多發(fā)性骨髓瘤的分層治療

1、多發(fā)性骨髓瘤的分層治療,血液科,多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥,單克隆蛋白,骨髓浸潤,細胞因子釋放,骨質(zhì)破壞,無功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,貧血，出血,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,高鈣血癥,腎功能衰竭,高粘血癥,淀粉樣變性,WHO診斷標準（1997,主要標準 1. 組織活檢證實有漿細胞瘤 2. 骨髓漿細胞增多 30% 3. 過量血清M蛋白 3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA 尿中k 或 l輕鏈 1.0 g/24小時,次要標準 A. 骨髓漿細胞增多 10-30% B. M蛋白未達主要標準的第3項 C. 溶骨性病變 D. 正常 Igs 降低 IgM 500 mg/dL IgA 1

2、g/dL IgG 6 g/dL,確診條件,2個主要標準 1個主要 + 1個次要標準 1+B, 1+C, 1+D 2+B, 2+C, 2+D 3+A, 3+C, 3+D 包含A及B的三個次要標準 A+B+C, A+B+D,最低診斷標準 （同時符合下列二項,骨髓單克隆漿細胞10%(或雖10%但證實為克隆性)和/或活檢為漿細胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（低于主要診斷標準）；如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細胞30%和/或活檢為漿細胞瘤 骨髓瘤相關的器官功能損害（至少一項,有癥狀或無癥狀MM診斷標準,有癥狀MM診斷標準: 符合MM的診斷標準。 出現(xiàn)任何ROTI,無癥狀MM診斷標準: 符合MM的診斷

3、標準。 沒有任何ROTI的癥狀與體征,分 型,IgG型 IgA型 IgD型 IgM型,IgE型 輕鏈型 雙克隆型 不分泌型,多發(fā)性骨髓瘤臨床分期系統(tǒng),多發(fā)性骨髓瘤國際分期（ISS) Durie和Salmon分期標準 染色體異常的危險度分級,Durie 和Salmon分期標準(1975) 分期 瘤細胞數(shù) 分期標準 I期 100g/dl； 2）血清鈣正常 3）X線無溶骨病變； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3) 進展性溶骨性病變 4) IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿輕鏈型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl,2M=serum 2 microgl

4、obulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL,2M 3.5 and ALB 3.5,ALB,Stage 2,2M 3.5,ALB 3.5,or,Stage 3,2M 5.5,Stage 1,ALB 3.5 and,Stage 2,ALB,or,Stage 3,多發(fā)性骨髓瘤國際分期(ISS,Greipp PR, et al. Blood 2005; 102: 190a National Cancer Institute. C/cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional,2M

5、3.55.5,患者生存期 - 依據(jù)分期,ISS分期與D-S分期相比,三期間有顯著的生存差異（P0.0001) 與Durie-Salmon分期相比，能更好的預測結果 未包括細胞遺傳學指標,MM細胞遺傳學分期,高?；颊撸ň哂邢铝腥我豁椪撸?熒光原位雜交（FISH）顯示del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色體異常 13號染色體缺失 亞二倍體 漿細胞增殖指數(shù)（PCLI）3% 標?；颊叩倪z傳學特征為高二倍體、t(11;14)、t(6;14,IFM 數(shù)據(jù): 513 病例,Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007,t (4;14) 或 17p缺失 血清2

6、M 4,無13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M 4,總生存率,8,IFM 分期：細胞遺傳學和2m的影響,MM細胞遺傳學分型意義,針對不同的染色體易位，采用靶位治療。如：t(4;14)表達FGFR3,絡氨酸激酶抑制劑改善了預后 區(qū)分高危患者和標?；颊摺８呶；颊咴缙诮邮苄滤幹委?；標?；颊咭訧SS為主要預后指標。 存在的困難：MM有絲分裂指數(shù)低，分裂象少、質(zhì)量差，復雜核型異常常見，骨髓標本中漿細胞比例低。 目前還不能把所有的MM進行明確的分型,MM的預后分層因素主要包括,患者因素 腫瘤負荷及并發(fā)癥； 分期； CRP、LDH、 2M 細胞遺傳學改變,多發(fā)性骨髓瘤治療的目的,盡早盡可能地

7、把腫瘤負荷降到最低,獲得緩解， 延長生存時間,改善癥狀， 提高生存質(zhì)量,治療目的,治療策略,治療方法,早期應用能獲得高CR率的治療方法,干細胞移植,萬珂聯(lián)合方案,其他,結 合,1962,1983,1986,1996,1999,2000,雙磷酸鹽,MP,VAD,高劑量Dex,高劑量化療聯(lián)合ASCT,蛋白酶體抑制劑和其它免疫調(diào)節(jié)藥物,高劑量馬法蘭,1984,沙利度胺,ABMT,1998硼替佐米臨床試驗,1998,Lenalidomide 臨床試驗,2002,硼替佐米 2003年5月美國上市 2004年4月歐盟上市,2005 硼替佐米用于治療初次復發(fā)MM 美國 (3月) D=dexamethason

8、e; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米,MM誘導治療 年齡65歲、適合自體干細胞移植者 VAD T、TD、BD PAD (萬珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松) BTD（萬珂沙利度胺地塞米松） 誘導治療4療程，或4個療程以下但已經(jīng)達到PR或更好療效者，可進行干細胞動員采集。 對高?；颊呖深A防使用抗凝治療,MM誘導治療 年齡65歲，或不適合自體干細胞移植者 血Cr176mmol者 VAD、TD、PAD 、DVD 直到獲得PR及以上療效 血Cr176mmol者 MP、M

9、2、MPV、MPT 直到獲得PR及以上療效,強化治療,化療 大劑量化療+自體移植 異基因移植,自體干細胞移植 自體造血干細胞移植常在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。 第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行。 第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益,ASCT與常規(guī)化療的比較,臨床效果 IFM隨機對照研究: N=200, 隨訪7年 ASCT CT CR 38 14 EF

10、S 16% 8% OS 43 25 非隨機對照：初治反應率7590， CR 2060,異基因干細胞移植,對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預處理方案的異基因干細胞移植；降低預處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行。 清髓性異基因干細胞移植移植可在年輕患者中進行,維持治療,維持治療時機： 不進行干細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行 自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行,維持治療藥物： 反應停50200mg/d，QN 強的松50mg/d,QOD 干擾素3MU, QOD,治療階段維持的監(jiān)測和管理,維持階段如無ROTI的證據(jù) 第一年每3個月復查以上指標；

11、 第二年以上每6個月復查以上指標,原發(fā)耐藥MM患者的治療 換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細胞移植； 符合臨床試驗者，進入臨床試驗,MM復發(fā)的治療,化療后復發(fā) 緩解后半年以內(nèi)復發(fā)，換用以前未用過的新方案； 緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案； 條件合適者進行干細胞移植（自體、異基因）； 移植后復發(fā) 異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案； 自體干細胞移植后復發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植,復發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤,硼替佐米+小劑量馬法蘭（21例） -ORR

12、47，CR/nCR 15 ；PFS 8 月 -3/4級不良反應包括粒細胞減少、血小板減少、貧血和低鈣血癥。 當再加入沙利度胺和強的松后，ORR上升至67，但是CR/nCR變化不大（17） 硼替佐米、馬法蘭、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66 ，CR/nCR37%，PFS 9.6月 -3級及以上不良反應包括血小板減少、粒細胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變,MM療效標準,嚴格意義的完全緩解（sCR） 完全緩解(CR) 接近完全緩解(nCR) 非常好的部分緩解(VGPR) 部分緩解(PR) 微小緩解(MR,無變化(NC) 平臺期 疾病進展(PD) 完全緩解后復發(fā),完全緩解（CR,必須符合以下所有條件： 血

13、清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性； 軟組織漿細胞瘤消失； 溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加； 骨髓漿細胞5（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細胞均5,嚴格意義的完全緩解（sCR）、接近完全緩解（nCR,sCR在CR的基礎上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞,nCR除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標均達到CR標準,非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解 （PR,VGPR：血M蛋白下降90和尿輕鏈100mg/24h但又未達到CR標準,PR：必須符合以下所有條件 血清M蛋白下降50（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細胞下降50）； 24h

14、尿輕鏈下降90或小于200mg/24h； 軟組織漿細胞瘤縮小50； 溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加,微小緩解（MR,必須符合以下所有條件： 血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降2549）； 24h尿輕鏈下降5089但大于200mg/24h； 軟組織漿細胞瘤縮小2549； 溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加,無變化（NC）、平臺期,NC：介于微小緩解和疾病進展之間,平臺期：無進行性骨髓瘤相關性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化25并持續(xù)3個月以上,疾病進展（PD,在治療過程中或在平臺期重新出現(xiàn)以下一項或多項情況： 血清M蛋白水平上升基線水平的25和/或絕對值增加5g/L； 24h尿輕鏈分泌增加基線水平的25和/或絕對值增加200mg； 骨髓漿細胞比例增加基線水平的25，絕對值增加10； 原有的溶骨損害或軟組織漿細胞瘤體積較前增大； 出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤； 出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣2.8mmol/L或11.5mg/dL,CR后復發(fā),在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項或多項情況： 血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白； 骨髓漿細胞比例5； 出現(xiàn)新的溶骨性病變； 軟組織漿細胞瘤； 不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣2.8mmol/L,MM的總體治療策