離子通道概論及鈣通道阻滯藥.ppt

1、1,第二十一章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥 （calcium channel blockers） 是一類(lèi)阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴(lài)性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物 又稱(chēng)鈣拮抗藥（calcium antagonists,2,1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時(shí)并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情況相同（興奮-收縮脫偶聯(lián)） ，認(rèn)為其機(jī)制是阻滯或減少Ca2+向細(xì)胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱(chēng)。 鈣通道阻滯藥是發(fā)展迅速的一類(lèi)藥物，包含許多化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病,3,一、鈣通道阻滯藥的

2、分類(lèi),鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類(lèi)，先按藥對(duì)鈣通道的選擇性分為兩類(lèi)；再按藥對(duì)心血管系的作用，將藥分為6類(lèi),4,鈣拮抗藥的分類(lèi) 選擇性鈣通道阻滯藥 類(lèi)：苯烷胺類(lèi)，維拉帕米 類(lèi)：二氫吡啶類(lèi)，硝苯地平、尼莫地平等。 類(lèi)：地爾硫卓 類(lèi)，地爾硫卓 非選擇性鈣通道阻滯藥 類(lèi)：氟桂嗪類(lèi)，氟桂嗪、桂利嗪等。 類(lèi)：普尼拉明類(lèi)，普尼拉明等。 類(lèi)、其他類(lèi)，哌克昔林等,5,1992年國(guó)際藥理學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)按照電壓依賴(lài)性鈣通道的亞型(L、T、N、P、R、Q)分為三類(lèi) 類(lèi) 選擇性作用于 L型鈣通道的藥物 根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)又分為4亞類(lèi) a類(lèi) 二

3、氫吡啶類(lèi):硝苯地平 尼莫地平 氨氯地平等 b類(lèi) 地爾硫卓類(lèi):地爾硫卓 c類(lèi) 苯烷胺類(lèi):維拉帕米 d類(lèi) 粉防己堿,6,類(lèi) 選擇性地作用于其他電壓依賴(lài)性鈣通道的藥物 (1) 作用于T型通道:米貝地爾、苯妥英 （2）作用于N型鈣通道 (3) 作用于P型鈣通道:某些蜘蛛毒素 類(lèi) 非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥 主要有雙苯烷胺類(lèi)及普尼拉明、氟桂利嗪,7,按應(yīng)用的時(shí)間先后分類(lèi)，分為三代 （1）第一代 維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓 特點(diǎn)：療效穩(wěn)定 不良反應(yīng)少 臨床應(yīng)用廣泛 (2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特點(diǎn) 具有高度的血管選擇性 性質(zhì)穩(wěn)定 療效確切 (3)第三代 普尼地平 氨氯地平 芐普地平等 特點(diǎn)

4、具有高度的血管選擇性 兼具半衰期長(zhǎng) 作用持久,8,二、鈣通道阻滯藥的作用方式 藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)關(guān)糸密切 鈣通道的類(lèi)型 鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近40mV時(shí)，鈣通道開(kāi)放率明顯增加，單個(gè)鈣通道每秒鐘可通過(guò)3106個(gè)Ca2,9,根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類(lèi) 配體門(mén)控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）鈣通道 電壓門(mén)控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）鈣通道 根據(jù)電導(dǎo)值、動(dòng)力學(xué)特性等的不同，

5、又分為幾種亞型 現(xiàn)知有L、T、N、P、Q、R型,10,鈣通道的分子結(jié)構(gòu) 對(duì)鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個(gè)亞單位所組成，即 1（175kD） 2(143kD) (54kD) (30kD) (27kD) 其中，1與亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，2亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖,11,12,13,1亞單位是主要功能單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。 幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點(diǎn)）也在1上。 維拉帕米等苯烷胺類(lèi)作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，作用于開(kāi)放狀態(tài)的通道具有頻率依賴(lài)性或使用依賴(lài)性 硝苯地平等二氫吡啶類(lèi)作用于細(xì)胞膜外側(cè) ，抑制失活狀態(tài)的通道。因而其使用

6、依賴(lài)性較弱，對(duì)心臟影響較小,14,三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用,藥理作用 對(duì)心臟的作用 負(fù)性肌力作用： 降低心肌收縮性，興奮-收縮脫偶聯(lián)。 舒張血管、降低血壓，反射性增高交感神經(jīng)活性，抵消部分負(fù)性肌力作用。 硝苯地平的這一作用明顯，表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。 收縮性減弱、血管舒張，心肌耗氧量減少,15,負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用： 竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的 鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)其有效不應(yīng)期，可使折返激動(dòng)消失 鈣拮抗藥對(duì)竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率 這種負(fù)性頻率作用在整體動(dòng)物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消 所

7、以鈣拮抗藥治療竇性心動(dòng)過(guò)速的療效欠佳，硝苯地平更差,16,心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用： 缺血時(shí)，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲(chǔ)，形成“鈣超負(fù)荷”，最終引起細(xì)胞壞死。 鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用。 抗心肌肥厚作用,17,對(duì)平滑肌的作用 血管平滑肌 鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管 特點(diǎn)為： 靜脈 動(dòng)脈 冠狀血管 痙孿的冠狀血管 能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量 腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。 也舒張外周血管，解其痙攣，可用

8、于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病,18,表 五種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)的比較 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓 尼卡地平 尼莫地平 負(fù)性肌力作用 4 1 * 2 0 1 負(fù)性頻率作用 5 1 5 1 1 負(fù)性傳導(dǎo)作用 5 0 4 0 0 舒張血管作用 4 5 3 5 5 0-5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度；*反射性增強(qiáng)心肌收縮力,19,其他平滑肌的作用 鈣拮抗藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。 較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌,20,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 鈣拮抗藥能防止實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應(yīng)有關(guān) 減少細(xì)胞內(nèi)Ca2

9、+的超負(fù)荷； 抑制血管壁肥厚增殖，特別對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。增加血管壁順應(yīng)性。 抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞 抑制血小板聚集； 減少血管痙攣收縮或舒張血管,21,對(duì)腎臟功能的影響 該類(lèi)藥物在舒張血管和降低血壓的同時(shí)，不引起水鈉潴留 二氫吡啶類(lèi)藥物同時(shí)能明顯增加腎血流 該類(lèi)藥有排鈉利尿作用，而且這種作用與影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān) 鈣通道阻滯藥對(duì)腎臟的保護(hù)作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義,22,其他藥理作用 抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。 增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度 改善組織

10、血流的作用 鈣拮抗藥通過(guò)對(duì)血小板和紅細(xì)胞的影響而改善組織血流,23,抑制內(nèi)分泌腺的作用： 較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如催產(chǎn)素、加壓素；促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰島素及醛固酮的分泌。 還能抑制交感神經(jīng)未梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用,24,藥物體內(nèi)過(guò)程 鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過(guò)程既有差異也有共性。 三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。 硝苯地平生物利用度高， 維拉帕米利用度低，因其首關(guān)消除效應(yīng)較強(qiáng)。 地爾硫卓 先脫乙?；捎谢钚缘拇x產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。 三種重要鈣拮抗藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列表于下,25,表 三

11、種鈣拮抗藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù) 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓 口服吸收率（%） 90 90 90 生物利用度（%） 1020 6070 20 起效時(shí)間（分） iv 1 舌下3 舌下3 口服（分） 30 20 30 達(dá)峰效時(shí)間（分） iv 5 舌下20 口服（小時(shí)） 35 12 0.5 治療血藥濃度（ng/ml）30300 25100 50200 蛋白結(jié)合率（%） 90 90 85 消除t1/2（小時(shí)） 8 5 5 部位及產(chǎn)物 肝.有活性代謝物 肝.無(wú)效代謝物 肝.有活性代謝物 首關(guān)消除效應(yīng)（%） 85 2030 90 分布溶積（L/公斤） 6.1 1.3 5.3 排泄（%）消化道 15 10

12、60 腎 70 90 30,26,臨床應(yīng)用 心血管系統(tǒng)疾病 高血壓 三類(lèi)鈣拮抗藥都可應(yīng)用。 硝苯地平控制嚴(yán)重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動(dòng)過(guò)速，也不引起體位性低血壓。 長(zhǎng)期應(yīng)用后，全身外周阻力下降30%40%，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者,27,維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。 單用時(shí)可使40%45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對(duì)老年人療效較好。 二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能。 也適于治療并發(fā)外周動(dòng)脈阻塞性疾病的高血壓。 靜脈注射可治療高血壓危象,28,心絞痛 鈣拮抗藥對(duì)各型心絞痛

13、都有不同程度的療效 變異型心絞痛：首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。硝苯地平療效最好 穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：維拉帕米的負(fù)性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng)用。 硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長(zhǎng)期給藥時(shí)未見(jiàn)此不良反應(yīng)。 不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫 療效較好，硝苯地平宜與-受體阻斷藥合用,29,心律失常 鈣拮抗藥治療室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果。 三類(lèi)鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。 維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯 （硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療

14、心律失常,30,肥厚性心肌病 肥厚性心肌病時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量超負(fù)荷，因此鈣拮抗藥治療有效。 能改進(jìn)舒張功能。 維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。 充血性心力衰竭 動(dòng)脈粥樣硬化,31,腦血管疾病及其他 尼莫地平、氟桂嗪等能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。 治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經(jīng)后遺癥及病死率。 維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預(yù)防偏頭痛，長(zhǎng)期用藥三個(gè)月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發(fā)作頻率及發(fā)作時(shí)間,32,雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除 常用尼莫地平、硝苯地平。 支氣管哮喘

15、，食管賁門(mén)失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產(chǎn)，痛經(jīng)等也有效,33,34,不良反應(yīng) 其不良反應(yīng)與其鈣通道阻滯、血管擴(kuò)張、心肌抑制等作用有關(guān) 一般不良反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、 惡心、便秘 嚴(yán)重不良反應(yīng)：低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、 房室傳導(dǎo)阻滯、心功能抑制,35,四、常用鈣拮抗藥,硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。 特點(diǎn) 對(duì)竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱 血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導(dǎo)，是交感神經(jīng)活性反射性增高之故。 在整體中它對(duì)心肌也不降低收縮性，因此可與-受體阻斷藥合用。 舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，可治心絞痛,36,舒張外周小動(dòng)脈，降低

16、血壓，可治高血壓 硝苯地平還降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓，可治肺動(dòng)脈高壓癥。 主要用于高血壓和心絞痛.與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥合用,可使降壓及抗心絞痛作用增強(qiáng). 不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)20%，一般較輕，主要是低血壓。長(zhǎng)期用藥約有5%患者出現(xiàn)頭痛。少數(shù)患者偶見(jiàn)心肌缺血癥狀加重，可能是嚴(yán)重冠脈阻塞、心率加快、血壓過(guò)低所致,37,尼卡地平（nicardipine）舒張血管較硝苯地平強(qiáng)，對(duì)腦血管有一 定選擇作用。 尼索地平（nisoldipine）舒張血管作用更強(qiáng)，對(duì)冠狀血管選擇性 較強(qiáng)，治療心絞痛及高血壓良效。 尼莫地平（nimodipine）對(duì)腦血管有選擇作用，用于治療腦血管痙攣收縮及腦供血不足等疾病，

17、也可防治偏頭痛,38,尼群地平（nitrendipine）血管舒張作用強(qiáng)大，用于治療高血壓 非洛地平（felodipine）對(duì)冠狀血管及外周血管作用明顯，持效較久，用于治療心絞痛及高血壓,39,氨氯地平(amlodipine) 舒張冠脈及外周血管，用于治療中、輕度高血壓作用緩慢持久，降低血壓10%18%，無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速。治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的消除t1/2較久，達(dá)3545小時(shí)，日服一次即可,40,拉西地平（lacidipine） 也為長(zhǎng)效藥物，日服一次，因它有較好的對(duì)細(xì)胞膜的親和力及穿透性。作用逐漸開(kāi)始，不引發(fā)心悸及頭痛，也不致反射性增高交感神經(jīng)活性。有抗動(dòng)脈粥樣化的作用，還能減少自由

18、基的形成。適于治療高血壓及冠心病心絞痛,41,地爾硫卓（diltiazem） 特點(diǎn) 對(duì)心的電生理作用和維拉帕米相似。能明顯抑制竇房結(jié)自律性而減慢心率。也減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性，但抑制心肌收縮力不明顯,用于快速型心率失常有一定的優(yōu)越性 .擴(kuò)張冠脈血管,改善心肌血供;減慢心率,減輕心臟負(fù)荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心絞痛,在同類(lèi)藥物中有一定的優(yōu)越性,42,適于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。 對(duì)血管的作用接近硝苯地平，可用于輕.中度高血壓。雷諾病及偏頭痛等。 不良反應(yīng)較少，約2%5%患者可能出現(xiàn)，注射給藥可引起房室傳導(dǎo)阻滯及低血壓。其他副作用有皮疹、頭痛、面部潮紅等。 重度房室傳導(dǎo)阻滯.低血壓.孕婦禁用.禁與普萘洛爾合用,43,維拉帕米（verapamil）又名異搏定（isoptin） 特點(diǎn) 抑制心臟作用較強(qiáng)，能降低竇房結(jié)起搏細(xì)胞自律性，減慢竇性頻率，人體用藥后竇性頻率減慢約10% 對(duì)房室結(jié)的傳導(dǎo)性也能抑制，主要對(duì)房室結(jié)的上部、中部有作用，對(duì)下部作用較差。 維拉帕米是治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的首選藥物。 維拉帕米能舒張冠狀血管及外周血管，增加缺血心肌冠脈流量，增加側(cè)枝循環(huán)流量，也降低外周阻力，降低血壓。用于心絞痛,44,首過(guò)代謝高,口服劑量比靜注