肺結(jié)核病課件

1、肺結(jié)核 Pulmonary tuberculosis,1,2,老敵人 新面孔: 肺結(jié)核耐藥性這個全球性問題的迅速發(fā)展,3,多重耐藥結(jié)核(MDR-TB)和廣泛耐藥性結(jié)核(XDR-TB)的重負及其在全球重要的原因 肺結(jié)核耐藥性的發(fā)病機理 肺結(jié)核耐藥性的診斷(GeneXpert, Hain SL) 治療的總結(jié),概述 肺結(jié)核病概念： *結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性感染性疾病 *結(jié)核病可累及全身多個臟器, 肺結(jié)核最為常見，占器官結(jié)核病總數(shù)的 80%90% *傳染源： 排菌患者 *抵抗力 ，變態(tài)反應 發(fā)病 *病理特征：滲出、干酪樣壞死、增殖 *臨床起病多較緩慢，有低熱、消瘦、乏力 *呼吸道癥狀有咳嗽、咯血

2、,4,流行病學Epidemiology,歷史長 人類已與之斗爭了數(shù)千年 流行廣 目前全世界共有結(jié)核病患者大約2000萬 威脅大 在全球所有傳染性疾病中，結(jié)核病是成年 人 的首要死因, 每年全世界就有300萬人死于 結(jié)核病 耐藥兇 由于用藥不當，結(jié)核病的耐藥逐年上升， WHO估計全球至少有2/3以上的患者處于 發(fā)生多藥耐藥的危險中, 我國耐藥比例高達 28%41% 任務重 我國有結(jié)核病患者590余萬，約占世界結(jié)核 病患者的1/4，每年有25萬人死于結(jié)核病 病因明確, 防有措施, 治有辦法, 查出必治, 治必徹底,5,病因和發(fā)病機理Aetiology and pathogenesis,1、結(jié)核分枝

3、桿菌 人型（90%以上）、牛型、 非洲型、鼠型 抗酸性：堿性復紅染色（紅色） 抵抗鹽酸酒精脫色 生長緩慢：需氧，37，1420h一代 (24周 才見明顯菌落) 抵抗力強：85 5min，95 1min 5%石碳酸 24h，70%酒精 2min 5%12% 來蘇212h 陰濕處生存5個月，干燥痰中68月 紫外線 效果好 痰吐在紙上燃燒最簡單,6,菌體結(jié)構(gòu)復雜 脂質(zhì)：占細胞壁60%，其中蠟質(zhì)占總量 50%，與抗酸著色、肉芽腫形成、 結(jié)核組織壞死，干酪液化，空洞發(fā) 生，結(jié)核菌在巨噬細胞內(nèi)成活有關(guān) 蛋白質(zhì)：占菌體干重的50% 結(jié)核蛋白皮膚變態(tài)反應 脂多糖：血清反應等免疫反應有關(guān),7,感染： 結(jié)核桿菌

4、呼吸道 吸入 帶菌飛沫 消化道 飲入 未消毒牛奶 發(fā)病： 結(jié)核菌數(shù)量 機體特異性 保護性免疫 毒力 免疫力 型變態(tài)反應 結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸,2、感染途徑和人體反應性,8,三 、Koch 現(xiàn)象 初感染：未感染過的豚鼠 一次一定量TB菌 1014d后局部紅腫、潰爛，經(jīng)久不愈 肺門LN腫大 全身播散而死亡 無DTH 無CMI 再感染：36W 前少量TB菌感染、結(jié)素反應轉(zhuǎn)陽豚鼠，注入 等量TB菌，23d 后局部反應劇烈(DTH)、表淺潰瘍 但很快愈合(CMI)， 無肺門LN腫大、全身播散，亦無死亡 有DTH 有CMI 機體對結(jié)核菌 不同反應的現(xiàn)象,再感染 初感染,Koch 現(xiàn)象 機體對結(jié)核菌再感

5、染與初感染的 不同反應現(xiàn)象 表現(xiàn)在人身上 : 原發(fā)型 初感染 原發(fā)性結(jié)核 急性血播型 亞急性血播型 再感染 繼發(fā)性結(jié)核 肺內(nèi)型 胸膜型 肺外結(jié)核,10,結(jié)核菌感染與肺結(jié)核的臨床類型 一、原發(fā)型肺結(jié)核(型) 原發(fā)綜合征(Primary complex) 肺部原發(fā)病灶 + 淋巴管炎 + 局部淋巴結(jié)炎 兒童 多發(fā)生于 邊遠山區(qū)、農(nóng)村成人 現(xiàn)已少見（卡介苗接種等因素,11,二、血行播散型（粟粒型）肺結(jié)核 急性粟粒型肺結(jié)核： 一次性 較大菌量播散 中毒癥狀重 X 線：三均一粟粒病灶 亞急性粟粒型肺結(jié)核： 分批、少量菌播散 中毒癥狀不明顯 X 線：三不均一粟粒病灶,12,13,三、繼發(fā)型肺結(jié)核(型) 原因

6、：初染后體內(nèi)潛伏病灶中TB菌 好發(fā)于上葉尖后段或下葉背段 呈慢性（但也有急性）起病和經(jīng)過 成人結(jié)核最常見的類型 1、浸潤性肺結(jié)核 滲出 模糊絮狀陰影 以 為主 細胞浸潤 增殖性結(jié)節(jié)影 多位于肺尖和鎖骨上下， X線呈小片或斑點狀陰影,14,2、空洞性肺結(jié)核 蟲蝕樣空洞，薄壁空洞，張力性空洞，干酪溶解空洞，凈化空洞 3、結(jié)核球 直徑24cm，周圍80%以上有衛(wèi)星灶 4、干酪性肺炎 大量結(jié)核菌感染，機體抵抗力和體質(zhì)衰弱 干酪性壞死 干酪性肺炎,15,16,5、 慢性纖維空洞型肺結(jié)核 年以上 收縮表現(xiàn) 嚴重：毀損肺 傳染源 厚壁空洞 咯血 反復感染 治療不及時 免疫力低下 結(jié)核反復發(fā)生的結(jié)果 治療不徹

7、底,17,18,四、結(jié)核性胸膜炎 五、肺外結(jié)核 骨關(guān)節(jié)結(jié)核，腎結(jié)核，腸結(jié)核 六、菌陰肺結(jié)核 三次痰涂片和一次培養(yǎng)陰性的肺結(jié)核,19,臨床表現(xiàn) Clinic features 1、起病緩，病程長 、癥狀 Symptoms 典型癥狀 (1)全身癥狀：毒性消耗癥狀(午后低熱、盜 汗)，食欲下降，消瘦，面頰潮紅，婦女月經(jīng)不調(diào) (2)呼吸道局部癥狀： 咳嗽、咳痰 咯血： 1/31/2、痰血 大咯血 胸痛：波及胸膜時 氣促：病灶廣泛時和大量胸水者,20,體征 Physical signs 早期：不明顯 病灶位于好發(fā)部位 上葉尖后段 前：鎖骨上下 下葉背段 咳嗽后 濕羅音 且范圍較大時 后：肩胛間區(qū) 后期：

8、 慢纖洞 肺收縮體征 哮鳴音：支氣管結(jié)核 胸腔積液體征：胸膜炎胸腔積液 結(jié)核性風濕癥：結(jié)節(jié)性紅斑或環(huán)形紅斑,21,實驗室檢查 Laboratory findings 一、影像學檢查 ：X線片、CT 四大特點 ：典型可影像學診斷 、雙肺上野多見，尤其上葉尖后段、下葉背段 、存在時間長 、新舊病灶混合存在 滲出浸潤病灶 纖維硬結(jié)、鈣化灶 變質(zhì)壞死灶： 干酪性壞死灶 空洞 、容易出現(xiàn)空洞和播散,22,實驗室檢查 Laboratory findings 二、痰結(jié)核菌檢查 ()直接涂片法 簡單、快捷，但敏感性低 ()集菌法 敏感性高，但相對復雜 ()培養(yǎng)法 敏感性高，可作藥敏及菌型鑒定 但需時長（48W

9、） BACTEC（ 快培法）：5 7d獲結(jié)果 但費用高,有假陽性 （4）藥敏測定 （5）其他 PCR，核酸探針測DNA片段,23,三、纖支鏡檢查 非常規(guī)檢查 痰菌（） 但又不能除外TB時 線不典型 四、組織活檢： 淋巴結(jié)活檢 干酪性壞死 肺切除或穿剌標本 結(jié)核結(jié)節(jié) 五、診斷性試療 線較典型 痰菌（） 抗結(jié)核試療 抗感染治療無效,24,六、免疫學診斷 、結(jié)核菌素試驗：PPD皮試，硬結(jié)直徑大小 陽性： 5mm 有或曾有TB感染 免疫力 卡介苗接種 陰性： 5mm 除外引起假陰性因素 可除外TB感染 周后復試仍陰性,25,弱 中陽: 意義不大 (5 19mm) 強陽性: 提示結(jié)核活動，高度支持結(jié)核病

10、診斷 (20mm) 但應結(jié)合臨床和胸片 歲兒童意義大 有病灶: 化療 無病灶: 預防性治療,26,結(jié)核抗體 意義同結(jié)核菌素試驗 結(jié)核抗原 可診斷，但方法不成熟 -干擾素釋放試驗敏感性70%，特異性高,27,治療 Treatment 一、對因治療抗感染（化療） （一）化療原則 早期 療效最佳 聯(lián)合 防止耐藥，提高療效 規(guī)律 防止耐藥 全程 防止復發(fā)，提高治愈率 適量 最佳療效, 最少副作用,28,不斷繁殖 （胞外,結(jié)核菌生長速度 慢 快,細胞內(nèi)菌 （酸性抑制,偶然繁殖,休眠菌,異煙肼 鏈霉素 利福平 乙胺丁醇,利福平 異煙肼,吡嗪酰胺 利福平 異煙肼,免疫清除,29,為什么要聯(lián)合？ 結(jié)核菌基因自

11、然突變 耐藥： RFP 108 中一條 INH 106 EMB 106 S M 105 同時耐 RFP + INH 108+6 = 1014 每克干酪組織中或空洞中菌量109 -1010 單用 容易產(chǎn)生耐藥 聯(lián)用 不容易產(chǎn)生耐藥,30,為什么要規(guī)律? 保持穩(wěn)定的血藥濃度 防止低濃度誘導耐藥 為什么要全程？ 全程：至少半年以上 消滅、群菌,31,二） 、藥物 一線藥： 異煙肼 INH H 全殺(胞內(nèi)胞外) 利福平 RFP R 殺 菌 吡嗪酰胺 PZA Z 胞內(nèi) 半殺 劑 鏈霉素 SM S 胞外 乙胺丁醇 EMB E 抑菌劑 ( 10 MIC,32,二線藥： 氨基糖苷類：阿米卡星()、卷曲霉素 硫

12、胺類：乙硫異煙胺(1314) 丙硫異煙胺(1321) 氟喹諾酮類：莫西沙星，加替沙星 氧氟沙星() 左氟沙星() 利福布丁()：耐菌株中部分對它仍敏感 異煙肼對氨基水楊酸鹽(力克肺疾)： 耐菌株中，部分對它敏感,三)、化療方法 1、常規(guī)化療與短程化療 常規(guī)化療 短程化療 常用方案 HSE或HSP HR+ 療 程 1218個月 69個月 根本區(qū)別 不含R 含R 對B、C菌弱 對B、C菌強 使用概況 已少用 主張使用,34,間歇用藥、兩階段用藥 提高合作性 間歇用藥：規(guī)律地每周次（間日）用藥 依據(jù)：“延緩生長”理論 效果：與每日用藥療效一樣 兩階段用藥： 強化期： 2 3月 每日 3種藥以上聯(lián)用

13、鞏固期: 3個月以后 針對B、菌群 間歇 3種藥,35,3、頓服、空服 提高療效 PAS 例外, 每日3次, 飯后服 、督導用藥 提高合作性 全程訪視督導用藥 DOTS（Directly Observed Treatment- Short course chemotherapy,36,初治： 重、急 HRZSE/4HR 涂（） 相對較強方案 2HRZS/7H3R3 等 肝腎功正常 2HRZE/7HR 不要機械套療程 依據(jù)肝功、腎功能調(diào)整方案,37,復治： 初治失敗的患者（正規(guī)用藥6個月無效） 規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復陽的患者 不規(guī)律化療超過1個月的患者 慢性排菌患者,38,初治正規(guī)，僅療程不足

14、復發(fā)者 耐藥少 可繼用原方案 （）初治不正規(guī)(不規(guī)則、未聯(lián)合、量不足者） 耐藥多 選用敏感藥物制定新方案 藥敏試驗： 時間長 根據(jù) 既往用藥史：少用或未用者 包括二線藥 療程 ： 痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶穩(wěn)定后繼用1.52年,39,Drug-resistant TB,MDR-TB is defined as resistance to isoniazid and rifampin, which are the 2 most effective first-line drugs for TB. In 2006, an international survey found that 20% ofM tube

15、rculosisisolates were MDR.15 Extensively drug-resistant TB (XDR-TB), A rare type of MDR-TB, is resistant to isoniazid, rifampin, any fluoroquinolone, and at least one of 3 injectable second-line drugs (ie, amikacin, kanamycin, or capreomycin). XDR-TB resistant to all anti-TB drugs tested has been re

16、ported in Italy, Iran, and India,40,41,多重耐藥結(jié)核,耐藥性結(jié)核至少對一線抗結(jié)核藥物中的異煙肼和利福平耐藥廣泛（MDR-TB的定義）， 同時對任何一種氟喹諾酮類藥物，以及抗結(jié)核病治療中使用的三種注射用的二線藥物中的至少一種耐藥（XDR-TB,阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素） 極度抗藥性結(jié)核病全球工作組(發(fā)病與死亡周報, 10-2006) 全耐藥肺結(jié)核（TDR-TB),極端耐藥結(jié)核病(XXDR-TB), 超級廣泛耐藥結(jié)核（super XDR-TB ）(對檢測的所有抗結(jié)核病藥物均有耐藥性)- 預兆性意義尚且不明 Velayati AA, Chest, 2009

17、Shah S, Emerging Infect Dis, 2011,The WHO calculated that the global population-weighted proportion of MDR-TB was 2.9% in new TB cases, 15.3% in previously treated patients, and 5.3% in all TB cases,42,Pathophysiology,In a person with active pulmonary TB, a single cough can generate 3000 infective d

18、roplets, with as few as 10 bacilli needed to initiate infection,43,Most common sites of extrapulmonary disease are as follows,Mediastinal, retroperitoneal, and cervical (scrofula) lymph nodes - The most common site of tuberculous lymphadenitis (scrofula) is in the neck, along the sternocleidomastoid

19、 muscle; it is usually unilateral and causes little or no pain; advanced cases of tuberculous lymphadenitis may suppurate and form a draining sinus Vertebral bodies Adrenals Meninges GI tract,44,45,以往治療結(jié)核病例中MDR-TB的比例,46,這個全球性的問題到底有多大,在2010年世界范圍內(nèi)有 650 000 例多耐藥性肺結(jié)核患者 (占1200萬流行病例的54% ) WHO. Global TB C

20、ontrol. 2011. 僅僅有7%被報道和 1-2%依照WHO的標準被真正治療 不到2%的患者有藥敏試驗結(jié)果 廣泛耐藥性肺結(jié)核: 全球 每年25000 例廣泛耐藥性肺結(jié)核,中國這個問題的流行性,全國性的流行性調(diào)查: 1990年, 2000年和2010年。 2000年：培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核患者中的7.6% = MDR 2010年：培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核患者中的5.4% = MDR 多藥耐藥結(jié)核病流行例數(shù)由2000年164 000例下降到2010年的78 000例 然而， 復治病例的26% 是MDR-TB，并且在各省市的分布不均。 關(guān)于XDR-TB的有限的數(shù)據(jù),47,中國這個問題的流行性,Essenti

21、al update: CDC reports increased prevalence of resistance to pyrazinamide,Initial resistance to pyrazinamide amongMycobacterium tuberculosiscomplex (MTBC) cases in the U.S. between 1999 and 2009 showed that such resistance increased from 2.0% in 1999 to 3.3% in 2009.1, 2 More than a third of multidr

22、ug-resistant TB cases (38.0%) were resistant to pyrazinamide,48,Symptoms of skeletal TB may include the following,Back pain or stiffness Lower-extremity paralysis, in as many as half of patients with undiagnosedPott disease Tuberculous arthritis, usually involving only 1 joint (most often the hip or

23、 knee, followed by the ankle, elbow, wrist, and shoulder,49,Symptoms of genitourinary TB may include the following,Flank pain Dysuria Frequent urination In men, a painful scrotal mass, prostatitis, orchitis, orepididymitis In women, symptoms mimickingpelvic inflammatory disease,50,Multidrug-resistan

24、t TB,Never add a single new drug to a failing regimen. Administer at least 3 (preferably 4-5) of the following medications, according to drug susceptibilities,51,An aminoglycoside: Streptomycin, amikacin, capreomycin, kanamycin A fluoroquinolone: Levofloxacin (best suited over the long term), ciprofloxacin, ofloxacin A thioamide: Ethionamide, prothionamide Pyrazinamide Ethambutol Cycloserine Terizidone Para-aminosalicylic acid Rifabutin as a substitute for rifampin,52,3、耐多藥（MDR）：同時耐 H、R 兩種或以上藥物 診斷和治療均依據(jù)藥敏實驗 一線：SM，EMB，PAS 二線：所有 強化期：45 種藥物 鞏固期：25 種藥物 療程： 至少 1824個月,藥物,五）考核療效指標 （）痰菌：連續(xù)三次 （）