靜脈鐵劑的安全

1、靜脈鐵劑的安全性,內容,靜脈鐵劑安全性：至關重要的問題 靜脈鐵劑安全性評價和對比 常用靜脈鐵劑概述 藥理特征：安全性的基石 臨床研究：安全性的印證 應用方法：安全性的體現(xiàn) 總結,靜脈鐵劑：悠久的應用歷史,100年前 靜脈鐵劑首次應用于人類 50年前 碳水化合物首次與氧化鐵聯(lián)合 降低鐵離子的毒性 揭開了碳水化合物鐵制劑的新紀元,學術界一直在探索、思考靜脈鐵劑的收益和安全性 積累、總結靜脈鐵劑化學、生物學、藥理學特性對安全性的影響,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,靜脈鐵劑：糾正貧血的重要藥物,鐵缺乏是CKD貧血常見原因，三個因素使靜脈鐵劑成為糾正 貧血的一線用藥

2、 ESA治療 揭開血透患者鐵動態(tài)平衡的真面目：鐵缺乏，而不是鐵過剩 口服鐵不能滿足補鐵需求 將靜脈鐵劑推至補鐵治療前線 循證醫(yī)學證據 規(guī)律、持續(xù)、預防性補鐵較間斷性治療鐵缺乏，更有效達到Hb目標值，降低ERA劑量 貧血治療指南的實施和認可 美國腎臟病基金會 (K/DOQI)指南 歐洲最佳實踐指南 (EBPG,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,靜脈鐵劑：應用愈來愈廣泛,1996年來，美國靜脈鐵劑的應用逐年增長 2002年，一個地區(qū)接受靜脈鐵劑治療的患者比例達65% 血透患者的年平均靜脈鐵劑劑量超過2300mg,接受靜脈鐵劑治療的患者比例,J Am Soc Nep

3、hrol 15: S93S98, 2004,靜脈鐵劑治療目標：安全性/療效的完美平衡,O2結合力 死亡率 生活質量,血液流變學改善 費用/效益 Hb穩(wěn)定性,內皮素 NO PDGF血管平滑肌細胞,高血壓,組織沉積 自由基 感染危險 IHD,EPO,IV Fe,J Am Soc Nephrol 10: 20292043, 1999,靜脈鐵劑的安全性評價迫在眉睫,靜脈鐵劑的廣泛應用、安全性/療效的平衡,促使學術界開展靜脈鐵劑安全性的探尋,鐵-碳水化合物 結構、化學特性研究,大型透析數據庫流行病學研究,印證,解釋、基石,全面評價、比較靜脈鐵劑的收益/風險迫在眉睫 化學、生物學、臨床應用,1,2,J A

4、m Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,內容,靜脈鐵劑安全性：至關重要的問題 靜脈鐵劑安全性評價和對比 常用靜脈鐵劑概述 藥理特征：安全性的基石 臨床研究：安全性的印證 應用方法：安全性的體現(xiàn) 總結,臨床應用的靜脈鐵劑,右旋糖酐鐵 非右旋糖酐鐵 蔗糖鐵 葡萄糖酸鐵,臨床應用的靜脈鐵劑,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,右旋糖酐鐵,葡萄糖酸鐵,蔗糖鐵,接受靜脈鐵劑治療的患者比例,臨床鐵劑應用趨勢：安全性引導鐵劑應用,1994-2002年HD患者靜脈鐵劑月使用率變化趨勢分析： 蔗糖鐵：得益于良好的安全性，自問世以來使用率不斷提高 右旋糖酐鐵：

5、非右旋糖酐鐵問世后，使用率逐年降低,蔗糖鐵上市后，使用率逐漸提高,Amrican Journal of Kidney Disease 2005;46:650-660,內容,靜脈鐵劑安全性：至關重要的問題 靜脈鐵劑安全性評價和對比 常用靜脈鐵劑概述 藥理特征：安全性的基石 臨床研究：安全性的印證 應用方法：安全性的體現(xiàn) 總結,靜脈鐵的吸收利用,靜脈鐵劑,血液循環(huán),網狀內皮系統(tǒng),Fe,Fe,鐵核心,碳水化合物,與轉鐵蛋白結合,骨髓的早幼紅細胞,成熟紅細胞,安全的鐵,有害的鐵,組織損傷,巨噬細胞,Fe,靜脈鐵劑的化學結構,全部靜脈鐵劑均為環(huán)形的鐵碳水化合物納米顆粒組成的膠體,氫氧化鐵核心,碳水化合物

6、外殼 穩(wěn)定氫氧化鐵核心 延緩生物活性鐵的釋放 保持納米顆粒的懸浮性,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,靜脈鐵劑的化學結構異同,相同之處 鐵核心的化學結構相同 不同之處 核心的大小 納米顆粒的大小 碳水化合物的化學結構 結構不同導致藥理/生物學特性差異 注射后清除率 鐵釋放率 鐵生物利用率,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,靜脈鐵劑的化學結構對比,長軸X短軸； +：非常穩(wěn)定；+：不穩(wěn)定,右旋糖酐鐵,蔗糖鐵,葡萄糖酸鐵,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,2,3,2,1,分子量 vs. 血漿清除速度

7、,4,4,分子量（道爾頓,血漿半衰期（小時,藥物 1/2/3：右旋糖酐鐵 4：蔗糖鐵,分子量越小，血漿半衰期越短，血漿清除速度越快,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,分子量 vs. 血漿清除速度,蔗糖鐵血漿清除速度快于右旋糖酐鐵，無蓄積危險,分子量 vs. 鐵生物利用率,鐵核心半徑(,表面積/體積比,鐵核心越小，表面積/體積比越大，更有利于鐵釋放 蔗糖鐵的鐵核心右旋糖酐鐵，分子量右旋糖酐鐵，更有利于鐵釋放,J Am Soc Nephrol 15: S107S111, 2004,分子量 vs. 鐵生物利用率,分子量越小，釋放至轉鐵蛋白的鐵比例越高，鐵生物利用率越

8、高 蔗糖鐵的鐵核心右旋糖酐鐵，分子量右旋糖酐鐵，鐵生物利用率更高,釋放至轉鐵蛋白的鐵,J Am Soc Nephrol 15: S107S111, 2004,鐵-碳水化合物沉積部位 vs. 組織毒性,右旋糖酐鐵,蔗糖鐵,葡萄糖酸鐵,肝實質組織,網狀內皮系統(tǒng),Geisser et al. (1992) Drug Research, 42: 1439-1452,用藥10分鐘，4小時、4天與14天后肝臟組織切片中鐵沉積物的分布,安全的補鐵制劑，應主要沉積于網狀內皮系統(tǒng)（RES） 蔗糖鐵大部分沉積于RES，不導致組織損傷 葡萄糖酸鐵大部分沉積于肝臟實質，引起肝臟損傷,靜脈鐵劑藥理特性比較總結：蔗糖鐵是

9、理想的選擇,與強結合型鐵復合物（右旋糖酐鐵）比較，蔗糖鐵的優(yōu)勢,鐵釋放速度更快 鐵生物利用度更高 血漿清除速度更快，無蓄積危險 不包含緩慢降解的生物多聚體 不產生致過敏反應的特異性抗體,與弱結合型鐵復合物（葡萄糖酸鐵）比較，蔗糖鐵的優(yōu)勢,沉積于網狀內皮系統(tǒng)，而非肝實質，不引起肝損傷 極易被紅細胞生成所利用,Data on file,蔗糖鐵：滿足理想靜脈鐵劑的要求,Arzneimittelforschung 1999;42:1439-52,內容,靜脈鐵劑安全性：至關重要的問題 靜脈鐵劑安全性評價和對比 常用靜脈鐵劑概述 藥理特征：安全性的基石 臨床研究：安全性的印證 應用方法：安全性的體現(xiàn) 總結

10、,臨床研究：靜脈鐵劑過敏反應,靜脈鐵劑過敏樣反應概述,靜脈鐵劑的過敏反應的機制 抗體介導（右旋糖酐鐵過敏反應的主要原因） 靜脈鐵劑的過敏樣反應的機制 非抗體介導 生物活性物質的釋放 過敏反應是非劑量/給藥速度依賴性的，而過敏樣反應的發(fā)生則與給藥的劑量及速度有關,靜脈鐵劑過敏樣反應概述,將過敏樣反應排除在靜脈鐵劑不良事件原因之外是不明智的 某些靜脈鐵劑給藥會出現(xiàn)過敏反應 即，小劑量用藥后突發(fā)，合并低血壓、支氣管/喉痙攣、蕁麻疹等 總之 應正確認識過敏反應和急性毒性反應包括過敏樣反應的病理機制 過敏反應和急性毒性反應包括過敏樣反應均可導致急性不良事件的出現(xiàn) 區(qū)別過敏反應和急性毒性反應包括過敏樣反應

11、是重要的 如果是過敏反應，患者日后將不應該繼續(xù)應用此類靜脈鐵劑 如果是急性毒性反應包括過敏樣反應，降低劑量、減慢給藥速度后患者仍可以安全使用這類靜脈鐵劑,蔗糖鐵總過敏樣反應發(fā)生率更低，死亡率為0,100萬100mg等效劑量報告率,Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 14431449,蔗糖鐵各類過敏樣反應發(fā)生率均更低,100萬100mg等效劑量報告率,Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 14431449,蔗糖鐵總體過敏樣反應發(fā)生率更低,100萬100mg等效劑量報告率,Nephrol Dial Transplant (2005)

12、 20: 14431449,靜脈鐵劑過敏反應發(fā)生率比較：研究結論,研究證實,右旋糖酐鐵的不良事件，尤其是嚴重1型過敏反應發(fā)生率高于新型靜脈鐵劑 蔗糖鐵發(fā)生過敏反應的風險更低,Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 14431449,臨床研究：靜脈鐵劑總體不良事件,靜脈鐵劑不良事件最新報告,2006年靜脈鐵劑不良事件更新報告 采用FDA Medwatch藥物不良事件數據庫 時間：2001-2003年 統(tǒng)計4種靜脈鐵劑相關不良事件 比較靜脈鐵劑不良事件發(fā)生風險,Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 378382,蔗糖鐵其他不良事件發(fā)生風

13、險亦低于右旋糖酐鐵,G. M. Chertow et al. Nephrol Dial Transplant (2006) 21:378-82,主要不良事件（除過敏反應之外） R R （95可信區(qū)間,0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8,死亡,心臟驟停,背痛,胸痛,總體,危及生命,有利于維樂福,有利于右旋糖酐鐵,惡心,嘔吐,30063000個靜脈鐵劑劑量的相關不良事件總數為1141，即發(fā)生率為3.8X105 蔗糖鐵發(fā)生每種不良事件的危險均低于右旋糖酐鐵,臨床研究 對其他靜脈鐵劑不耐受患者的選擇,對其他靜脈鐵劑不耐受患者蔗糖鐵是理想選擇,蔗糖鐵過敏反應發(fā)

14、生危險更低 蔗糖鐵其他不良事件發(fā)生危險低于右旋糖酐鐵,對其他靜脈鐵劑不耐受患者，對蔗糖鐵的耐受性如何,研究1,研究2,研究1：右旋糖酐鐵過敏患者換用蔗糖鐵,23例對右旋糖酐鐵過敏的血液透析患者，同時接受ESA治療，Hb仍低于目標值 分組 A組：輕度右旋糖酐鐵過敏反應（n=16） B組：重度右旋糖酐鐵過敏反應（n=7） 治療 A組：蔗糖鐵維樂福靜脈推注5分鐘 B組：蔗糖鐵維樂福靜脈滴注15-30分鐘 兩組均未進行試驗劑量給藥,American Journal of Kidney Diseases 2000;36:88-97,研究1：右旋糖酐鐵過敏患者換用蔗糖鐵,對右旋糖酐鐵的過敏反應包括,Ame

15、rican Journal of Kidney Diseases 2000;36:88-97,研究1：右旋糖酐鐵過敏患者對蔗糖鐵耐受良好,共給予223次蔗糖鐵治療（184次為靜脈推注、39次為靜脈滴注） 右旋糖酐鐵過敏患者，對蔗糖鐵耐受性良好 沒有嚴重不良事件發(fā)生 2例患者中觀察到3次輕度不良事件 1例出現(xiàn)金屬味覺，1例出現(xiàn)瘙癢，均自行緩解 沒有過敏反應發(fā)生 沒有患者退出研究 沒有因藥物相關不良事件導致治療中斷 蔗糖鐵治療后透析間期血壓改變與未接受鐵劑治療的患者相似,American Journal of Kidney Diseases 2000;36:88-97,研究2：右旋糖酐鐵/葡萄糖酸

16、鐵過敏患者換用蔗糖鐵,130例對右旋糖酐鐵/葡萄糖酸鐵過敏的血透患者 僅對右旋糖酐鐵過敏n=109 僅對葡萄糖酸鐵過敏n=6 同時對右旋糖酐鐵/葡萄糖酸鐵過敏n=15 換用100-200mg蔗糖鐵維樂福治療，無試驗劑量 未經稀釋、2-5分鐘靜脈推注 生理鹽水稀釋、15-30分鐘靜脈滴注,Nephron Clin Pract 2004;96:c63c66,研究2：右旋糖酐鐵/葡萄糖酸鐵過敏患者換用蔗糖鐵，安全性好,蔗糖鐵中位累積劑量達1000mg 右旋糖酐鐵/葡萄糖酸鐵過敏患者換用蔗糖鐵，安全性好 8例患者出現(xiàn)14次不良事件發(fā)生 沒有蔗糖鐵相關的嚴重不良事件報告,Nephron Clin Pra

17、ct 2004;96:c63c66,蔗糖鐵是對其他靜脈鐵劑不耐受患者的理想選擇,研究證實,對右旋糖酐鐵/葡萄糖酸鐵過敏的患者，蔗糖鐵是安全、有效的靜脈鐵劑 這類患者接受蔗糖鐵治療時，靜脈推注/滴注均可，且不需要試驗劑量給藥,American Journal of Kidney Diseases 2000;36:88-97 Nephron Clin Pract 2004;96:c63c66,內容,靜脈鐵劑安全性：至關重要的問題 靜脈鐵劑安全性評價和對比 常用靜脈鐵劑概述 藥理特征：安全性的基石 臨床研究：安全性的印證 應用方法：安全性的體現(xiàn) 總結,靜脈鐵劑應用方法概述,蔗糖鐵應用更方便，更靈活

18、無需試敏 靜脈推注、滴注均可,Venofer monography. ,蔗糖鐵方便、靈活的使用方法得益于良好的安全性,2.5%（57次）發(fā)生其他不良事件,前瞻性研究 657例CKD貧血患者接受蔗糖鐵維樂福治療 200mg 2分鐘靜脈推注，累計給藥2297次 17.9%（412次）注射發(fā)生輕度、一過性金屬味覺 除此之外,97.5%（2240次）未發(fā)生其他不良事件,蔗糖鐵2-5分鐘靜脈推注：安全性好,American Journal of Kidney Diseases 2006;48:283-289,右旋糖酐鐵：既往試敏或治療成功患者，仍可以發(fā)生過敏反應,病例報道 75歲男性HD-CKD患者 右

19、旋糖酐鐵25mg試敏為陰性 4天后開始右旋糖酐鐵規(guī)律治療（給藥速度：1ml/min） 10天（右旋糖酐鐵成功治療3次）后，第4次接受右旋糖酐鐵治療時，患者出現(xiàn)呼吸困難，無法應答 心肺復蘇后患者恢復 期間使用腎上腺素、苯海拉明、糖皮質激素 醫(yī)生認為這是對右旋糖酐鐵的過敏反應,Dialysis and Transplantation 2000;29:198-201,右旋糖酐鐵：既往試敏或治療成功患者，仍可以發(fā)生過敏反應,結論,此病例報告用以警示醫(yī)生，右旋糖酐鐵試敏陰性并不能保證患者日后不對此藥發(fā)生威脅生命的過敏反應,Dialysis and Transplantation 2000;29:198-

20、201,右旋糖酐鐵：過敏反應影響其使用FDA黑框警示,右旋糖酐鐵FDA說明書就其過敏反應發(fā)生危險以及應用方法給出黑框警示： 右旋糖酐鐵存在致死性過敏反應報告，此藥只有在具備復蘇技術以及過敏反應/過敏樣休克治療方法的情況下方能使用,INFeD FDA PI,右旋糖酐鐵：過敏反應影響其使用FDA用法闡述,右旋糖酐鐵FDA說明書用法闡述： 首次使用右旋糖酐鐵前，一定要給予測試劑量 因為成功接受過右旋糖酐鐵治療的患者也可發(fā)生過敏反應， 所以在后續(xù)治療過程中繼續(xù)給予測試劑量是應當加以考慮的,INFeD FDA PI,右旋糖酐鐵：過敏反應影響其使用KDOQI指南,美國國家腎臟基金會慢性腎病貧血治療指南： 右旋糖酐鐵過敏反應發(fā)生率更高,而且更嚴重 既往成功接受右旋糖酐鐵試敏或者治療的患者仍然可以出現(xiàn)不良反應 建議:在應用右旋糖酐鐵時,需要準備復蘇藥品以及專業(yè)人員對過敏反應進行評估和救治,American Journal of