從諾華“素比伏”案談藥品不良反應(yīng)的賠償機(jī)制

1、從“素比伏”案談藥品不良反應(yīng)的賠償機(jī)制,1,Contents,2,3,案情介紹,Presentation of the case,李力立,年月 診斷轉(zhuǎn)氨酶升高且是乙肝病毒攜帶者 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療 年月 轉(zhuǎn)診至該院傳染科，抗病毒治療一年后，該科主任醫(yī)師推薦了素比伏 年月日 開(kāi)始堅(jiān)持服用素比伏片，從未間斷，直至出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng) 年月日 由于感到全身肌肉酸痛難忍，并且寢食難安，轉(zhuǎn)至該院風(fēng)濕科，病情持續(xù)加重,4,Presentation of the case,李力立,年月日 送往上海瑞金醫(yī)院，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)：李力立癥狀已發(fā)展為肌酸激酶進(jìn)行性升高，肝功能、腎功能異常，心肌蛋白異常，兩肺多發(fā)性片狀影

2、，屬難以糾正的酸中毒、休克 醫(yī)院的結(jié)論是，李力立的病癥系服用素比伏片引起的橫紋肌溶解、肝心功能不全、尿酸升高 此時(shí)的李力立出現(xiàn)嚴(yán)重腎衰竭與呼吸困難，隨后醫(yī)院對(duì)其使用呼吸機(jī)并施以腎透析 年月日 李力立去世，死因是：李力立死于因橫紋肌溶解導(dǎo)致的多臟器功能衰竭，肺部感染,5,Presentation of the case,罪魁禍?zhǔn)?批準(zhǔn)文號(hào)】 國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028 【中文名稱】 替比夫定片 【產(chǎn)品英文名稱】 Telbivudine Tablets 【生產(chǎn)企業(yè)】 北京諾華制藥有限公司,6,Presentation of the case,罪魁禍?zhǔn)?藥理作用】 作用機(jī)制：替比夫定為天然胸腺嘧啶脫

3、氧核苷的自然L-對(duì)映體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物。替比夫定在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物腺苷，腺苷的細(xì)胞內(nèi)半衰期為14小時(shí)。替比夫定5-腺苷通過(guò)與HBV中自然底物胸腺嘧啶5-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過(guò)整和到HBV DNA中造成乙肝病毒（HBV）DNA鏈延長(zhǎng)終止，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。替比夫定同時(shí)抑制乙肝病毒（HBV）DNA第一鏈(EC50 value = 1.3 1.6 M)和第二鏈(EC50 value = 0.2 0.2M)的合成。替比夫定5-腺苷濃度=100M時(shí)不會(huì)抑制人體細(xì)胞DNA多聚酶，濃度=10M時(shí)未

4、觀察到明顯的細(xì)胞線粒體毒性,7,Presentation of the case,罪魁禍?zhǔn)?功效主治】 本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ATL或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?【不良反應(yīng)】 國(guó)外臨床研究中常見(jiàn)不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。本品可能造成患者CK值升高，部分患者有橫紋肌溶解傾向，偶見(jiàn)重癥肌無(wú)力,8,Presentation of the case,李家父母,諾華制藥 瑞士諾華有250年發(fā)展史，北京諾華制藥是北京第一家外商制藥企業(yè)。諾華制藥的核心業(yè)務(wù)是創(chuàng)新型專利藥品，80%

5、收入來(lái)源靠專利藥,原告,被告,9,Presentation of the case,2009年3月9日，李力立父母將安徽醫(yī)科大學(xué)一附院訴至法庭,多次接觸后，因諾華態(tài)度，李家拒絕諾華10萬(wàn)人道救助,2009年12月14日，李力立父母向北京市昌平區(qū)人民法院遞交訴狀起訴諾華制藥,案情發(fā)展,第一階段,第三階段,第二階段,10,案情發(fā)展,第一階段： 院方雖感到委屈，他們認(rèn)為，素比伏用藥說(shuō)明書上并無(wú)對(duì)患者產(chǎn)生橫紋肌溶解綜合征不良反應(yīng)的明示，李力立的死北京諾華制藥應(yīng)負(fù)更大責(zé)任。但最終，安徽醫(yī)科大一附院以藥品未標(biāo)明相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)為由以24萬(wàn)元的賠償?shù)玫搅死罴业耐ネ庹徑?Presentation of the cas

6、e,11,第二階段： 與李家的數(shù)次接觸中，諾華制藥始終否認(rèn)自己有錯(cuò)，李力立的不幸，諾華制藥堅(jiān)稱屬醫(yī)院使用不當(dāng)所致，愿拿出10萬(wàn)元進(jìn)行人道救助，此舉遭到李家拒絕,案情發(fā)展,Presentation of the case,12,第三階段： 要求判賠各項(xiàng)損失共計(jì)747401.56元訴訟理由是，諾華制藥的說(shuō)明書故意隱瞞了可能導(dǎo)致橫紋肌溶解的不良反應(yīng)，隱瞞了需定期進(jìn)行生化檢測(cè)的要求，違反了藥品管理法，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)法律責(zé)任。被告諾華公司則反駁認(rèn)為：患者生前曾使用過(guò)多個(gè)抗病毒藥物，其中包括素比伏，患者的死亡原因非常復(fù)雜，與服用素比伏藥物之間并沒(méi)有直接的聯(lián)系。在李立力死亡之前，諾華公司在藥物試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)肌溶解

7、的風(fēng)險(xiǎn)，故無(wú)法作出警示。目前案件尚在審理當(dāng)中,案情發(fā)展,Presentation of the case,13,14,焦點(diǎn)問(wèn)題,Focus,15,藥品質(zhì)量缺陷認(rèn)定 醫(yī)院、藥企、監(jiān)管部門應(yīng)該承擔(dān)的責(zé)任 諾華故意隱瞞的過(guò)錯(cuò),焦點(diǎn)問(wèn)題,16,法律剖析,17,藥品缺陷認(rèn)定,與損害的直接因果關(guān)系,過(guò)錯(cuò)歸責(zé)分析,法律剖析,Legal analysis,18,Legal analysis,本案算涉外案件，雖存在危及人身、財(cái)產(chǎn)安全的不合理危險(xiǎn)導(dǎo)致了損害后果的發(fā)生，但符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)此根據(jù)我國(guó)的“雙重標(biāo)準(zhǔn)”，生產(chǎn)商不承擔(dān)責(zé)任。藥品不良反應(yīng)的法律定性及其后果的救助,藥品缺陷,19,與損害的直接因果關(guān)系,2009

8、年9月，合肥市蜀山區(qū)法院委托上海科學(xué)技術(shù)研究所司法鑒定中心鑒定李力立死因,主檢法醫(yī)師出具的鑒定意見(jiàn)書載明：“服用抗乙肝病毒藥物替比夫定所致的肌損害基礎(chǔ)上.導(dǎo)致廣泛的橫紋肌溶解引起多器官功能衰竭。,藥品質(zhì)量缺陷與患者死亡的損害存在直接因果關(guān)系,Legal analysis,20,醫(yī)院 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,藥品生產(chǎn)商 諾華制藥,藥品監(jiān)管部門 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局,過(guò)錯(cuò)責(zé)任,Legal analysis,審視我國(guó)現(xiàn)行人身?yè)p害賠償法律制度可以發(fā)現(xiàn)，在“素比伏”事件中，除患者以外，主要有以下三方當(dāng)事人可能對(duì)“素比伏”的不良反應(yīng)承擔(dān)人身?yè)p害賠償責(zé)任,21,醫(yī)療事故處理?xiàng)l例 醫(yī)院,第三十三條規(guī)定：

9、“在醫(yī)療活動(dòng)中由于患者病情異常或者患者體質(zhì)特殊而發(fā)生醫(yī)療意外的”和“在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)條件下,發(fā)生無(wú)法預(yù)料或者不能防范的不良后果的”,不屬醫(yī)療事故。 條例同時(shí)規(guī)定： “不屬于醫(yī)療事故的,醫(yī)療機(jī)構(gòu)不承擔(dān)賠償責(zé)任,Legal analysis,Legal analysis,但是本案中院方未對(duì)不良反應(yīng)做出及時(shí)正確的處理和判斷，鑒定意見(jiàn)書說(shuō)明：“院方在應(yīng)用抗病毒藥物替比夫定過(guò)程中，對(duì)該藥可以引起相關(guān)的疾病認(rèn)識(shí)存在不足，未能充分告知患者可能存在的藥物不良反應(yīng)，屬次要責(zé)任。,醫(yī)院的法律責(zé)任,最終以24萬(wàn)元的賠償庭外和解較為合理,根據(jù)我國(guó)法律規(guī)定,藥品不良反應(yīng)不屬醫(yī)療事故,在本案中醫(yī)院對(duì)于“素比伏”的不良反

10、應(yīng)所產(chǎn)生人身?yè)p害沒(méi)有承擔(dān)賠償?shù)闹苯臃韶?zé)任,22,藥品不良反應(yīng)報(bào)告 和監(jiān)測(cè)管理辦法,藥品管理法,產(chǎn)品質(zhì)量法,藥品生產(chǎn)商的法律責(zé)任,Legal analysis,Legal analysis,藥品必須合格,藥品須經(jīng)合理使用,不良反應(yīng)的出現(xiàn)必須與用藥目的無(wú)關(guān)或者屬于意外,藥品不良反應(yīng)必須是有害的,藥品不良反應(yīng)必須符合的條件,藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法,本案中，原告發(fā)生的廣泛的橫紋肌溶解引起多器官功能衰竭是合格藥品在說(shuō)明書規(guī)定的用法用量和適應(yīng)癥范圍內(nèi)使用發(fā)生的與治療乙肝目的無(wú)關(guān)的有害的反應(yīng)，屬于藥品的不良反應(yīng),24,藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的藥品質(zhì)

11、量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng),必須及時(shí)向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、 直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告,根據(jù)上述規(guī)定,在藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)后,藥品生產(chǎn)者、經(jīng)營(yíng)者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等應(yīng)盡可能在第一時(shí)間向國(guó)家有關(guān)部門申報(bào),如果違反上述規(guī)定未及時(shí)申報(bào)導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)進(jìn)一步致害 ,則他們應(yīng)對(duì)受害人進(jìn)行賠償,而這種賠償責(zé)任的性質(zhì)應(yīng)是過(guò)錯(cuò)侵權(quán)責(zé)任,Legal analysis,藥品管理法第71條,分析,26,藥品生產(chǎn)商的過(guò)錯(cuò)分析,本案在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，素比伏是尚處于VI期臨床試驗(yàn)階段的新藥，而第VI期是在新藥獲得上市證書后，對(duì)藥品進(jìn)行的跟蹤追查，這一觀察期最長(zhǎng)可以延續(xù)5年。此前浙江已有例素比伏不

12、良反應(yīng)報(bào)告，其中兩例已先于李力立死亡。諾華故意隱瞞了此藥可能產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，隱瞞了需定期進(jìn)行生化檢測(cè)的要求。李力立在死前共吃過(guò)約粒素比伏片，也沒(méi)有人對(duì)他進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。這里諾華明顯有過(guò)錯(cuò),Legal analysis,藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有說(shuō)明”。“標(biāo)簽或者說(shuō)明書上必須注明藥品的通用名稱、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng),Legal analysis,藥品管理法第54條,Legal analysis,說(shuō)明書前后不一致故意隱瞞,藥品上市后，用藥過(guò)程中，醫(yī)生將向公司隨時(shí)報(bào)告用藥的情況，做適應(yīng)癥

13、和不良反應(yīng)的補(bǔ)充，因此說(shuō)明書變幾個(gè)版本是正常的。但其實(shí)美國(guó)藥品管理局曾于2008年評(píng)出20種“危險(xiǎn)藥品名單”，素比伏名列其中，且在歐洲和美國(guó)上市的藥品說(shuō)明書中均存在警示說(shuō)明，在中國(guó)先前也發(fā)生過(guò)不良反應(yīng)致死事件，為何要拖到2009年，而且是出現(xiàn)了本案的情況后才對(duì)說(shuō)明書進(jìn)行修改,因產(chǎn)品存在缺陷造成人身、財(cái)產(chǎn)損害的,生產(chǎn)者應(yīng)當(dāng)承擔(dān)賠償責(zé)任,關(guān)鍵問(wèn)題在于缺陷認(rèn)定上，前文分析中產(chǎn)品具有警示缺陷，但是在“雙重原則”下如何平衡較難處理，這也許也是本案還未結(jié)的原因之一,Legal analysis,產(chǎn)品質(zhì)量法第41條,分析,Legal analysis,31,我國(guó)藥品管理法第71條規(guī)定“對(duì)已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反

14、應(yīng)的藥品,國(guó)務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施,并應(yīng)當(dāng)在5日內(nèi)組織鑒定,自鑒定結(jié)論做出之日起15日內(nèi)依法做出行政處理決定,對(duì)于該藥的不良反應(yīng)，國(guó)家ADR檢測(cè)中心也早在2008年4月就連續(xù)發(fā)布素比伏的警示，但國(guó)家藥監(jiān)局始終未將這些警示公開(kāi)。雖然后來(lái)在SFDA作出上述舉措后，諾華公司于當(dāng)年12月向藥監(jiān)部門申請(qǐng)了說(shuō)明書的變更，并在2009年1月正式實(shí)施了說(shuō)明書的“升級(jí)”。但這對(duì)于本案原告來(lái)說(shuō)顯然已經(jīng)太晚了。國(guó)家和省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門在審查時(shí)沒(méi)能對(duì)其藥品說(shuō)明書內(nèi)容進(jìn)行全面的審核 ,應(yīng)承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任,Legal analysis,32,結(jié)論與啟示,Conclusion,瑞士諾華是否對(duì)本案承擔(dān)主要責(zé)任缺陷認(rèn)定是關(guān)鍵，醫(yī)院和藥品監(jiān)管部門對(duì)藥品不良反應(yīng)的報(bào)告和處理應(yīng)承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，并對(duì)此藥實(shí)施全面重新評(píng)估，以確保中國(guó)1.3億乙肝患者的利益,33,結(jié)論,Enlightenment,在現(xiàn)實(shí)當(dāng)中，一些藥品企業(yè)在發(fā)現(xiàn)其所生產(chǎn)藥品存在不良反應(yīng)之后，出于經(jīng)濟(jì)利益方面的考慮，擔(dān)心將不良反應(yīng)公開(kāi)后影響銷售利潤(rùn)，故選擇隱瞞不報(bào)，或者盡量拖延、淡化風(fēng)險(xiǎn)，從而給更多患者造成損害，這種情形在藥害事件中并不在少數(shù)。對(duì)此，關(guān)于本文討論的藥品不良反應(yīng)的人身?yè)p害賠償問(wèn)題 ,我國(guó)現(xiàn)行的