色體q21-q22上。 G-CSF 由單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、骨髓間質(zhì)細胞、中性粒細胞產(chǎn)生,G-CSF 對其靶細胞具有以下作用：（1）對多能造血干細胞的作用： 縮短多能造血干細胞的靜止期(Go 期)，誘導(dǎo)其進入細胞周期，與IL-3作用疊加，促進干細胞集落的形成,2）對粒細胞、巨噬細胞系前驅(qū)細胞 ( CFU-GM) 的作用：骨髓粒細胞系的早幼粒細胞，促進其增殖、分化及成熟；提高中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP) 活性；促進中性粒細胞及干細胞釋放于外周血中,3）

3、提高中性粒細胞機能作用： G-CSF 在增強對成熟紅細胞補體(C3b) 受體膜表達；提高對外來異物的粘著能力,4）對單核細胞的作用： G-CSF可誘導(dǎo)單核細胞的游走。（5）對血管內(nèi)皮細胞的作用： 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的游走及增殖，與組織的修復(fù)相關(guān),粒細胞巨噬細胞集落激因子(GM-CSF)是由T細胞、單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞受抗原刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的。 GM-CSF還具有對前成紅細胞系的前驅(qū)細胞(BFU-E)的刺激作用及對巨核細胞系驅(qū)細胞的刺激作用(Meg-CSF,GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)細胞為靶細胞的造血因子，較之G-CSF更廣泛的生物作用。但對中性粒細胞系的作用，仍以G-CSF特異而且

4、迅速,應(yīng)用于增加造血干細胞移植時中性粒細胞計數(shù)。惡性腫瘤化放療法（惡性淋巴瘤、急性白血病、肺癌、卵巢癌等）所致的中性粒細胞減少癥；骨髓增生異常綜合癥、再生障礙性貧血時中性粒細胞計數(shù)減少；先天性、特發(fā)性中性粒細胞減少癥,二、干擾素,1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒干擾雞胚絨毛尿囊膜細胞，產(chǎn)生一種能使未受過感染的細胞產(chǎn)生對病毒有抵抗能力的蛋白，故命名為干擾素(簡稱IFN,根據(jù)抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)將其分為、 三大類，由于干擾素的核苷酸與氨基酸的順序不一，又可分為多種亞型。 干擾素基因位于9號染色體。干擾素基因位于9號染色體。干擾素基因位于6號染色體上,干擾素的作用：（1）激活了

5、幾種阻止病毒蛋白合成的酶。（2）由于干擾素的mRNA，從而影響病毒在細胞內(nèi)復(fù)制增殖。（3）激活了淋巴細胞非特異性細胞毒作用，激活NK細胞,4）巨噬細胞被激活，對腫瘤細胞有細胞毒作用。（5）調(diào)節(jié)主要組織相容復(fù)合物(MHC)的抗原表達，調(diào)節(jié)T淋巴細胞對外來抗原的識別,干擾素對造血的影響干擾素能抑制髓系細胞集落形成、B淋巴細胞的增殖以及髓系細胞的分化；干擾素能激活巨噬細胞、淋巴細胞和自然殺傷細胞（NK細胞），刺激產(chǎn)生白細胞介素（IL1,干擾素能影響血小板衍化生長因子，轉(zhuǎn)移生長因子和表皮生長因子的作用，從而影響纖維原細胞的增生。 抑制骨髓網(wǎng)硬蛋白纖維化,實驗研究證明低濃度干擾素可刺激造血，是通過促進人

6、外周血單個核細胞分泌克隆刺激因子（CSF）；高濃度干擾素則可抑制造血，可能是阻滯祖細胞以下階段細胞的成熟、分化,例如：應(yīng)用干擾素后導(dǎo)致血細胞下降，停用干擾素后2472小時可恢復(fù)，在如此短時間內(nèi)恢復(fù)提示可能存在白細胞在體內(nèi)重新分布有關(guān)。 一般應(yīng)用干擾素后，外周血象在部分病例有所下降，其程度與劑量、療效呈正相關(guān),可引起血象下降劑量為每日每公斤體重104105單位以上。干擾素對造血抑制最敏感的是：粒細胞、其次是血小板，而對紅細胞的抑制作用最弱。具有可逆性,干擾素臨床應(yīng)用 血液系統(tǒng)疾病的治療中，包括：毛細胞白血??；慢性髓細胞性白細胞；非霍奇金淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；骨髓增生異常綜合癥；真性紅細胞增多；B

7、細胞型慢性淋巴細胞白血?。还撬枥w維化伴髓外化生者等,干擾素的毒性和副作用嚴(yán)重程度與劑量和用藥次數(shù)相關(guān)。個體差異。自限性,一）小劑量干擾素可引起發(fā)熱反應(yīng)，有時伴有輕度寒戰(zhàn)和肌肉痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛、疲勞感等，一般注射后24小時出現(xiàn)，常見于首次用藥后。（二）精神抑郁、嗜睡、健忘、偏頭痛,三）厭食，惡心等消化系統(tǒng)癥狀，最終導(dǎo)致體重下降。（四）常伴心動過速，故心功能不全的患者使用干擾素就有可能發(fā)生充血性心衰的危險，特別是在延長使用時間后易于發(fā)生。然而，干擾素對心肌細胞無直接作用。（五）白細胞數(shù)減少是最常見的副作用，但停藥后可很快自行恢復(fù),六）蛋白尿是最常見泌尿系統(tǒng)癥狀，但與劑量無關(guān)。（七）干擾素是一種蛋白

8、質(zhì)，具有免疫原性，可引起抗體產(chǎn)生。 臨床上，腫瘤復(fù)發(fā)與干擾素中和抗體的形成有關(guān)。使用重組干擾素發(fā)生這種情況時，可該用天然干擾素可使腫瘤重新緩解,三、促紅細胞生成素,促紅細胞生成素（EPO）是第一個被發(fā)現(xiàn)的造血刺激因子，是調(diào)節(jié)紅細胞生成的主要激素。 1977年Miyaka等從人尿中成功地分離純化EPO，但天然含量較少。 1985年通過基因重組在哺乳動物細胞中獲得了高效表達,重組EPO（rhEPO）與天然EPO的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用相似。 EPO基因位于7號染色體,EPO通過作用于前期成紅細胞的前驅(qū)細胞（BFUE）和后期成紅細胞的前驅(qū)細胞（CFUE）的增殖和分化，調(diào)節(jié)和維持體內(nèi)血中紅細胞數(shù)，而EPO的

9、結(jié)合量又隨著細胞的成熟而直線上升,貧血的患者在使用EPO后，骨髓中的BFUE數(shù)量明顯增加，而且DNA合成效率也提高。 腎衰晚期的患者在使用EPO后，血小板數(shù)量普遍增加,臨床應(yīng)用腎性貧血療效非?？隙ǎ且环N替代治療。非腎性貧血包括: 骨髓增生異常綜合癥（MDS）, 再生障礙性貧血（AA）多發(fā)性骨髓瘤（MM）,非霍奇金淋巴瘤（NHL）造血干細胞移植，實體腫瘤性貧血等,四、血小板生成素,TPO的產(chǎn)生部位現(xiàn)較公認(rèn)的器官為肝、腎、大腦。TPO既有刺激巨核細胞增殖作用，又有促進巨核細胞成熟產(chǎn)生血小板的功能,在臨床治療工作中，血小板減少，到目前為止只能依賴輸注血小板濃縮液或單采血小板。 多人份血小板濃縮液注

10、極易引起產(chǎn)生抗血小板抗體，導(dǎo)致輸血反應(yīng)。另外，又可抑制內(nèi)源性TPO產(chǎn)生，延緩血小板恢復(fù),TPO的分子生物學(xué)特性產(chǎn)生部位：肝、腎臟、大腦等。內(nèi)源性TPO：人TPO基因位于3號染色體，相對分子質(zhì)量為為36103。 基因重組TPO：經(jīng)酶切及糖基化等加工修飾，由332個氨基酸的組成，相對分子質(zhì)量為60-70 103,TPO的作用機理 誘導(dǎo)造血干細胞 向巨核細胞分化； 刺激巨核細胞增殖和核內(nèi)復(fù)制； 增加巨核細胞的胞漿底物，最終形成碎片； 促進血小板的生成； 釋放功能性循環(huán)血小板,TPO的主要作用,TPO,Ptatelet,TPO,IL-11,EPO,Megakaryocyte,TPO,IL-3,EPO,

11、Meg-Progenitor cell,SCF,SCF,IL-3,GM-CSF,TPO,IL-1,IL-3,IL-6,Flt3,SCF,GM-CSF,TPO,CFU-Meg,CFU-GEMM,臨床研究腫瘤放化療誘發(fā)的嚴(yán)重血小板減少大劑量化療配合外周血干細胞動員自體骨髓移植血小板的動員慢性血小板減少（HIV、 ITP )肝臟疾病,特比澳（TPO)三期臨床試驗 接受化療的惡性淋巴瘤、支氣管肺癌患者或其它實體腫瘤患者; 誘導(dǎo)緩解后接受鞏固治療的急性白血病。 ITP慢性難治性ITP患者病程6個月；經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素和達那唑、免疫抑制劑治療或脾切除術(shù)無效；血小板計數(shù)30109/L,期臨床試驗的結(jié)論有效性減

12、低血小板下降程度和增高血小板恢復(fù)程度；加速血小板計數(shù)恢復(fù)速度；減少化療后輸注血小板次數(shù)和數(shù)量。特比澳可一過性升高ITP患者的血小板計數(shù)，并能維持一段時間。安全性不良反應(yīng)輕，安全性較好。 個別患者可出現(xiàn)一過性滴低度抗TPO抗體，該抗體不具有中和TPO的活性。對Hb、WBC、肝腎功能無明顯影響。對血小板形態(tài)、聚集功能和凝血功能無明顯影響,五、腫瘤壞死因子,腫瘤壞死因子（TNF）是由激活的巨噬細胞產(chǎn)生，且在體內(nèi)外能夠特異性殺傷某些腫瘤細胞，而對正常細胞不起作用。巨噬細胞產(chǎn)生的命名為TNF；淋巴細胞產(chǎn)生的命名為TNF,TNF 和二者具有共同受體，生物活性相似，它們的基因定位于第6號染色體短臂。 TNF 能激活中性粒細胞的吞噬功能和粘附在內(nèi)皮細胞上的能力；還能使各種細胞誘生GMCSF，對體外培養(yǎng)的各種造血祖細胞呈強烈的抑制作用,TNF殺傷腫瘤細胞還需要機體免疫系統(tǒng)的共同參與，除具有直接殺傷腫瘤細胞作用外，還與多種效應(yīng)細胞及細胞因子尤其是IFN有關(guān),主要表現(xiàn)在三個方面：（1）對TNF不敏感的腫瘤細胞合并使用TNF和IFN 產(chǎn)生細胞毒作用。（2）對TNF敏感的腫瘤細胞、較低劑量的TNF和IFN 聯(lián)合應(yīng)用即可加強腫瘤細胞的細胞毒作用。（3）體外合并使用TNF和IFN 可使靶細胞存活率大大下降,副作用（