大劑量靜注人免疫球蛋白治療手足口病合并腦炎180例療效觀察

1、大劑量靜注人免疫球蛋白治療手足口病合并腦炎180例療效觀察摘要：目的：觀察大劑量靜注人免疫球蛋白治療手足口病腦炎療效。方法：選擇住院180例重癥手足口病患兒，隨機(jī)分成兩組，治療組120例使用大劑量靜注人免疫球蛋白；對照組60例未使用。結(jié)果：兩組療效比較，治療組顯效率(62.5%)、總有效率(95.0%)均明顯優(yōu)于對照組(分別為42.5%,70.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P關(guān)鍵詞：手足口病 大劑量靜注免疫球蛋白 兒童 手足口病是由腸道病毒感染引起的一種急性傳染性疾病，近年發(fā)病率逐年上升，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤以15歲嬰幼兒最多，臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皰疹性口腔炎，手、足、臀部可發(fā)生暗紅色丘疹或

2、皰疹，重癥病例可有持續(xù)性高熱、頻繁驚跳、肢體抖動(dòng)、嘔吐及精神差等癥狀。而EV71感染病例，其感染性強(qiáng)且致病率高，重癥病例多，危害性大，能引起嚴(yán)重腦組織損傷，以腦干、延髓最為嚴(yán)重，可致神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、循環(huán)衰竭等，病情進(jìn)展快，病死率高。我院住院部自2010年4月至2011年9月采用大劑量靜注人免疫球蛋白治療重癥手足口病180例，現(xiàn)報(bào)告如下。? ?1 資料與方法1.1 臨床資料本文所選病例共180例，均為本院住院治療病例，臨床處于期，其診斷符合手足口病腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)【1】。病例符合以下條件：(1)有流行病學(xué)特征，都有手足口病患兒接觸史，咽拭子采樣EV71-IgM陽性率達(dá)92.5%。 (2)持續(xù)

3、性發(fā)熱：體溫均38.5，76例為38.5至39，75例為39至40，39例為高于40，發(fā)熱時(shí)間最長3 天，最短1 天。(3)皮疹主要分布手足掌部，口腔黏膜及舌等部位，部分患兒皮疹不典型。(4)入組病例均出現(xiàn)頻繁驚跳、肢體抖動(dòng)、干惡或嘔吐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。(5)未出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、循環(huán)衰竭等危重癥癥狀。(6)腦電圖示慢波活動(dòng)異常，腦功能受抑制，腦脊液示有核細(xì)胞數(shù)升高（幾十至數(shù)百），多以單核細(xì)胞為主，糖和氯化物不低，蛋白正?；蚩奢p度升高，T細(xì)胞亞群多示有CD3+CD4+/ CD3+CD8+比值下降。將180例患兒采用隨機(jī)數(shù)表分為治療組和對照組。治療組120例，年齡15歲，男76例，女44例

4、；小于3歲82例，3歲以上38例；對照組60例，年齡15歲，男38例，女22例;小于3歲48例，3歲以上12例。兩組在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，具有可比性。? 1.2?治療方法?兩組均給予床邊隔離，做好口腔和皮膚護(hù)理，防止院內(nèi)交叉感染，清淡飲食，監(jiān)測心率、呼吸、血壓及末梢血糖。注意患兒有無飲水返嗆，末梢循環(huán)障礙，眼球活動(dòng)障礙，口吐粉紅色泡沫樣痰等異常情況。給予抗病毒、清熱解毒治療，積極脫水降顱內(nèi)壓，小劑量甲強(qiáng)龍抗炎，抑制免疫炎癥反應(yīng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保護(hù)重要臟器和必要的營養(yǎng)支持，有繼發(fā)感染時(shí)給予抗生素治療，并給予降溫，有嘔吐者給予西咪替丁保護(hù)胃腸黏膜，必要時(shí)給

5、予鎮(zhèn)靜、止驚。治療組于入院第1 天即開始給予大劑量靜注人免疫球蛋白?（邦和藥業(yè)股份有限公司）1g/kg靜滴，1?次/天，先使用1天，觀察患兒體溫及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀轉(zhuǎn)歸，若體溫仍高于38.5，肌陣攣癥狀無好轉(zhuǎn)，可酌情再使用1天，若體溫正?；虻陀?8，則不必再用，出現(xiàn)腦干腦炎和循環(huán)障礙的患兒及時(shí)轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室治療。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料兩組之間采用t檢驗(yàn)；兩個(gè)樣本率的比較用2檢驗(yàn)，P2.2兩組療效比較兩組有效率比較有顯著差異(x2=0.07,p22.3轉(zhuǎn)為危重病例數(shù)：治療組：3例（2.50%），對照組：7例（11.67%），均及時(shí)轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室治療，治愈出院。

6、2.4不良反應(yīng)?治療過程中治療組有1例用藥時(shí)出現(xiàn)惡心、氣促癥狀，暫停用藥后恢復(fù)正常。? 3?.討論? ? 手足口病多由腸道病毒柯薩奇病毒A16及腸道病毒EV71所致，為小兒常見的傳染病，可引起幼托機(jī)構(gòu)群體發(fā)病，社會(huì)危害性大，目前尚無有效手足口病治療方法，主要是對癥、支持療法為主【2】。?而重癥病例多為EV71感染，出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，致死原因主要為腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫【3】。?人腸道病毒由消化道進(jìn)入體內(nèi)，在局部黏膜或淋巴組織中繁殖，并由局部排出，進(jìn)入血液循環(huán)，通過兩次病毒血癥，最后進(jìn)入全身各器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚黏膜、心臟等處，進(jìn)一步繁殖并引起病變。亦有學(xué)者

7、【4】通過小鼠動(dòng)物模型提示病毒經(jīng)骨骼肌、脊髓逆神經(jīng)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)可能是感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要途徑之一。易感者感染EV71后，病毒直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及過激的免疫炎癥反應(yīng)可能為其發(fā)病機(jī)制5，病毒可改變宿主細(xì)胞的膜抗原，與宿主細(xì)胞的產(chǎn)生交叉反應(yīng)，致使淋巴細(xì)胞識別功能的改變，抑制性T淋巴細(xì)胞過度減弱。在脊髓索、腦干、間腦、大腦和小腦的局部組織中，除嗜神經(jīng)性作用外，還存在廣泛的血管周圍和實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥【6】。靜注人免疫球蛋白（IVIG）是具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)上與抗體相似的球蛋白，主要成分IgG。還有少量的IgA，IgM，可溶性CD4，CD8和HLA分子以及某些細(xì)胞因子。IgG有兩個(gè)主要的功能性區(qū)域，其中F

8、ab區(qū)是氨基末端區(qū)并含有結(jié)構(gòu)性組件（可變區(qū)；CDR區(qū)），用來識別抗原，F(xiàn)c區(qū)與抗體分子的藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)7，對免疫調(diào)制功能起著主要的作用，也是Fc受體的多態(tài)性的關(guān)鍵因素8。成人對腸道病毒普遍易感，多為隱性感染，相應(yīng)的IVIG制品中含有針對EV71的抗體，能夠促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用（調(diào)理作用），與病毒抗原結(jié)合使其失去感染宿主細(xì)胞的能力（中和病毒），從而阻止了病毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接侵犯9。IVIG調(diào)制作用主要與免疫細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，使FcR失去對前炎癥刺激因子的反應(yīng)，最終阻斷靶細(xì)胞的免疫激活，抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生。IVIG可結(jié)合補(bǔ)體，調(diào)節(jié)機(jī)體因免疫介導(dǎo)異常所致的疾??；其本身含有針某些炎癥細(xì)胞

9、因子、趨化因子的抗體10-11，能夠迅速下調(diào)IL-6和IL-8的產(chǎn)生，有助于預(yù)防肺水腫的發(fā)生12。研究表明，低濃度免疫球蛋白對嚴(yán)重全身感染患兒的T淋巴細(xì)胞亞群影響較小，高濃度免疫球蛋白通過影響CD152+，從而影響嚴(yán)重全身感染患兒外周血淋巴細(xì)胞活化，減少炎性細(xì)胞因子的分泌13。鑒于當(dāng)前重癥手足口病的嚴(yán)峻形勢，及其發(fā)病特點(diǎn)臨床進(jìn)展快，有一定的病死率和致殘率，在臨床治療中，大劑量IVIG治療可迅速提高人體循環(huán)中的IgG濃度，直接中和病毒，封閉效應(yīng)細(xì)胞Fc受體，抑制或阻斷炎癥介質(zhì)的過度釋放，降低白細(xì)胞介素-2的作用，并有抑制淋巴細(xì)胞增殖、分化及功能，阻止補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫損傷，從而在最短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到抗炎

10、癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫功能的作用14。此外，大劑量IVIG能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生抗病毒抗體，進(jìn)而緩解高病毒血癥對機(jī)體的損傷，其獨(dú)特型抗體形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用15。在1998年中國臺(tái)灣和2000年澳大利亞的EV71爆發(fā)流行中IVIG在治療EV71感染重癥手足口病合并腦干腦炎顯示出一定的療效16。在我國的2010年手足口病診療指南中，IVIG亦被推薦用于重癥感染的支持治療。本研究表明，大劑量IVIG治療手足口病腦炎（EV71），能夠縮短平均發(fā)熱時(shí)間，縮短病程，有利于疾病的轉(zhuǎn)歸，預(yù)后較好。靜注人免疫球蛋白不良反應(yīng)少，治療顯效率及總有效率均明顯高于對照組，并降低轉(zhuǎn)為低危重癥病例發(fā)

11、生率，可作為手足口病腦炎被動(dòng)免疫和免疫調(diào)節(jié)的重要手段。其缺點(diǎn)是治療費(fèi)用昂貴，且為社會(huì)稀缺性資源，應(yīng)用大劑量IVIG治療手足口病腦炎時(shí)應(yīng)當(dāng)注意對癥、合理和適時(shí)適量用藥。故在臨床應(yīng)用中，在用藥指針明確的情況下，先給予1g/kg治療1天，再評估是否再次使用具有現(xiàn)實(shí)臨床意義。參考文獻(xiàn)【1】?聶青和. 手足口病流行病學(xué)及其臨床診斷與治療.中國實(shí)用內(nèi)科雜志， 2008，28(8):?639640.?【2】 Ooi MH,Wong SC,Lewthwaite P,et al.Clinical features,diagnosis,and management of enterovirus 71.Lancet

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