MTHFR基因檢測與葉酸代謝產(chǎn)科方向

1、MTHFR基因檢測與孕期管理,2021/2/17,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,S-腺苷甲硫氨酸（甲基供體,5-甲基四氫葉酸,2021/2/17,MTHFR 基因簡介,MTHFR全稱為亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetra hydrofolate reductase),它是葉酸-甲硫氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶。 MTHFR可以使5,10-亞甲基四氫葉酸(5, 10-MTHF)還原為5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)， 從而為體內(nèi)嘌呤、 嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白質(zhì)的甲基化提供甲基，同時維持體內(nèi)正常的同型半胱氨酸 (Hcy)水平,亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性及臨床意義. 國外醫(yī)

2、學(xué): 遺傳學(xué)分冊. 2005, 28(1): 29-32,2021/2/17,MTHFR 與葉酸代謝,2021/2/17,MTHFR基因位于1號染色體lp36.3位置，具有多態(tài)性， 存在3種基因型： MTHFR C677T基因突變使得酶活性急劇下降,MTHFR 基因型,PLOS ONE. 2013, 8(3): e57917,2021/2/17,MTHFR C677T 突變頻率,中國人群中，約29%的人MTHFR基因為 677TT型,2021/2/17,四氫葉酸,5,10-亞甲基四氫葉酸,5-甲基四氫葉酸,MTHFR,葉酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,S-腺苷甲硫氨酸,S-腺苷同型半胱氨酸,甲基受

3、體,甲基化甲基受體,DMG,甜菜堿,膽堿,H2O,國際遺傳學(xué)雜志.2007,2;30(1):39-44,CH3,MTHFR酶活性下降，導(dǎo)致 5-甲基四氫葉酸生成障礙,MTHFR C677T基因突變造成葉酸代謝障礙,MTHFR C677T基因突變造成葉酸代謝障礙5-MTHF合成不足 Hcy向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)換發(fā)生障礙，引發(fā)一系列疾病,2021/2/17,MTHFR C677T 基因突變造成葉酸代謝障礙,葉酸代謝障礙導(dǎo)致危害主要有兩種方式,2021/2/17,Am J Clin Nutr. 2011 Jun;93(6):1365-72,MTHFR C677T 對中國人葉酸轉(zhuǎn)化能力的影響,作者：Kris

4、ta S Crider 研究機(jī)構(gòu)：亞特蘭大疾病控制中心出生缺陷和發(fā)育障礙國家中心 出處：Am J Clin Nutr.2011 Jun;93(6):1365-72 SCI影響因子：6.669 對象和方法：實驗選取中國北方懷孕婦女932名，檢測MTHFR 677位點基因型，采用100g/d，400g /d，4000g /d，4000g /w四種方式補(bǔ)充葉酸，在不同時間點檢測血漿、紅細(xì)胞葉酸以及血漿Hcy濃度。 實驗結(jié)論：MTHFR C677T是紅細(xì)胞和血漿葉酸以及血液同型半胱氨酸(Hcy)濃度的獨立預(yù)測因子,2021/2/17,MTHFR 677 CT突變攜帶者血漿HCY濃度顯著上升,2021/

5、2/17,葉酸代謝障礙引發(fā)胎兒畸形,1 葉酸代謝障礙與神經(jīng)管畸形（NTDs） 神經(jīng)管畸形(NTDs)是是最嚴(yán)重的出生缺陷之一，約占所有出生缺陷的1/3。 胎兒神經(jīng)管畸形的發(fā)生在懷孕的前28天內(nèi)。 2 葉酸代謝障礙與唐氏綜合癥(DS) 唐氏綜合癥 （DS），又稱21-三體綜合征或先天愚型，發(fā)病率為1/600-1/800。 母親的生育年齡、葉酸代謝障礙是造成DS的危險因素,1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862877. 2.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501,of NTDs are attributed to C677T,2021/

6、2/17,3 葉酸代謝障礙與先天心臟?。–HD） 先天心臟病 （CHD）是導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡的主要原因。 近年來我國發(fā)病率逐漸增加，每年約20萬患兒出生。 葉酸代謝障礙導(dǎo)致的Hcy水平升高，影響胚胎早期心血管發(fā)育。 4 唇腭裂（NSCL/P） 唇腭裂（NSCL/P）是一種常見的先天性缺陷畸形，在中國發(fā)病率高達(dá)1.82。MTHFR基因C677T的突變會使葉酸的生成減少，進(jìn)而影響DNA的合成和HCY（高同型半胱氨酸血癥），導(dǎo)致NSCL/P的發(fā)生,3. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98. 4.Am J Epidemiol2003157(7)：583-59

7、1,2021/2/17,母親677TT純合子突變使出生神經(jīng)管缺陷嬰兒的風(fēng)險升高2倍 MTHFR 677TT基因型妊娠前未服用葉酸的母親生唇腭裂兒的風(fēng)險升高 5.9倍 677T等位基因型母親比677 CC基因型母親生育Down綜合征兒的風(fēng)險升高2.6倍 677T等位基因型母親比677 CC基因型母親生育先天性心臟病兒高1.2倍,1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862877. 2.Am J Epidemiol2003157(7)：583-591. 3.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501. 4. Cardiol Young. 2013

8、 Feb;23(1):89-98,MTHFR C677T基因突變使出生缺陷風(fēng)險升高,2021/2/17,補(bǔ)充葉酸能降低新生兒神經(jīng)管畸形風(fēng)險,研究表明，孕期每天補(bǔ)充0.4-0.8mg葉酸片，能降低神經(jīng)管畸形風(fēng)險50-70,Hannah Blencowe et al . International Journal of Epidemiology2010;39:i110-i121,降低NTDs的比率（,單純?nèi)~酸片,14,2021/2/17,妊娠初期增補(bǔ)葉酸可減少先天性心臟病發(fā)生,先心病患病率(,P0.01,我國一項前瞻性隊列研究 共納入8332例新生兒及其母親，其中葉酸增補(bǔ)組n=3216例，未補(bǔ)組n

9、=5116例,楊江帆; 楊戎威; 李煒等.葉酸預(yù)防先天性心臟病的作用.中國新生兒科雜志 .2007;22(03): 129-132,16.61,8.71,嚴(yán)重復(fù)雜先心病患病率(,P0.01,4.89,0.93,孕前3月至孕后3月增補(bǔ)葉酸可減少先心病, 尤其是嚴(yán)重復(fù)雜先心病的發(fā)生,15,2021/2/17,補(bǔ)充葉酸有助于降低后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險,基于人群的病例對照研究，納入731例唇腭裂嬰兒的母親和734例非畸形嬰兒的母親 結(jié)果，與未服用者相比，圍孕期服用含葉酸多維元素片的女性，后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險降低27-50,Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR,et al. R

10、isks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet. 1995 Aug 12;346(8972):393-6,16,2021/2/17,葉酸代謝障礙與妊娠高血壓（HDP,妊娠高血壓（HDP），約占所有孕婦的5%，多數(shù)發(fā)生在妊娠20周與產(chǎn)后兩周。HDP是孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的重要原因。 MTHFR C667T基因突變使重度先兆子癇風(fēng)險增加4.1倍,中華醫(yī)學(xué)雜志，2008,88（42）：2957-2962,2021

11、/2/17,綜合114項研究，總計37,381例研究對象的薈萃分析顯示：MTHFR基因突變的孕婦患妊娠高血壓的風(fēng)險顯著高于MTHFR未突變者,2021/2/17,MTHFR基因突變的孕婦妊高癥風(fēng)險較高,2021/2/17,與CC型（野生型）相比，TT型（突變純合子）患者卒中、心梗等心腦血管風(fēng)險事件的發(fā)生率更高，風(fēng)險比約為1.93,2021/2/17,葉酸代謝障礙導(dǎo)致的Hcy水平升高，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，激活血小板粘附和聚集，促進(jìn)血栓形成，從而增加妊高征發(fā)病的危險性,Hcy的輕中度升高可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能下降, 可以使內(nèi)皮細(xì)胞合成減少, 影響前列環(huán)素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制

12、血小板的粘附和聚集, 增強(qiáng)血管擴(kuò)張的作用,HCY與妊娠期高血壓,葉酸代謝障礙致HCY升高導(dǎo)致妊高征發(fā)生原因,2021/2/17,MTHFR C677T多態(tài)性增加亞洲懷孕女性流產(chǎn)風(fēng)險,Gene. 2013.514(2):105-11,2021/2/17,MTHFR C677T基因突變增加婦女胎盤早剝的風(fēng)險,母親MTHFR基因CT雜合子和TT純合子發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)的風(fēng)險比野生型增加8.75倍和9.33倍,O bstet Gynecol. 1999, 181(2):126-29,2021/2/17,5-甲基四氫葉酸不足使甲基化供體不足，導(dǎo)致有絲分裂過程中，DNA甲基化異常，影響胎兒發(fā)育,5-甲基四氫葉

13、酸合成不足，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的形成，血液處于易凝狀態(tài)，在胎盤處形成小血栓，最終導(dǎo)致胎盤早剝，懷孕失敗,MTHFR C677T多態(tài)性引發(fā)女性流產(chǎn)的原因,習(xí)慣性流產(chǎn)有別于一般偶發(fā)性流產(chǎn)，原因包括遺傳因素、 感染、子宮發(fā)育異常、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫系統(tǒng)異常等。 不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)常與血液高凝狀態(tài)和低S-腺苷甲硫氨酸密切相關(guān)， MTHFR C677T基因突變造成葉酸代謝障礙，引發(fā)習(xí)慣性流產(chǎn)。具體原因分為以下兩個方面,2021/2/17,已報道的MTHFR基因多態(tài)性婦產(chǎn)科相關(guān)疾病,當(dāng)葉酸代謝障礙和低水平葉酸共同存在時， 對個體造成的危害相當(dāng)大,2021/2/17,各國在面粉中強(qiáng)化葉酸的效果非常明顯：

14、 美國和加拿大：成年人血漿葉酸水平增加了2倍 , 神經(jīng)管畸形的發(fā)生率下降了20 50% 加拿大：育齡婦女血清葉酸水平提高近1倍，神經(jīng)管畸形發(fā)生率由4.37下降到0.98 哥斯達(dá)黎加：城市居民血漿葉酸水平由1996年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml, 在該國國家兒童醫(yī)院出現(xiàn)的神經(jīng)管畸形由1995年的105例減少到2001年的26例,截至2009年，全球有51個國家開展面粉強(qiáng)化強(qiáng)制政策，實施了葉酸強(qiáng)化,營養(yǎng)健康新觀察（第四十期）：孕期營養(yǎng)專題. 2012,2021/2/17,葉酸補(bǔ)充劑量過多帶來毒副性作用,掩蓋VitB12缺乏，增加永久神經(jīng)損害的危險,01,增加多胎妊娠的危

15、險性,對于素食主義的孕婦易產(chǎn)生胰島素抵抗,促進(jìn)有病灶的癌細(xì)胞分裂增殖,04,03,掩蓋VitB12缺乏，引發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血,05,02,過量補(bǔ)充葉酸的危害,2021/2/17,MTHFR基因突變者血漿葉酸濃度顯著低于非突變者,2021/2/17,MTHFR C677T 基因突變患者需要更多葉酸,TT型患者孕期每天需要補(bǔ)充800g才能達(dá)到野生型患者補(bǔ)充400g的效果,Am J Med. 2004, 117(1):26-31,2021/2/17,個體化葉酸補(bǔ)充,方式：服用葉酸可有效彌補(bǔ)葉酸代謝障礙，針對葉酸代謝障礙的人群，應(yīng)該在葉酸服用的時間和劑量上進(jìn)行強(qiáng)化。分次補(bǔ)充對吸收更有利。 時間：至少孕前3個月開始補(bǔ)充 （3個月才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度），強(qiáng)調(diào)整個孕期都增補(bǔ)葉酸。 提示： 1、以上補(bǔ)充劑量指合成葉酸補(bǔ)充劑或強(qiáng)化劑的攝入量，不包括食物。 2、對所有成年人包括孕婦和乳母，合成葉酸制劑的可耐受的最高攝入量（UL）設(shè)定為1000微克/天。因此800微克天的