香豆素合成介紹

1、工業(yè)上利用Perkins反應(yīng)，采用水楊醛法來合成香豆素，一般采用兩步法，首先是水楊醛與乙酸酐形成一份子水楊醛單乙酸酯和一份子醋酸。然后水楊醛單乙酸酯在醋酸酐的作用下先形成負(fù)碳離子，負(fù)碳離子在加熱的情況下，縮去一份子水，同時(shí)二羰基化合物分解，形成環(huán)狀物質(zhì)。最終得到香豆素一、香豆素的合成路線合成路線：以水楊醛、乙酸酐為原料，催化劑是乙酸鈉，通過珀金（Perkin）反應(yīng)制得香豆素 二、香豆素合成過程單元反應(yīng)及其控制分析 1. Perkin反應(yīng)過程分析 2. Perkin反應(yīng)過程及其方案設(shè)計(jì)（2）香豆素Perkin反應(yīng)的機(jī)理 在香豆素合成過程中，Perkin縮合反應(yīng)、內(nèi)酯化反應(yīng)是在“一鍋”中完成的 反

2、應(yīng)機(jī)理為親核加成反應(yīng)，具體如下： 堿性催化劑羧酸鹽離解產(chǎn)生羧酸負(fù)離子，如CH3COOK離解產(chǎn)生的CH3COO，羧酸負(fù)離子CH3COO與酸酐作用，奪去酸酐中-碳原子上的一個(gè)氫原子，形成一個(gè)羧酸酐碳負(fù)離子，羧酸酐碳負(fù)離子作為親核試劑與醛發(fā)生親核加成生成中間體（1），經(jīng)中間體（2）進(jìn)行水解后，生成-芳基-,-不飽和酸（3），（3）再經(jīng)內(nèi)酯化制得香豆素。 （3）香豆素Perkin反應(yīng)的主要影響因素 水楊醛的反應(yīng)性質(zhì) 乙酸酐的反應(yīng)性質(zhì) 催化劑 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間 物料配比 傳質(zhì)的影響 水分的影響 副反應(yīng)水楊醛的反應(yīng)性質(zhì) 水楊醛為無色澄清油狀液體，有焦灼味及杏仁氣味。熔點(diǎn)()：-7，沸點(diǎn)()：197，相對(duì)

3、密度(水=1)：1.17，飽和蒸氣壓(kPa)：0.13(33)；微溶于水，溶于乙醇、乙醚。本品可燃，有毒，具刺激性。 水楊醛分子結(jié)構(gòu)中羥基(帶負(fù)電）屬于供電子基團(tuán)，能使苯環(huán)上電子云密度升高，故而水楊醛反應(yīng)活性將減弱，珀金反應(yīng)需要更強(qiáng)的反應(yīng)條件。 乙酸酐的反應(yīng)性質(zhì) 乙酸酐為無色透明液體，有刺激性氣味（類似乙酸），其蒸氣為催淚毒氣。熔點(diǎn)：-73.1，沸點(diǎn)：138.6，密度：相對(duì)密度(水=1)1.08；溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚；稍溶于水。 參加珀金反應(yīng)的酸酐一般為具有兩個(gè)或三個(gè)活潑-H的低級(jí)單酸酐，這里-H指與羰基相連碳原子上的H原子。酸酐的碳原子數(shù)越多，位阻增大，-H的反應(yīng)活性降低。乙酸酐比其

4、它高級(jí)酸酐反應(yīng)活性高，是珀金反應(yīng)中常用的酸酐。 催化劑 珀金反應(yīng)所用的催化劑為相應(yīng)酸酐的羧酸鉀鹽或鈉鹽，無水羧酸鉀鹽的效果比鈉鹽好，反應(yīng)速率快、收率高。叔胺也可催化此反應(yīng)。 從反應(yīng)機(jī)理上看，催化劑與乙酸酐反應(yīng)才能形成參與親核加成反應(yīng)的負(fù)碳離子，為了保證有足夠濃度的負(fù)碳離子形成，催化劑應(yīng)該比乙酸酐過量。 另外，由于高級(jí)酸酐制備比較難，來源也較少，可采用其羧酸鹽與乙酐代替，使其先生成相應(yīng)的混合酸酐，再參與縮合。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間 由于水楊醛的反應(yīng)活性較低，乙酸酐是活性較弱的亞甲基化合物，故制備香豆素的珀金反應(yīng)需要較高的反應(yīng)溫度和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。但反應(yīng)溫度過高，將會(huì)發(fā)生脫羧和消除反應(yīng)，生成烯烴。因此

5、制備香豆素的珀金反應(yīng)溫度比一般的Perkin反應(yīng)溫度要高。資料表明，制備香豆素的珀金反應(yīng)溫度一般為150200，反應(yīng)時(shí)間47h。 物料配比 一般情況下，為使水楊醛充分反應(yīng)，乙酸酐應(yīng)稍過量。 乙酸酐的用量在整個(gè)反應(yīng)過程中影響顯著，可能是由于乙酸酐在反應(yīng)條件下易揮發(fā)又兼作溶劑，因此用量不能太少。這可能是因?yàn)樵诜磻?yīng)初期，若乙酸酐量過少，過量的水楊醛會(huì)發(fā)生二聚副反應(yīng)，生成二聚水楊醛。但過多副產(chǎn)物增加，會(huì)導(dǎo)致生成水楊醛三乙酸酯的副反應(yīng)加劇，從而使香豆素的收率下降。 資料表明，隨著酐醛配比的增大，香豆素的收率會(huì)不斷上升，當(dāng)達(dá)到一定值后收率反而下降。合適的物料配比以n(水楊醛) n(乙酸酐)=11.353.

6、0為宜。傳質(zhì)的影響 水分的存在會(huì)使酸酐水解為羧酸，而羧酸中a-H的活性更低，對(duì)縮合反應(yīng)不利，因此珀金反應(yīng)需要在無水條件下進(jìn)行。水分的影響 由于有乙酸鈉固體參加反應(yīng)，良好的攪拌有利于反應(yīng)的進(jìn)行。 副反應(yīng) 水楊醛能發(fā)生氧化、二聚及生成水楊醛單乙酸酯等副反應(yīng)。三、物料物性參數(shù)數(shù)據(jù)，確定反應(yīng)實(shí)施的條件范圍 1.物料配比 起始水楊醛乙酸酐乙酸鈉（摩爾比）61215，反應(yīng)中蒸出乙酸后可以再加入一半量的乙酸酐； 2.反應(yīng)溫度 反應(yīng)初期控制溫度在120以下，后期反應(yīng)溫度為180-195； 3.壓力：常壓； 4.攪拌：良好四、反應(yīng)體系的構(gòu)建要點(diǎn) 反應(yīng)體系的構(gòu)建要點(diǎn) Perkin縮合需要在較高的溫度下進(jìn)行，且要求

7、控溫平穩(wěn)，故反應(yīng)體系宜選用油浴加溫裝置； 為防止高溫下乙酸酐的揮發(fā)，反應(yīng)體系需要配有回流裝置；由于反應(yīng)溫度超過150，故可采用空氣管回流裝置。反應(yīng)中由于有低沸點(diǎn)的乙酸生成，如果不能及時(shí)排出體系，將會(huì)影響體系溫度的升高，因此應(yīng)配備乙酸引出裝置。為了更好地對(duì)氣相物質(zhì)進(jìn)行分離，可以增加刺形分餾柱。 為了隔絕空氣中的水分，回流裝置應(yīng)配有干燥管。 為了能使催化劑更好地分散，體系需要強(qiáng)攪拌。反應(yīng)的控制策略由于催化劑堿性較弱且為固體，故反應(yīng)時(shí)宜過量使用；加料時(shí)宜先將催化劑與乙酸酐混合后，升溫溶解后再將水楊醛加入，這樣反應(yīng)體系中乙酸酐過量，可以吸收掉生成的水。反應(yīng)初期溫度不宜過高，這樣可以減少副反應(yīng)的發(fā)生；當(dāng)

8、反應(yīng)進(jìn)行到一定程度以后，再適當(dāng)提高 反應(yīng)溫度，以縮短珀金反應(yīng)時(shí)間。由于反應(yīng)中有乙酸生成，在初期反應(yīng)結(jié)束后要將乙酸蒸出，這樣反應(yīng)后期的溫度才能升高。由于乙酸酐的消耗，可以在乙酸蒸出后進(jìn)行補(bǔ)料（補(bǔ)加一半左右的料）。 由于內(nèi)酯化是平衡反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間宜長(zhǎng)一些，有利于環(huán)的形成。 另外，所用原料試劑要進(jìn)行純化處理。 反應(yīng)終點(diǎn)的控制 加料完畢反應(yīng)一定時(shí)間后，可以測(cè)定反應(yīng)物料的酸度，當(dāng)酸度不再變化時(shí)，基本可以確定反應(yīng)終點(diǎn)。最好能同時(shí)用TLC法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行跟蹤比對(duì)(展開劑為環(huán)己烷:乙醚=3:1，V/V)。五、香豆素的合成反應(yīng)裝置香豆素合成裝置由四口燒瓶、刺形分餾柱、Y形接頭、2根溫度計(jì)、分水器、空氣冷凝管、干燥管、攪拌、油浴組成。三口燒瓶為反應(yīng)的容器，內(nèi)裝水楊醛、乙酸酐、乙酸鈉。反應(yīng)瓶安裝量程為250溫度計(jì)，對(duì)具體反應(yīng)溫度進(jìn)行測(cè)量。采用機(jī)械攪拌，加強(qiáng)傳熱和傳質(zhì)。當(dāng)引出乙酸時(shí)，可通過Y形接頭上安裝的溫度計(jì)監(jiān)控，當(dāng)溫度計(jì)達(dá)到乙酸蒸汽的溫度時(shí)，可由分水器下方放出冷凝液（乙酸）。六、合成方案的拓展間苯二酚與3-乙